Comprimés de rifater


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1. Nom du médicament

Comprimés de Rifater

2. Composition qualitative et quantitative

Rifampicine Ph Eur

120 mg

Isoniazide Ph Eur

50 mg

Pyrazinamide Ph Eur

300 mg

3. Forme pharmaceutique

Comprimés

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Rifater est indiqué dans le traitement de la tuberculose pulmonaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Rifater est recommandé dans la phase intensive initiale du traitement de courte durée de la tuberculose pulmonaire. Au cours de cette phase, qui dure 2 mois, Rifater doit être administré quotidiennement. L’administration concomitante d’éthambutol ou de streptomycine intramusculaire sur la même période de temps est conseillée.

Chaque comprimé de Rifater contient de l’isoniazide (INH), du pyrazinamide (Z) et de la rifampicine (RAMP) dans un rapport tel que l’administration de 9-12 mg / kg de RAMP, 4-5 mg / kg INH et 23-30 mg / kg Z peut être obtenue par donner 3 comprimés par jour aux patients pesant moins de 40 kg, 4 comprimés aux patients pesant 40-49 kg, 5 comprimés aux patients pesant 50-64 kg et 6 comprimés aux patients pesant 65 kg ou plus.

Rifater doit être administré en dose unique et de préférence à jeun au moins 30 minutes avant un repas, ou 2 heures après un repas pour assurer une absorption rapide et complète.

Une fois la phase intensive initiale du traitement terminée, le traitement peut être poursuivi avec l’association rifampicine-isoniazide (Rifinah) toujours quotidiennement.

Ce régime, s’il est correctement appliqué, est efficace à 100% avec très peu de rechutes, voire aucune. Les données cliniques indiquent que ces effets surviennent généralement au cours des six premiers mois après l’arrêt du traitement par des bacilles totalement sensibles aux médicaments utilisés, de sorte que les modifications des médicaments à utiliser pour un traitement ultérieur ne sont pas nécessaires. Le régime a été trouvé pleinement efficace également en présence d’une population bacillaire résistante à l’isoniazide, à la streptomycine ou aux deux médicaments.

Enfants: Le rapport des trois médicaments de Rifater peut ne pas être approprié chez les enfants (par exemple, des doses plus élevées d’INH en mg / kg sont généralement administrées chez les enfants que chez les adultes). Rifater ne peut être utilisé que dans des cas particuliers, après un examen attentif de la dose en mg / kg de chaque composant.

Utilisation chez les personnes âgées: La prudence s’impose chez ces patients, compte tenu de la possible diminution de la fonction excrétoire du rein et du foie.

4.3 Contre-indications

Rifater est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’un des composants de la combinaison ou à l’un des excipients. Rifater est contre-indiqué en présence d’ictère.

L’utilisation de Rifater est contre-indiquée lorsqu’elle est administrée en même temps que l’association saquinavir / ritonavir (voir rubrique 4.5 Interactions).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les précautions d’emploi de Rifater sont les mêmes que celles qui sont envisagées lorsqu’une triple administration individuelle de rifampicine, d’isoniazide et de pyrazinamide est requise. Rifater ne devrait être administré que sous surveillance. Chacun de ces médicaments a été associé à un dysfonctionnement hépatique.

Rifater doit être administré sous la surveillance d’un médecin des voies respiratoires ou d’un autre médecin dûment qualifié.

Tous les patients atteints de tuberculose doivent avoir des mesures pré-traitement de la fonction hépatique.

Les adultes traités avec Rifater pour la tuberculose doivent avoir des mesures de base des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de la créatinine sérique, d’une numération formule sanguine complète et d’une numération plaquettaire (ou estimation).

Les patients doivent être vus au moins une fois par mois pendant le traitement et doivent être interrogés spécifiquement sur les symptômes associés aux effets indésirables. Tous les patients présentant des anomalies doivent être suivis, y compris des tests de laboratoire, si nécessaire.

Cependant, étant donné qu’il y a une fréquence plus élevée d’hépatite associée à l’isoniazide chez les personnes de plus de 35 ans, une mesure des transaminases devrait être effectuée au départ et au moins une fois par mois pendant le traitement dans ce groupe d’âge. D’autres facteurs associés à un risque accru d’hépatite comprennent l’usage quotidien d’alcool, une maladie hépatique chronique, l’utilisation de drogues par voie intraveineuse et le fait d’être une femme noire ou hispanique.

Si le patient ne présente aucun signe de maladie hépatique préexistante et de fonction hépatique normale avant le traitement, les tests de la fonction hépatique ne doivent être répétés que si de la fièvre, des vomissements, une jaunisse ou une autre détérioration de l’état du patient survient.

Les patients présentant une insuffisance hépatique ne devraient recevoir Rifater qu’en cas de nécessité, puis avec prudence et sous surveillance médicale stricte. Chez ces patients, une surveillance attentive de la fonction hépatique, en particulier de la sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) et de la sérum glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT), doit être réalisée avant le traitement puis toutes les deux à quatre semaines pendant le traitement.

Si des signes de lésion hépatocellulaire ou des modifications cliniquement significatives de la fonction hépatique surviennent, Rifater doit être retiré. La nécessité d’autres formes de traitement antituberculeux et d’un régime différent doit être envisagée. Des conseils urgents doivent être obtenus auprès d’un spécialiste de la prise en charge de la tuberculose. Si Rifater est réintroduit après que la fonction hépatique est revenue à la normale, la fonction hépatique doit être surveillée quotidiennement.

Des réactions d’hypersensibilité sévères systémiques, y compris des cas mortels, tels que le syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été observées pendant le traitement par un traitement antituberculeux (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles que de la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (y compris une éosinophilie, des anomalies hépatiques) peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient devrait être avisé de consulter immédiatement son médecin.

Rifater devrait être arrêté si une étiologie alternative pour les signes et symptômes ne peut pas être établie.

Rifampicine

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance rénale si la dose> 600 mg / jour.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, les patients âgés, les patients malnutris et éventuellement les enfants de moins de deux ans, la prudence est particulièrement recommandée lors de l’instauration de régimes thérapeutiques associant l’isoniazide à la rifampicine.

Dans certains cas, une hyperbilirubinémie résultant de la compétition entre la rifampicine et la bilirubine pour les voies excrétoires du foie au niveau cellulaire peut survenir au début du traitement. Un rapport isolé montrant une augmentation modérée du taux de bilirubine et / ou de transaminase n’est pas en soi une indication pour interrompre le traitement; la décision devrait plutôt être prise après avoir répété les tests, en notant les tendances dans les niveaux et en les considérant conjointement avec l’état clinique du patient.

En raison de la possibilité d’une réaction immunologique, y compris l’anaphylaxie (voir rubrique 4.8 Effets indésirables) survenant lors d’un traitement intermittent par la rifampicine (moins de 2 ou 3 par semaine), les patients doivent être étroitement surveillés. Les patients doivent être mis en garde contre l’interruption des schémas posologiques, car ces réactions peuvent survenir.

La rifampicine possède des propriétés d’induction enzymatique qui peuvent améliorer le métabolisme des substrats endogènes, notamment les hormones surrénales, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D. Des cas isolés d’exacerbation de la porphyrie associée à l’administration de rifampicine ont été rapportés.

La rifampicine peut produire une décoloration (jaune, orange, rouge, brun) des dents, de l’urine, de la sueur, des expectorations et des déchirures, et le patient doit en être averti. Les lentilles de contact souples ont été colorées en permanence (voir rubrique 4.8)

Isoniazide

L’utilisation de l’isoniazide doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou un dysfonctionnement rénal sévère.

Une hépatite sévère et parfois mortelle associée à une thérapie à l’isoniazide peut survenir et se développer même après plusieurs mois de traitement. Le risque de développer une hépatite est lié à l’âge. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour les symptômes prodromiques de l’hépatite; tels que la fatigue, la faiblesse, le malaise, l’anorexie, la nausée ou le vomissement. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes évocateurs de lésions hépatiques sont détectés, l’isoniazide doit être arrêté rapidement, étant donné que l’utilisation continue du médicament dans ces cas a été signalée comme causant une forme plus grave de lésions hépatiques.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), dont certains ont été fatals, ont été rapportés avec l’utilisation de l’isoniazide (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes de SJS ou de TEN (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) se développent, il faut conseiller au patient de consulter immédiatement son médecin. L’isoniazide doit être définitivement arrêté si une étiologie alternative des signes et symptômes ne peut être établie.

Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients âgés ou malnutris qui peuvent également nécessiter une supplémentation en vitamine B6 avec le traitement à l’isoniazide.

L’utilisation de l’isoniazide doit être surveillée attentivement chez les patients dont le statut acétylateur est lent, l’épilepsie, les antécédents de psychose, les antécédents de neuropathie périphérique, le diabète, la dépendance à l’alcool, l’infection par le VIH ou la porphyrie.

Pyrazinamide

Rifater doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de goutte. Si une hyperuricémie accompagnée d’une arthrite goutteuse aiguë survient, le patient doit être transféré à un régime ne contenant pas de pyrazinamide (p. Ex. Rifinah 150 ou 300).

La possibilité de pyrazinamide ayant un effet négatif sur le temps de coagulation du sang ou l’intégrité vasculaire doit être prise en compte chez les patients hémoptysiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction alimentaire

Étant donné que l’isoniazide a une certaine activité inhibitrice de la monoamine oxydase, une interaction avec des aliments contenant de la tyramine (fromage, vin rouge) peut se produire. La diamine oxydase peut également être inhibée, entraînant une réponse exagérée (par exemple, maux de tête, transpiration, palpitations, bouffées vasomotrices, hypotension) à des aliments contenant de l’histamine (par exemple bonite, thon, autres poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l’histamine doivent être évités chez les patients recevant Rifater.

Interactions avec d’autres médicaments

Interaction de l’enzyme cytochrome P-450

La rifampicine est connue pour induire et l’isoniazide est connu pour inhiber certaines enzymes du cytochrome P-450. En général, l’impact des effets concurrents de la rifampicine et de l’isoniazide sur le métabolisme des médicaments qui subissent une biotransformation par les voies affectées n’est pas connu. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prescription de Rifater avec des médicaments métabolisés par le cytochrome P-450. Pour maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales, les doses de médicaments métabolisés par ces enzymes peuvent nécessiter un ajustement au début ou à l’arrêt de Rifater.

Interactions avec la rifampicine

Des exemples de médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 sont:

• Antiarythmiques (par ex. Disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide),

• antiépileptiques (par exemple la phénytoïne),

• Antagoniste hormonal (anti-œstrogènes, par exemple tamoxifène, torémifène, gestinone),

• Antipsychotiques (par exemple halopéridol, aripiprazole),

• les anticoagulants (par exemple les coumarines),

• Antifongiques (p. Ex. Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole),

• Antiviraux (par exemple saquinavir, indinavir, éfavirenz, amprénavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, névirapine),

• Barbituriques

• Bêta-bloquants (par exemple bisoprolol, propanolol),

• Anxiolytiques et hypnotiques (par exemple diazépam, benzodiazépines, zopiclone, zolpidem),

• bloqueurs des canaux calciques (par exemple diltiazem, nifédipine, vérapamil, nimodipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine),

• Antibactériens (par exemple chloramphénicol, clarithromycine, dapsone, doxycycline, fluoroquinolones, télithromycine),

• Corticostéroïdes

• glycosides cardiaques (digitoxine, digoxine),

• Clofibrate,

• Contraceptifs hormonaux systémiques

• Estrogène,

• Antidiabétique (par ex. Chlorpropamide, tolbutamide, sulfonylurées, rosiglitazone),

• Agents immunosuppresseurs (p. Ex. Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus)

• Irinotécan,

• hormone thyroïdienne (par exemple lévothyroxine),

• Losartan,

• analgésiques (par exemple, la méthadone, les analgésiques narcotiques),

• Praziquantel,

• les progestatifs,

• Quinine,

• Riluzole,

• Antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (p. Ex. Ondansétron)

• les statines métabolisées par le CYP 3A4 (par exemple la simvastatine),

• Théophylline,

• antidépresseurs tricycliques (par exemple amitriptyline, nortriptyline),

• Cytotoxiques (ex: imatinib),

• Diurétiques (par ex. Éplérénone)

.

Les patients utilisant des contraceptifs oraux devraient être encouragés à adopter des méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Rifater. De plus, le diabète peut devenir plus difficile à contrôler.

Lorsque la rifampicine est administrée en concomitance avec l’association saquinavir / ritonavir, le risque d’hépatotoxicité est accru. Par conséquent, l’utilisation concomitante de Rifater et de saquinavir / ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Autres interactions

La rifampicine peut réduire l’effet des inhibiteurs de l’ECA (par exemple énalapril, imidapril), antiémétiques (ex: aprépitant), antinéoplasiques (ex. Imatinib), diurétiques (ex. Éplérénone), médicaments contre la dysfonction érectile (tadalafil), hypoglycémiants oraux (p. Ex. Natéglinide). , le répaglinide) et les AINS (par exemple l’étoricoxib).

Lorsque les deux médicaments ont été pris de façon concomitante, des concentrations réduites d’atovaquone et des concentrations accrues de rifampicine ont été observées.

L’utilisation concomitante de kétoconazole et de rifampicine a entraîné une diminution des concentrations sériques des deux médicaments.

L’administration concomitante d’antiacides peut réduire l’absorption de la rifampicine. Des doses quotidiennes de rifampicine doivent être administrées au moins 1 heure avant l’ingestion d’antiacides.

Le potentiel d’hépatotoxicité est augmenté avec un anesthésique.

Lorsque la rifampicine est administrée en concomitance avec de l’halothane ou de l’isoniazide, le risque d’hépatotoxicité est accru. L’utilisation concomitante de rifampicine et d’halothane doit être évitée. Les patients recevant à la fois de la rifampicine et de l’isoniazide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter leur hépatotoxicité.

Si l’acide p-aminosalicylique et la rifampicine sont tous deux inclus dans le schéma thérapeutique, ils doivent être administrés à au moins huit heures d’intervalle pour assurer des taux sanguins satisfaisants.

Interactions avec l’ isoniazide

Les médicaments suivants peuvent interagir avec l’isoniazide:

• antiépileptiques (par exemple carbamazépine et phénytoïne)

Il peut y avoir un risque accru de neuropathie sensorielle distale lorsque l’isoniazide est utilisé chez les patients prenant de la stavudine.

L’utilisation concomitante de zalcitabine et d’isoniazide a permis de doubler approximativement la clairance rénale chez les patients infectés par le VIH si l’isoniazide était administrée.

L’administration de prednisolone 20mg à 13 acétyleurs lents et 13 acétyleurs rapides pour recevoir de l’isoniazide 10mg / kg a réduit les concentrations plasmatiques d’isoniazide de 25% et 40%, respectivement. La signification clinique de cet effet n’a pas été établie.

L’effet de la consommation aiguë d’alcool (taux sériques de 1g / L maintenus pendant 12 heures) sur le métabolisme de l’isoniazide (300 mg / j pendant 2 jours) a été étudié chez 10 volontaires sains dans un croisement contrôlé. Le métabolisme de l’isoniazide et de son métabolite, l’acétyl isoniazide, n’a pas été modifié par cette consommation aiguë d’alcool. Le métabolisme de l’isoniazide peut être augmenté chez les alcooliques chroniques; Cependant, cet effet n’a pas été quantifié.

Autres interactions

L’acide para-aminosalicylique peut augmenter la concentration plasmatique et la demi-vie d’élimination de l’isoniazide en se disputant les enzymes acétylantes.

Les anesthésiques généraux peuvent augmenter l’hépatotoxicité de l’isoniazide.

L’absorption de l’isoniazide est réduite par les antiacides.

Le risque de toxicité du SNC est accru lorsque l’isoniazide est administré avec de la cyclosérine.

L’isoniazide peut réduire la concentration plasmatique de kétoconazole et augmenter la concentration plasmatique de la théophylline.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide antagonise les effets du probénécide et de la sulfinpyrazone.

Interférence avec les tests de laboratoire et de diagnostic

Il a été démontré que les niveaux thérapeutiques de la rifampicine inhibent les dosages microbiologiques standard du folate sérique et de la vitamine B12. Des méthodes de dosage alternatives doivent donc être envisagées. Une élévation transitoire de la BSP et de la bilirubine sérique a été rapportée. La rifampicine peut altérer l’excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour la visualisation de la vésicule biliaire, en raison de la compétition pour l’excrétion biliaire. Par conséquent, ces tests doivent être effectués avant la dose matinale de rifampicine.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Rifampicine

À des doses très élevées chez les animaux, il a été démontré que la rifampicine a des effets tératogènes. Il n’y a pas d’études bien contrôlées avec Rifater chez les femmes enceintes. Bien que l’on ait signalé que la rifampicine traversait la barrière placentaire et apparaissait dans le sang de cordon, l’effet de la rifampicine, seule ou en association avec d’autres médicaments antituberculeux, sur le fœtus humain n’est pas connu. Lorsqu’elle est administrée au cours des dernières semaines de la grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies post-natales chez la mère et le nourrisson, pour lesquelles un traitement par la vitamine K1 peut être indiqué.

Isoniazide

Il a été rapporté que chez les rats et les lapins, l’isoniazide peut exercer un effet embryocardique lorsqu’il est administré par voie orale pendant la grossesse, bien qu’aucune anomalie congénitale liée à l’isoniazide n’ait été trouvée dans les études de reproduction chez les mammifères (souris, rats, lapins).

Par conséquent, Rifater doit être utilisé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer uniquement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lactation

La rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide sont excrétés dans le lait maternel et les nourrissons ne devraient pas être nourris au sein par un patient recevant Rifater, sauf si le médecin juge que les avantages potentiels pour le patient l’emportent sur les risques potentiels pour le nourrisson.

Chez les nourrissons allaités dont la mère prend de l’isoniazide, il existe un risque théorique de convulsions et de neuropathie (associée à une carence en vitamine B6). Il faut donc surveiller les signes précoces de ces effets et envisager de traiter la mère et l’enfant. prophylactique avec la pyridoxine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’isoniazide a été associé à des vertiges, des troubles visuels et des réactions psychotiques (voir rubrique 4.8). Les patients doivent en être informés et doivent être informés que s’ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou participer à des activités où ces symptômes peuvent mettre en danger eux-mêmes ou d’autres personnes.

4.8 Effets indésirables

La notation de fréquence CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant:

Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Rifampicine

Les réactions se produisant avec des régimes de dosage quotidiens ou intermittents incluent:

Infections et infestations

Inconnu: colite pseudomembraneuse, grippe

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: Thrombocytopénie avec ou sans purpura, habituellement associée à une thérapie intermittente, mais réversible si le médicament est arrêté dès que le purpura apparaît.

Peu fréquent: leucopénie

Inconnu: Coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie, agranulocytose, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Inconnu: réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Inconnu: une insuffisance surrénalienne a été observée chez des patients présentant une fonction surrénalienne compromise.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Inconnu: diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Inconnu: Trouble psychotique

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête, vertiges

Inconnu: Des hémorragies cérébrales et des décès ont été signalés lorsque l’administration de rifampicine a été poursuivie ou reprise après l’apparition du purpura.

Troubles oculaires

Inconnu: Décoloration par déchirure

Troubles vasculaires

Inconnu: Choc, bouffées vasomotrices, vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Inconnu: Dyspnée, respiration sifflante, expectoration décolorée

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Nausée, vomissement

Peu fréquent: Diarrhée

Inconnu: Trouble gastro-intestinal, gêne abdominale, décoloration des dents (qui peut être permanente)

Troubles hépatobiliaires

Inconnu: Hépatite, hyperbilirubinémie (voir rubrique 4.4: Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Inconnu: Érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, réaction cutanée avec syndrome d’éosinophilie et symptômes systémiques (voir section 4.4), réaction cutanée, prurit, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, dermatite allergique, pemphigoïde, décoloration de la sueur.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Inconnu: Faiblesse musculaire, myopathie, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Inconnu: lésion rénale aiguë généralement due à une nécrose tubulaire rénale ou à une néphrite tubulo-interstitielle, à la chromatine

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Inconnu: Hémorragie post-partum, hémorragie fœto-maternelle

Système reproducteur et troubles mammaires

Inconnu: Trouble menstruel

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Inconnu: Porphyrie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: Pyrexie, frissons

Inconnu: Œdème

Enquêtes

Fréquent: augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase

Inconnu: La pression artérielle a diminué, la créatinine sanguine a augmenté, l’enzyme hépatique a augmenté

Isoniazide

Troubles hépatobiliaires: Peu fréquents , Des hépatites sévères et parfois fatales peuvent survenir lors d’un traitement à l’isoniazide.

Des réactions d’hypersensibilité, y compris de la fièvre et des réactions anaphylactiques, ont été rapportées lors du traitement par l’isoniazide.

Les troubles du système nerveux incluent les vertiges; une polynévrite associée à l’isoniazide, se manifestant par une paresthésie, une faiblesse musculaire, une perte de réflexes tendineux, etc., est peu probable avec la dose quotidienne recommandée de Rifater. Diverses perturbations hématologiques ont été identifiées au cours du traitement par l’isoniazide, y compris l’éosinophilie, l’agranulocytose, la thrombocytopénie et l’anémie, l’anémie aplasique, l’anémie hémolytique. Des doses élevées d’isoniazide peuvent provoquer des convulsions, une encéphalopathie toxique, une névrite optique et une atrophie, des troubles de la mémoire et une psychose toxique. La possibilité que la fréquence des crises peut être augmentée chez les patients souffrant d’épilepsie doit être prise en compte. Le syndrome du lupus érythémateux systémique et la pellagre ont également été rapportés avec le traitement à l’isoniazide.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: (éruption cutanée, acné, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, pemphigus)

Rare: nécrolyse épidermique toxique, symptômes systémiques de l’éosinophilie

Troubles vasculaires : non connu, vascularite

Troubles endocriniens : Inconnu, Gynécomastie

Troubles gastro-intestinaux: constipation, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, détresse épigastrique).

inconnu (e): pancréatite

D’autres réactions défavorables associées au traitement d’isoniazide sont; hyperglycémie et anticorps anti-nucléaires

Pyrazinamide

Les effets indésirables, autres que les réactions hépatiques, attribués au pyrazinamide sont une goutte active (la pyrazinamide réduit l’excrétion urinaire), une anémie sidéroblastique, une thrombocytopénie avec ou sans purpura, une arthralgie, une anorexie, des nausées et des vomissements, une dysurie, un malaise, de la fièvre. et l’aggravation de l’ulcère peptique. La réaction hépatique est l’effet indésirable le plus fréquent et varie d’une anomalie asymptomatique de la fonction hépatique détectée uniquement par des tests hépatiques en laboratoire, à un léger syndrome de fièvre, de malaise et de sensibilité hépatique, à des réactions plus graves telles que jaunisse clinique et rares cas de l’atrophie jaune aiguë et de la mort.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: urticaire, prurit, érythème, éruption cutanée.

Très rarement, un angiœdème a été rapporté.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il y a des informations limitées sur le surdosage impliquant la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide en combinaison.

Signes et symptômes

Rifampicine

Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un prurit, des maux de tête et une augmentation de la léthargie se produiront probablement peu de temps après l’ingestion aiguë; l’inconscience peut survenir en cas de maladie hépatique grave. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine peuvent survenir. Une coloration brunâtre ou orange de la peau, de l’urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces se produira, et son intensité est proportionnelle à la quantité ingérée. Un œdème facial ou périorbitaire a également été rapporté chez des patients pédiatriques. Une hypotension, une tachycardie sinusale, des arythmies ventriculaires, des convulsions et un arrêt cardiaque ont été signalés dans certains cas mortels.

La dose létale aiguë ou toxique minimale n’est pas bien établie. Cependant, des cas de surdosage aigu non mortel chez l’adulte ont été rapportés avec des doses allant de 9 à 12 g de rifampicine. Des surdoses aiguës mortelles chez les adultes ont été rapportées avec des doses allant de 14 à 60 g. L’alcool ou des antécédents d’abus d’alcool ont été impliqués dans certains des rapports mortels et non fatals. Des surdosages non mortels chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 4 ans de 100 mg / kg pour une à deux doses ont été rapportés.

Isoniazide

Le surdosage d’isoniazide produit des signes et symptômes dans les 30 minutes à 3 heures après l’ingestion. Les nausées, les vomissements, les étourdissements, les troubles de la parole, le flou de la vision et les hallucinations visuelles (y compris les couleurs vives et les conceptions étranges) sont parmi les premières manifestations. Avec un surdosage marqué, une détresse respiratoire et une dépression du SNC, il faut s’attendre à une progression rapide de la stupeur vers un coma profond, ainsi que des crises sévères et réfractaires. L’acidose métabolique sévère, l’acétonurie et l’hyperglycémie sont des résultats de laboratoire typiques.

Pyrazinamide

Il y a des informations limitées liées au surdosage de pyrazinamide. Une toxicité hépatique et une hyperuricémie peuvent survenir en cas de surdosage.

La gestion

En cas de surdosage avec Rifater, un lavage gastrique doit être effectué dès que possible. Après l’évacuation du contenu gastrique, l’instillation de boue de charbon actif dans l’estomac peut aider à absorber tout médicament restant du tractus gastro-intestinal. Des médicaments antiémétiques peuvent être nécessaires pour contrôler les nausées et vomissements sévères.

Des mesures de soutien intensives doivent être instaurées, y compris la perméabilité des voies respiratoires et les symptômes individuels traités au fur et à mesure qu’ils surviennent.

Isoniazide

Si un surdosage aigu d’isoniazide est suspecté, même chez les patients asymptomatiques, l’administration intraveineuse de pyridoxine (vitamine B6) doit être envisagée. Chez les patients présentant des crises non contrôlées par la pyridoxine (vitamine B6), un traitement anticonvulsivant doit être administré. Du bicarbonate de sodium devrait être administré pour contrôler l’acidose métabolique. L’hémodialyse est conseillée pour les cas réfractaires; si ce n’est pas disponible, la dialyse péritonéale peut être utilisée avec la diurèse forcée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

La rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide sont tous des médicaments antituberculeux bactéricides actifs. La rifampicine et l’isoniazide sont particulièrement actifs contre les organismes extracellulaires à croissance rapide. Le pyrazinamide est actif contre les organismes intracellulaires, en particulier dans l’environnement de pH acide des macrophages. La rifampicine et l’isoniazide ont également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine a une activité contre M tuberculosis lente et à croissance intermittente. Ainsi, les trois agents, la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide ont une activité contre les trois populations bactériennes différentes.

La rifampicine inhibe l’activité de l’ARN polymérase ADN-dépendante dans les cellules sensibles. Spécifiquement, il interagit avec l’ARN polymérase bactérienne mais n’inhibe pas l’enzyme mammalienne. La résistance croisée à la rifampicine n’a été démontrée qu’après le développement de la résistance à d’autres rifamycines.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Rifampicine

La rifampicine est facilement absorbée par l’estomac et le duodénum. Des concentrations sériques maximales de l’ordre de 10 ug / ml se produisent environ 2-4 heures après une dose de 10 mg / kg de poids corporel à jeun.

Chez les sujets normaux, la demi-vie biologique de la rifampicine dans le sérum est en moyenne d’environ 3 heures après une dose de 600 mg et augmente jusqu’à 5,1 heures après la dose de 900 mg. Avec une administration répétée, la demi-vie diminue et atteint des valeurs moyennes d’environ 2-3 heures. À une dose allant jusqu’à 600 mg / jour, la demi-vie ne diffère pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis. La demi-vie de la rifampicine peut être diminuée lorsque l’isoniazide est administré simultanément.

Après absorption, la rifampicine est rapidement éliminée dans la bile et une circulation entéro-hépatique s’ensuit. Au cours de ce processus, la rifampicine subit une désacétylation progressive, de sorte que presque tout le médicament dans la bile est sous cette forme dans environ 6 heures. Ce métabolite conserve une activité antibactérienne essentiellement complète. La réabsorption intestinale est réduite par désacétylation et l’élimination est facilitée. Jusqu’à 30% d’une dose est excrétée dans l’urine, dont environ la moitié est inchangée. L’absorption de la rifampicine est réduite lorsque le médicament est ingéré avec de la nourriture.

La rifampicine est largement distribuée dans tout le corps. Il est présent en concentrations efficaces dans de nombreux organes et fluides corporels, y compris le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine est liée à environ 80% de protéines. La majeure partie de la fraction non liée n’est pas ionisée et est donc diffusée librement dans les tissus.

Isoniazide

Après administration orale, l’isoniazide produit des concentrations sanguines maximales en 1 à 2 heures, qui diminuent jusqu’à 50% ou moins en 6 heures. L’ingestion d’isoniazide avec de la nourriture peut réduire son absorption. Il se diffuse facilement dans tous les fluides corporels (fluides cérébro-spinal, pleural et ascitique), les tissus, les organes et les excréments (salive, expectorations et fèces). Le médicament passe également à travers la barrière placentaire et dans le lait à des concentrations comparables à celles du plasma. De 50 à 70% d’une dose d’isoniazide est excrétée dans l’urine en 24 heures.

L’isoniazide est métabolisé principalement par acétylation et déshydrazination. Le taux d’acétylation est déterminé génétiquement. Environ 50% des Noirs et des Européens sont des «inactivateurs lents», la majorité des Asiatiques étant des «inactivateurs rapides».

Une déficience en pyridoxine (B 6 ) est parfois observée chez les adultes ayant de fortes doses d’isoniazide, probablement en raison de sa compétition avec le phosphate de pyridoxal de l’enzyme apotryptophanase.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement distribué dans tout le corps, avec des pics de concentration plasmatique en 2 heures. Il est hydrolysé en acide pyrazinoïque puis métabolisé en acide 5-hydroxypyrazinoïque. La filtration glomérulaire est la principale voie d’excrétion. Il est bactéricide en pH acide et possède une activité antibactérienne intracellulaire contre M. tuberculosis .

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains ont montré que les trois ingrédients de Rifater ont une biodisponibilité comparable, qu’ils soient administrés sous forme de doses individuelles ou sous forme de Rifater.

5.3 Données de sécurité précliniques

N’est pas applicable

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polyvinylpyrrolidone

Carboxyméthylcellulose sodique

Lauryl sulfate de sodium

Stéarate de calcium

Saccharose

Gomme d’acacia

Talc

Carbonate de magnésium léger

Kaolin

Dioxyde de Titanium

Dioxyde de silicium colloïdal

Gel d’hydroxyde d’aluminium

Oxyde de fer

6.2 Incompatibilités

Aucun déclaré

6.3 Durée de conservation

3 ans à compter de la date de fabrication

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PDVC et PVC / PVDC emballées dans des cartons.

Taille du paquet: 100 comprimés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable

7. Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma Limitée

Trading sous Marion Merrell ou Aventis Pharma

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Ou commerce comme

Sanofi-aventis ou Sanofi

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0060

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27 avril 1984/10 mai 1995

10. Date de révision du texte

16/02/2018

STATUT LÉGAL

POM