Comprimés de perindopril 4mg


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1. Nom du médicament

Comprimés de Perindopril 4mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 4 mg de perindopril sel de tert-butylamine, équivalent à 3,38 mg de périndopril

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 62,78 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés.

Comprimé blanc et oblong, avec une ligne de cassure des deux côtés, «PP» gravé d’un côté et «4» de l’autre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension:

Traitement de l’hypertension

Arrêt cardiaque:

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique

Stable coronarienne

Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et / ou de revascularisation.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hypertension

Le périndopril peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres classes de traitement antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour le matin.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé (en particulier, hypertension rénovasculaire, appauvrissement en sel et / ou en volume, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent subir une chute excessive de la pression artérielle après la dose initiale. Une dose initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l’initiation du traitement doit être effectuée sous surveillance médicale.

La dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par Perindopril; ceci est plus probable chez les patients traités simultanément par des diurétiques. La prudence est donc recommandée car ces patients peuvent avoir une perte de volume et / ou de sel.

Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par Perindopril (voir rubrique 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions d’emploi”).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique ne peut pas être arrêté, le traitement par Perindopril doit être instauré avec une dose de 2 mg. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être surveillés. Le dosage ultérieur de Perindopril devrait être ajusté selon la réponse de tension artérielle. Si nécessaire, le traitement diurétique peut être repris.

Chez les patients âgés, le traitement doit être initié à la dose de 2 mg qui peut être progressivement augmentée à 4 mg après un mois puis à 8 mg si nécessaire en fonction de la fonction rénale (voir tableau ci-dessous).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé d’administrer le périndopril, généralement associé à un diurétique et / ou à la digoxine et / ou un bêta-bloquant non épargneurs de potassium, sous étroite surveillance médicale, à raison d’une dose initiale recommandée de 2 mg prise le matin. Cette dose peut être augmentée après 2 semaines à 4 mg une fois par jour si toléré. L’ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique du patient individuel.

En cas d’insuffisance cardiaque sévère et chez d’autres patients considérés comme à haut risque (patients avec altération de la fonction rénale et tendance à avoir des troubles électrolytiques, traitement simultané par diurétiques et / ou traitement par vasodilatateurs), le traitement doit être instauré sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions d’emploi”).

Les patients présentant un risque élevé d’hypotension symptomatique, par exemple les patients présentant une déplétion saline avec ou sans hyponatrémie, les patients hypovolémiques ou les patients ayant reçu un traitement diurétique vigoureux doivent, dans la mesure du possible, être corrigés avant le traitement par Perindopril. La pression artérielle, la fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés, avant et pendant le traitement par Perindopril (voir rubrique 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”).

Stable coronaropathie

Le périndopril doit être administré à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soit bien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, avant d’augmenter la dose jusqu’à 8 mg une fois par jour en fonction de la fonction rénale (voir tableau 1). La dose ne doit être augmentée que si la dose inférieure précédente est bien tolérée.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale:

Le dosage chez les patients atteints d’insuffisance rénale doit être basé sur la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml / min)

dose recommandée

Cl CR ≥ 60

4 mg par jour

30 <Cl CR <60

2 mg par jour

15 <Cl CR <30

2 mg tous les deux jours

Patients sous hémodialyse *

Cl CR <15

2 mg le jour de la dialyse

* L’autorisation de dialyse de perindoprilat est de 70 ml / min. Pour les patients sous hémodialyse, la dose doit être prise après la dialyse.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance hépatique:

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions d’emploi” et 5.2 “Propriétés pharmacocinétiques”)

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation du périndopril chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Par conséquent, l’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandée.

Méthode d’administration

Il est recommandé de prendre Perindopril une fois par jour le matin avant le repas.

La dose doit être individualisée en fonction du profil du patient (voir 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions d’emploi”) et de la réponse de la pression artérielle.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au périndopril, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l’ECA;

• antécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA;

• angioedème héréditaire ou idiopathique;

• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• L’utilisation concomitante de Perindopril et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Agents qui inhibent mTOR ou DPP-IV:

Les patients prenant un inhibiteur concomitant de mTOR (p. Ex. Temsirolimus) ou un traitement concomitant par inhibiteur de la DPP-IV (p. Ex. Vildagliptine) peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème. Des précautions doivent être prises lors du démarrage d’un inhibiteur de mTOR ou d’un inhibiteur de la DPP-IV chez un patient prenant déjà un inhibiteur de l’ECA.

Stable coronaropathie

Si un épisode d’angine de poitrine instable (majeure ou non) survient au cours du premier mois de traitement par Perindopril, une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque doit être réalisée avant la poursuite du traitement.

Hypotension

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute de la pression artérielle. Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués et est plus fréquente chez les patients dont le volume a diminué, par exemple par traitement diurétique, restriction diététique, dialyse, diarrhée ou vomissements, ou présentant une hypertension rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4.5 “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions” et 4.8 “Effets indésirables”). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, comme en témoigne l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale fonctionnelle. Chez les patients présentant un risque accru d’hypotension symptomatique, l’instauration du traitement et l’ajustement posologique doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d’administration» et 4.8 «Effets indésirables»). Des considérations similaires s’appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à d’autres doses, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine a augmenté après l’expansion volémique.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive qui ont une pression artérielle normale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec Perindopril. Cet effet est anticipé et n’est généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par Perindopril peut être nécessaire.

Sténose valvulaire aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres inhibiteurs de l’ECA, Perindopril doit être administré avec prudence aux patients présentant une sténose valvulaire mitrale et une obstruction de la sortie du ventricule gauche, comme une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min), la posologie initiale de périndopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d’administration») puis en fonction du traitement . La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients (voir rubrique 4.8 «Effets indésirables»).

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, l’hypotension suivant l’instauration du traitement par IEC peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire, traités par des inhibiteurs de l’ECA, des augmentations de l’urémie et de la créatinine sérique, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées. Cela est particulièrement probable chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si l’hypertension rénovasculaire est également présente, il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale. Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une titration prudente de la dose. Comme le traitement par diurétiques peut être un facteur contribuant à ce qui précède, ils doivent être arrêtés et la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par Perindopril.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé une augmentation de l’urémie et de la créatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque Perindopril a été administré en concomitance avec un diurétique.

Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction de dosage et / ou l’arrêt du diurétique et / ou de Perindopril peuvent être exigés.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux, et traités de manière concomitante avec un inhibiteur de l’ECA. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un type différent de membrane de dialyse ou une classe d’antihypertenseurs différente.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration de Perindopril chez les patients avec une transplantation rénale récente.

Hypersensibilité / Angioedème

Un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été rarement rapporté chez les patients traités par inhibiteurs de l’ECA, y compris Perindopril (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, Perindopril doit être rapidement arrêté et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie jusqu’à la résolution complète des symptômes. Dans les cas où l’enflure était confinée au visage et aux lèvres, la maladie disparaissait généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

Un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Cela peut inclure l’administration d’adrénaline et / ou le maintien d’une voie aérienne. Le patient doit être sous surveillance médicale étroite jusqu’à ce que la résolution complète et soutenue des symptômes se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié au traitement par inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n’y avait pas d’angioedème facial antérieur et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L’œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant un scanner abdominal, une échographie ou une intervention chirurgicale et les symptômes ont été résolus après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l’ECA présentant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes lors de l’aphaérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA pendant l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par un inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactiques lors de la désensibilisation

Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours du traitement de désensibilisation (par exemple le venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l’ECA ont été temporairement retenus, mais ils sont réapparus lors d’une reprise par inadvertance.

Défaillance hépatique

Rarement, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l’inhibiteur de l’ECA et recevoir un suivi médical approprié (4.8 Effets indésirables).

Neutropénie / Agranulocytose / Thrombocytopénie / Anémie

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complication, la neutropénie est rare. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire collagène, un traitement immunosuppresseur, un traitement par l’allopurinol ou le procaïnamide ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier s’il existe une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection (p. Ex. Mal de gorge, fièvre).

Course

Les inhibiteurs de l’ECA provoquent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, le perindopril peut être moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée d’états rénaux bas dans la population hypertendue noire.

La toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par un inhibiteur de l’ECA doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou lors d’une anesthésie avec des agents hypotenseurs, le périndopril peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant la chirurgie. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l’expansion volumique.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent les insuffisants rénaux, l’aggravation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium ( par exemple la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium; ou les patients prenant d’autres médicaments associés à des augmentations de potassium sérique (par exemple l’héparine). L’utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents susmentionnés est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline, le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l’ECA. (Voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions, Antidiabétiques.)

Lithium

La combinaison de lithium et de périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Diurétiques d’épargne potassique, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium

La combinaison de périndopril et de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Grossesse:

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins qu’un traitement continu par inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose

Ce produit contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Agents qui inhibent mTOR ou DPP-IV:

Les patients prenant un inhibiteur concomitant de mTOR (p. Ex. Temsirolimus) ou un traitement concomitant par inhibiteur de la DPP-IV (p. Ex. Vildagliptine) peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème. Des précautions doivent être prises lors du démarrage d’un inhibiteur de mTOR ou d’un inhibiteur de la DPP-IV chez un patient prenant déjà un inhibiteur de l’ECA.

Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux dont le volume et / ou l’appauvrissement en sel sont épuisés, peuvent présenter une réduction excessive de la pression artérielle après le début du traitement par un inhibiteur de l’ECA. La possibilité d’effets hypotenseurs peut être réduite par l’arrêt du diurétique, en augmentant le volume ou l’apport en sel avant d’initier un traitement avec des doses faibles et progressives de périndopril.

Diurétiques d’épargne potassique, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que le potassium sérique demeure habituellement dans les limites normales, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. Ex. Spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique. Par conséquent, l’association périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente du potassium sérique.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et augmenter le risque déjà accru de toxicité du lithium avec les inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation de périndopril avec du lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’aspirine ≥ 3 g / jour

Lorsque les inhibiteurs de l’ECA sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. Ex. L’acide acétylsalicylique à des schémas posologiques anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), l’effet antihypertenseur peut être atténué. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, y compris une possible insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale préexistante médiocre. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Agents antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la tension artérielle.

D’autres agents antihypertenseurs

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de médicaments antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une augmentation de l’effet hypoglycémiant associé au risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble être plus susceptible de survenir au cours des premières semaines de traitement combiné et chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, nitrates

Le périndopril peut être utilisé de façon concomitante avec l’acide acétylsalicylique (lorsqu’il est utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, les bêta-bloquants et / ou les nitrates.

Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec des inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Or :

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été signalées chez des patients sous traitement par l’or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, y compris le perindopril.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’IEC est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins qu’un traitement continu par inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir la section 5.3). En cas d’exposition à un inhibiteur de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Comme on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation de Perindopril pendant l’allaitement, les comprimés de Perindopril ne sont pas recommandés et il est préférable d’administrer d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le perindopril n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais des réactions individuelles liées à l’hypotension peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début du traitement ou en association avec un autre antihypertenseur.

En conséquence, la capacité de conduire ou d’utiliser des machines peut être altérée.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril et classés selon la fréquence suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Sang et les troubles du système lymphatique:

Des réductions de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une thrombocytopénie, une leucopénie / neutropénie et des cas d’agranulocytose ou de pancytopénie ont été signalés très rarement. Chez les patients présentant une déficience congénitale en G-6PDH, de très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée: hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Troubles psychiatriques:

Peu fréquent: humeur ou troubles du sommeil

Troubles du système nerveux:

Fréquent: mal de tête, vertiges, vertiges, paresthésie

Très rare: confusion

Troubles oculaires:

Fréquent: perturbation de la vision

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Fréquent: acouphène

Troubles cardiaques:

Très rare: arythmie, angine de poitrine et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Troubles vasculaires

Fréquent: hypotension et effets liés à l’hypotension

Très rare: accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée: vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Fréquent: toux, dyspnée

Peu fréquent: bronchospasme

Très rare: pneumonie à éosinophiles, rhinite

Problèmes gastro-intestinaux:

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation

Peu fréquent: bouche sèche

Très rare: pancréatite

Troubles hépatobiliaires:

Très rare: hépatite soit cytolytique soit cholestatique (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquent: éruption cutanée, prurit

Peu fréquent: angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, de l’urticaire (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Très rare: érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquent: crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale

Très rare: insuffisance rénale aiguë

Système reproducteur et troubles mammaires:

Peu fréquent: impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Fréquent: asthénie

Peu fréquent: transpiration

Enquêtes

Des augmentations de l’urémie sanguine et de la créatinine plasmatique, une hyperkaliémie réversible à l’arrêt du traitement peuvent survenir, notamment en présence d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaque sévère et d’hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine sérique a été rarement rapportée.

Essais cliniques

Au cours de la période randomisée de l’étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont éprouvé des événements défavorables sérieux: 16 (0.3%) des 6122 patients de Perindopril et 12 (0.2%) des 6107 patients de placebo. Chez les patients traités par le périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angioedème chez 3 patients et un arrêt cardiaque subit chez 1 patient. Plus de patients se sont retirés pour la toux, l’hypotension ou une autre intolérance au perindopril qu’au placebo, 6,0% (n = 366) contre 2,1% (n = 129) respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des données limitées sont disponibles sur le surdosage chez l’homme. Les symptômes associés au surdosage d’IEC peuvent inclure hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé du surdosage consiste en une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc. Si possible, un traitement par perfusion d’angiotensine II et / ou par catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse. (Voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Patients hémodialysés.) La thérapie par pacemaker est indiquée pour la bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’ECA, périndopril.

Code ATC: C09A A04

Mécanisme d’action

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine ACE). L’enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I dans le vasoconstricteur angiotensine II ainsi que la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

Effets pharmacodynamiques

L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de l’angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (par inhibition de la rétroaction négative de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ACE inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA entraîne également une augmentation de l’activité des systèmes de kallikréine-kinine circulants et locaux (et donc également l’activation du système prostaglandine). Il est possible que ce mécanisme contribue à l’action hypotensive des inhibiteurs de l’ECA et soit partiellement responsable de certains de leurs effets secondaires (p. Ex. Toux).

Le périndopril agit à travers son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne montrent aucune inhibition de l’activité de l’ACE in vitro.

Efficacité clinique et sécurité

Hypertension

Le périndopril est actif dans toutes les catégories d’hypertension: légère, modérée, sévère; une réduction des pressions sanguines systoliques et diastoliques en position couchée et debout est observée.

Le périndopril réduit la résistance vasculaire périphérique, entraînant une réduction de la pression artérielle. En conséquence, le flux sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le flux sanguin rénal augmente en règle générale, tandis que le débit de filtration glomérulaire (GFR) est généralement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une dose unique et est maintenue pendant au moins 24 heures: les effets résiduels sont d’environ 87 à 100% des effets de pic.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation est réalisée dans un mois et persiste sans apparition de tachyphylaxie.

L’arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, il a été confirmé que le perindopril présentait des propriétés vasodilatatrices. Il améliore l’élasticité des artères et diminue le rapport lumière / lumière des petites artères.

Une thérapie adjuvante avec un diurétique thiazidique produit une synergie de type additif. La combinaison d’un inhibiteur de l’ECA et d’un thiazide diminue également le risque d’hypokaliémie induite par le traitement diurétique.

Arrêt cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la post-charge.

Des études chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ont démontré:

– diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite,

– réduction de la résistance vasculaire périphérique totale,

– augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’index cardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg de périndopril à des patients atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une réduction significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

Les patients atteints de maladie coronarienne stable

L’étude EUROPA était un essai clinique multicentrique, international, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir 8 mg de périndopril (n = 6110) ou un placebo (n = 6108).

La population de l’essai présentait des signes de coronaropathie sans signe clinique de défaillance cardiaque. Dans l’ensemble, 90% des patients avaient déjà eu un infarctus du myocarde et / ou une revascularisation. La plupart des patients ont reçu le médicament à l’étude en plus du traitement conventionnel, y compris les inhibiteurs plaquettaires, les agents hypolipidémiants et les bêta-bloquants.

Le principal critère d’efficacité était la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel et / ou l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie. Le traitement par perindopril 8 mg une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère d’évaluation principal de 1,9%, soit une réduction du risque relatif de 20% (IC 95% [9,4; 28,6] – p <0,001). Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et / ou de revascularisation, une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p <0,001) a été observée par rapport au placebo. .

Prévention cardiovasculaire

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’absorption du perindopril est rapide et la concentration maximale complète en 1 heure. La biodisponibilité est de 65 à 70%.

Environ 20% de la quantité totale de perindopril absorbée est convertie en périndoprilate, le métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit cinq métabolites, tous inactifs. La demi-vie plasmatique du périndopril est égale à 1 heure. La concentration plasmatique maximale du périndoprilate est atteinte en 3 à 4 heures.

Distribution

Comme l’ingestion de nourriture réduit la conversion en périndoprilate, d’où sa biodisponibilité, le perindopril doit être administré par voie orale en une seule dose quotidienne le matin avant un repas.

Le volume de distribution est d’environ 0,2 l / kg pour le périndoprilate non lié. La liaison aux protéines est faible (la liaison du périndoprilate à l’enzyme de conversion de l’angiotensine est inférieure à 30%), mais elle dépend de la concentration.

Élimination

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie de la fraction non liée est d’environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate lié à l’enzyme de conversion de l’angiotensine conduit à une demi-vie d’élimination «efficace» de 25 heures, aboutissant à un état d’équilibre dans les 4 jours.

Après administration répétée, aucune accumulation de perindopril n’est observée.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ou rénale. Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de déficience (clairance de la créatinine).

L’autorisation de dialyse de perindoprilat est égale à 70 ml / min.

Linéarité / non-linéarité

La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’est pas réduite et par conséquent aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir également rubriques 4.2 “Posologie et mode d’administration” et 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions d’emploi”).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité chronique par voie orale (rats et singes), l’organe cible est le rein, avec des lésions réversibles.

Aucune mutagénicité n’a été observée dans des études in vitro ou in vivo.

Des études de toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine induisent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort du fœtus et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ont été observées.

Aucune cancérogénicité n’a été observée lors d’études à long terme chez le rat et la souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Silice colloïdale hydrophobe

la cellulose microcristalline

lactose monohydraté

stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en aluminium / aluminium: 14, 20, 28, 30, 56, 60 et 90 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0174

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02.09.08

Renouvellement approuvé 09.09.13

10. Date de révision du texte

18/12/2014

11 Dosimétrie

LE CAS ÉCHÉANT

12 Instructions pour la préparation de produits radiopharmaceutiques

LE CAS ÉCHÉANT