Comprimés d’edarbi


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1. Nom du médicament

Edarbi 20 mg comprimés

Edarbi 40 mg comprimés

Edarbi 80 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Edarbi 20 mg comprimés

Chaque comprimé contient 20 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de potassium).

Edarbi 40 mg comprimés

Chaque comprimé contient 40 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de potassium).

Edarbi 80 mg comprimés

Chaque comprimé contient 80 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de potassium).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Edarbi 20 mg comprimés

Comprimés ronds blancs à presque blancs, de 6,0 mm de diamètre, gravés «ASL» d’un côté et «20» de l’autre.

Edarbi 40 mg comprimés

Comprimés ronds blancs à presque blancs, de 7,6 mm de diamètre, gravés «ASL» d’un côté et «40» de l’autre.

Edarbi 80 mg comprimés

Comprimés ronds blancs à presque blancs, de 9,6 mm de diamètre, gravés «ASL» d’un côté et «80» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Edarbi est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée à la dose la plus faible.

Effet antihypertenseur presque maximal est évident à 2 semaines, avec des effets maximaux atteints par 4 semaines.

Si la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par Edarbi seul, une réduction supplémentaire de la pression artérielle peut être obtenue lorsque ce traitement est coadministré avec d’autres médicaments antihypertenseurs, notamment des diurétiques (tels que chlortalidone et hydrochlorothiazide) et des inhibiteurs calciques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucun ajustement initial de la dose d’Edarbi n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2), bien que l’on puisse envisager une dose de départ de 20 mg chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) susceptibles d’être hypotendues.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale, car il n’existe aucune expérience d’utilisation d’Edarbi chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’hémodialyse ne supprime pas l’azilsartan de la circulation systémique.

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique

Edarbi n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et son utilisation n’est donc pas recommandée chez ce groupe de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L’expérience d’utilisation d’Edarbi étant limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est recommandée et une dose initiale de 20 mg doit être envisagée (voir rubrique 5.2).

L’épuisement du volume intravasculaire

Chez les patients présentant une déplétion possible du volume intravasculaire ou une déplétion salée (par exemple, vomissements, diarrhée ou prise de fortes doses de diurétiques), Edarbi doit être instauré sous étroite surveillance médicale et une dose initiale de 20 mg peut être envisagée (voir rubrique 4.4 ).

Population noire

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire dans la population noire, bien que des réductions plus faibles de la pression artérielle soient observées par rapport à une population non noire (voir rubrique 5.1). Ceci a généralement été vrai pour d’autres antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ATi) et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Par conséquent, l’augmentation de la dose d’Edarbi et le traitement concomitant peuvent être nécessaires plus fréquemment pour le contrôle de la pression artérielle chez les patients noirs.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Edarbi chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à <18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Edarbi est à usage oral et peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

– L’utilisation concomitante d’Edarbi avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système activé rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du RAAS (par exemple: insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale sévère ou sténose artérielle rénale), traitement par des médicaments qui affectent ce système, comme l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE). ) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ont été associés à une hypotension aiguë, à une azotémie, à une oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë. La possibilité d’effets similaires ne peut être exclue avec Edarbi.

Des précautions doivent être prises chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque congestive ou une sténose de l’artère rénale, car il n’existe aucune expérience d’utilisation d’Edarbi chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Double blocus du RAAS

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation d’Edarbi chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

Edarbi n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et son utilisation n’est donc pas recommandée chez ce groupe de patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Hypotension chez les patients dont le volume et / ou le sel sont épuisés

Chez les patients présentant un appauvrissement marqué en volume et / ou en sel (par exemple, patients présentant des vomissements, une diarrhée ou prenant de fortes doses de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Edarbi. L’hypovolémie doit être corrigée avant l’administration d’Edarbi, ou le traitement doit commencer sous étroite surveillance médicale et une dose initiale de 20 mg peut être envisagée.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du RAAS. Par conséquent, l’utilisation d’Edarbi n’est pas recommandée chez ces patients.

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante d’Edarbi et de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (p. Ex. L’héparine) peut entraîner des augmentations de l’utilisation du RAAS. dans le potassium sérique chez les patients hypertendus (voir rubrique 4.5). Chez les personnes âgées, chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients diabétiques et / ou chez les patients présentant d’autres comorbidités, le risque d’hyperkaliémie, potentiellement mortelle, est augmenté. La surveillance du potassium devrait être entreprise selon les besoins.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (HOCM).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être initiés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’association de lithium et d’Edarbi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été signalées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion du lithium et de l’angiotensine. Un effet similaire peut se produire avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En raison du manque d’expérience avec l’utilisation concomitante de l’azilsartan médoxomil et du lithium, cette association n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Lorsque les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g / jour) et AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, une hydratation adéquate et un suivi de la fonction rénale au début du traitement sont recommandés.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments (par ex. Héparine) peut augmenter les taux de potassium. La surveillance du potassium sérique doit être effectuée de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Information additionnelle

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’une hypotension, une hyperkaliémie et une insuffisance rénale aiguë. comparé à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Aucune interaction cliniquement significative n’a été rapportée dans les études sur l’azilsartan médoxomil ou l’azilsartan administré avec l’amlodipine, les antiacides, la chlortalidone, la digoxine, le fluconazole, le glyburide, le kétoconazole, la metformine et la warfarine.

L’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en fraction active par l’azilsartan par les estérases du tube digestif et / ou lors de l’absorption du médicament (voir rubrique 5.2). Des études in vitro ont indiqué que les interactions basées sur l’inhibition de l’estérase sont peu probables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’azilsartan médoxomil chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins qu’un traitement continu par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (fonction rénale diminuée, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne.

Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Aucune information n’étant disponible sur l’utilisation de l’azilsartan médoxomil pendant l’allaitement, Edarbi n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier pendant l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de l’azilsartan médoxomil sur la fertilité humaine. Des études non cliniques ont démontré que l’azilsartan ne semblait pas affecter la fertilité masculine ou féminine chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’azilsartan médoxomil n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il doit être pris en compte que parfois des étourdissements ou de la fatigue peuvent survenir.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Edarbi à des doses de 20, 40 ou 80 mg a été évalué pour la sécurité dans les études cliniques chez les patients traités jusqu’à 56 semaines. Dans ces études cliniques, les effets indésirables associés au traitement par Edarbi ont été généralement légers ou modérés, avec une incidence globale similaire à celle du placebo. L’effet indésirable le plus fréquent était le vertige. L’incidence des effets indésirables avec ce traitement n’a pas été affectée par le sexe, l’âge ou la race. Des effets indésirables ont été rapportés à une fréquence similaire pour la dose d’Edarbi 20 mg, comme pour les doses de 40 et 80 mg dans une étude contrôlée contre placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables basés sur des données regroupées (doses de 40 et 80 mg) sont listés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes et des termes préférés. Ceux-ci sont classés par fréquence, en utilisant la convention suivante: très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges

Troubles vasculaires

Rare

Hypotension

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Rare

La diarrhée

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Rare

Éruption cutanée, prurit

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue

Œdème périphérique

Enquêtes

Commun

Rare

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

La créatinine sanguine a augmenté

Acide urique sanguin augmenté / Hyperuricémie

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque Edarbi a été co-administré avec la chlortalidone, les fréquences de la créatinine sanguine ont augmenté et l’hypotension a été augmentée de rare à commun.

Lorsque Edarbi était administré en concomitance avec l’amlodipine, la fréquence de l’œdème périphérique passait de non commun à commun, mais était inférieure à l’amlodipine seule.

Enquêtes

Créatinine sérique

L’incidence de l’élévation de la créatinine sérique après un traitement par Edarbi était similaire à celle du placebo dans les études randomisées en monothérapie contrôlée par placebo. L’administration concomitante d’Edarbi avec des diurétiques, tels que la chlortalidone, a entraîné une augmentation de l’incidence des élévations de la créatinine, une observation cohérente avec celle d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les élévations de la créatinine sérique au cours de la coadministration d’Edarbi avec des diurétiques ont été associées à des réductions plus importantes de la pression artérielle par rapport à un seul médicament. Beaucoup de ces élévations étaient transitoires ou non progressives pendant que les sujets continuaient à recevoir un traitement. Après l’arrêt du traitement, la majorité des élévations qui n’avaient pas disparu au cours du traitement étaient réversibles, les taux de créatinine de la plupart des sujets revenant aux valeurs initiales ou proches des valeurs initiales.

Acide urique

De faibles augmentations moyennes de l’acide urique sérique ont été observées avec Edarbi (10,8 μmol / l) par rapport au placebo (4,3 μmol / l).

Hémoglobine et hématocrite

De faibles diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminutions moyennes d’environ 3 g / l et 1% en volume, respectivement) ont été observées dans les études en monothérapie contrôlées par placebo. Cet effet est également observé avec d’autres inhibiteurs du RAAS.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est un moyen important de recueillir davantage d’informations pour surveiller en permanence l’équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Sur la base de considérations pharmacologiques, la principale manifestation d’un surdosage est probablement une hypotension symptomatique et des vertiges. Au cours d’études cliniques contrôlées chez des sujets sains, des doses uniques quotidiennes de 320 mg d’azilsartan médoxomil ont été administrées pendant 7 jours et ont été bien tolérées.

La gestion

En cas d’hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés.

L’azilsartan n’est pas éliminé par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, simples, code ATC: C09CA09

Mécanisme d’action

L’azilsartan médoxomil est un promédicament actif par voie orale qui se transforme rapidement en fraction active, l’azilsartan, qui antagonise sélectivement les effets de l’angiotensine II en bloquant sa liaison au récepteur AT 1 dans plusieurs tissus (voir rubrique 5.2). L’angiotensine II est le principal agent presseur du RAAS, avec des effets qui comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et la libération d’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.

Le blocage du récepteur AT 1 inhibe la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais les augmentations de l’activité rénine plasmatique et des taux circulants d’angiotensine II qui en résultent ne compensent pas l’effet antihypertenseur de l’azilsartan.

L’hypertension artérielle essentielle

Dans sept études contrôlées en double aveugle, un total de 5 941 patients (3 672 patients traités par Edarbi, 801 patients sous placebo et 1 468 comparateurs actifs) ont été évalués. Dans l’ensemble, 51% des patients étaient des hommes et 26% avaient 65 ans ou plus (5% ≥ 75 ans); 67% étaient blancs et 19% étaient noirs.

Edarbi a été comparé à un placebo et à des comparateurs actifs dans deux études randomisées à double insu de 6 semaines. La réduction de la pression artérielle par rapport au placebo sur la base de la pression artérielle moyenne sur 24 heures par surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et des mesures de tension artérielle à la dépression sont indiquées dans le tableau ci-dessous pour les deux études. De plus, Edarbi 80 mg a entraîné des réductions significativement plus importantes de la PAS que les doses approuvées les plus élevées d’olmésartan médoxomil et de valsartan.

Placebo

Edarbi 20 mg

Edarbi 40 mg #

Edarbi 80 mg #

OLM-M 40 mg #

Valsartan 320 mg #

Point final principal:

Moyenne de SBP sur 24 heures: variation moyenne de la LS entre la ligne de base (BL) et la semaine 6 (mm Hg)

Étude 1

Changer de BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 * †

-12,6

Étude 2

Changer de BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 * †

-12.0

-10,2

Point final secondaire clé:

Clinique SBP: LS changement moyen de la ligne de base (BL) à la semaine 6 (mm Hg) (LOCF)

Étude 1

Changer de BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Étude 2

Changer de BL

-1,8

-16,4 * †

-16,7 * †

-13,2

-11,3

OLM-M = olmésartan médoxomil, LS = moindres carrés, LOCF = dernière observation reportée

* Différence significative par rapport au placebo au niveau de 0,05 dans le cadre de l’analyse par étapes

† Différence significative par rapport au (x) comparateur (s) au niveau de 0,05 dans le cadre de l’analyse par étapes

# Dose maximale atteinte à l’étude 2. Les doses ont été titrées à la semaine 2 de 20 à 40 mg et de 40 à 80 mg pour Edarbi et de 20 à 40 mg et de 160 à 320 mg pour l’olmésartan médoxomil et le valsartan

Dans ces deux études, les effets indésirables cliniquement importants et les plus fréquents comprenaient des étourdissements, des céphalées et des dyslipidémies. Pour Edarbi, l’olmésartan médoxomil et le valsartan, des vertiges ont été observés respectivement à une fréquence de 3,0%, 3,3% et 1,8%; maux de tête à 4,8%, 5,5% et 7,6% et dyslipidémie à 3,5%, 2,4% et 1,1%.

Dans les études de comparateur actif avec le valsartan ou le ramipril, l’effet hypotenseur avec Edarbi a été maintenu pendant le traitement à long terme. Edarbi a eu une incidence plus faible de la toux (1,2%) par rapport au ramipril (8,2%).

L’effet antihypertenseur de l’azilsartan médoxomil est survenu dans les 2 premières semaines de l’administration, l’effet complet ayant été atteint au bout de 4 semaines. L’effet antihypertenseur de l’azilsartan médoxomil a également été maintenu tout au long de l’intervalle posologique de 24 heures. Les rapports creux-creux corrigés du placebo pour la PAS et la DBP étaient d’environ 80% ou plus.

Une hypertension rebondissante n’a pas été observée après l’arrêt brutal du traitement par Edarbi après 6 mois de traitement.

Aucune différence globale d’innocuité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité aux effets hypotenseurs chez certaines personnes âgées ne peut être exclue (voir rubrique 4.2). Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’effet antihypertenseur était plus faible chez les patients de race noire (généralement une population à faible rénine).

L’administration concomitante d’Edarbi 40 et 80 mg avec un bloqueur des canaux calciques (amlodipine) ou un diurétique thiazidique (chlortalidone) a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle par rapport à l’autre antihypertenseur seul. Les effets indésirables liés à la dose, notamment les étourdissements, l’hypotension et l’élévation de la créatinine sérique, étaient plus fréquents avec l’administration concomitante de diurétiques comparativement à Edarbi seul, alors que l’hypokaliémie était moins fréquente comparativement au diurétique seul.

Les effets bénéfiques d’Edarbi sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et les dommages aux organes cibles sont actuellement inconnus.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie QT / QTc a été menée pour évaluer le potentiel de l’azilsartan médoxomil pour prolonger l’intervalle QT / QTc chez les sujets sains. Il n’y avait pas de signe d’allongement de l’intervalle QT / QTc à la dose de 320 mg d’azilsartan médoxomil.

Information additionnelle

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients diabétiques de type 2 maladie, maladie cardiovasculaire, ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Edarbi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration orale, l’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en fraction active azilsartan dans le tractus gastro-intestinal et / ou pendant l’absorption. Sur la base d’études in vitro , la carboxyméthylènebuténolidase est impliquée dans l’hydrolyse de l’intestin et du foie. De plus, les estérases plasmatiques sont impliquées dans l’hydrolyse de l’azilsartan médoxomil en azilsartan.

Absorption

La biodisponibilité orale absolue estimée de l’azilsartan médoxomil d’après les concentrations plasmatiques d’azilsartan est d’environ 60%. Après administration orale d’azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de l’azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n’affectent pas la biodisponibilité de l’azilsartan (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution de l’azilsartan est d’environ 16 litres. L’azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), principalement l’albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d’azilsartan bien supérieures à la plage atteinte aux doses recommandées.

Biotransformation

L’azilsartan est métabolisé en deux métabolites primaires. Le principal métabolite dans le plasma est formé par O -dealkylation, appelé métabolite M-II, et le métabolite mineur est formé par décarboxylation, appelé MI métabolite. Les expositions systémiques aux métabolites majeurs et mineurs chez l’homme étaient d’environ 50% et moins de 1% de celles de l’azilsartan, respectivement. MI et M-II ne contribuent pas à l’activité pharmacologique de l’azilsartan médoxomil. La principale enzyme responsable du métabolisme de l’azilsartan est le CYP2C9.

Élimination

Après une dose orale d’azilsartan médoxomil marqué au 14 C, environ 55% de la radioactivité a été récupérée dans les fèces et environ 42% dans l’urine, 15% de la dose étant excrétée dans l’urine sous forme d’azilsartan. La demi-vie d’élimination de l’azilsartan est d’environ 11 heures et la clairance rénale est d’environ 2,3 ml / min. Les niveaux d’azilsartan à l’état d’équilibre sont atteints dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit avec des doses répétées une fois par jour.

Linéarité / non-linéarité

Une dose proportionnelle à l’exposition a été établie pour l’azilsartan dans la gamme posologique d’azilsartan médoxomil de 20 mg à 320 mg après une dose unique ou multiple.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques de patients

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’azilsartan n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de 18 ans.

Les personnes plus âgées

La pharmacocinétique de l’azilsartan ne diffère pas significativement entre les patients jeunes (18-45 ans) et les patients âgés (65-85 ans).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’exposition totale à l’azilsartan (ASC) était de +30%, +25% et +95% d’augmentation. Aucune augmentation (+ 5%) n’a été observée chez les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale qui ont été dialysés. Cependant, il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). L’hémodialyse ne supprime pas l’azilsartan de la circulation systémique.

Insuffisance hépatique

L’administration d’Edarbi pendant 5 jours chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l’exposition à l’azilsartan (ASC de 1,3 à 1,6 fois, voir rubrique 4.2). Edarbi n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le genre

La pharmacocinétique de l’azilsartan ne diffère pas significativement entre les mâles et les femelles. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Course

La pharmacocinétique de l’azilsartan ne diffère pas significativement entre les populations noires et blanches. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de la race.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de sécurité précliniques, l’azilsartan médoxomil et M-II, le principal métabolite humain, ont été examinés pour la toxicité à doses répétées, la toxicité de la reproduction, la mutagénicité et la cancérogénicité.

Dans les études de toxicité à doses répétées, des doses produisant une exposition comparable à celle de la gamme thérapeutique clinique ont entraîné une réduction des paramètres érythrocytaires, des modifications rénales et hémodynamiques rénales, ainsi qu’une augmentation du potassium sérique chez les animaux normotendus. Ces effets, qui ont été prévenus par une supplémentation saline par voie orale, n’ont pas de signification clinique dans le traitement de l’hypertension.

Chez le rat et le chien, une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une hypertrophie / hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, également un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ne semblent pas avoir de signification clinique.

L’azilsartan et le M-II ont traversé le placenta et ont été trouvés dans les fœtus des rates gravides et ont été excrétés dans le lait des rates en lactation. Dans les études de toxicité sur la reproduction, il n’y a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucun effet tératogène n’a été observé, mais des études animales ont indiqué un potentiel de développement postnatal, comme un poids corporel plus faible, un léger retard de développement physique (éruption incisive retardée, décollement du pavillon, ouverture des yeux) et une mortalité plus élevée. .

L’azilsartan et le M-II n’ont montré aucun signe de mutagénicité et d’activité clastogène pertinente dans les études in vitro et aucune preuve de cancérogénicité chez les rats et les souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E 421)

Acide fumarique (E 297)

Hydroxyde de sodium

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose sodique

Cellulose microcristalline (E 460)

Stéarate de magnésium (E 572)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters en aluminium intégrés avec du dessicant.

Pack tailles:

14, 28, 30, 56, 90 ou 98 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma A / S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/734/001 14 comprimés

EU / 1/11/734/002 28 comprimés

EU / 1/11/734/012 30 comprimés

EU / 1/11/734/003 56 comprimés

EU / 1/11/734/013 90 comprimés

EU / 1/11/734/004 98 comprimés

EU / 1/11/734/005 14 comprimés

EU / 1/11/734/006 28 comprimés

EU / 1/11/734/014 30 comprimés

EU / 1/11/734/007 56 comprimés

EU / 1/11/734/015 90 comprimés

EU / 1/11/734/008 98 comprimés

EU / 1/11/734/016 14 comprimés

EU / 1/11/734/009 28 comprimés

EU / 1/11/734/017 30 comprimés

EU / 1/11/734/010 56 comprimés

EU / 1/11/734/018 90 comprimés

EU / 1/11/734/011 98 comprimés

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 7 décembre 2011

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

14 novembre 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.