Comprimés de nébivolol 5 mg


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1. Nom du médicament

Comprimés de nébivolol 5 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol équivalent à 5 mg de nébivolol.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 145,45 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Tablette blanche de forme rectangulaire, quadrangulée et gaufrée séparément sur les premier, deuxième et quatrième quadrants avec “N”, “L”, “5” respectivement sur un côté; quadrisected et plain sur les quatre quadrants de l’autre côté.

Le comprimé peut être divisé en 4 doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension essentielle.

Insuffisance cardiaque chronique (CHF)

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (ICC) légère à modérée en plus des thérapies standard chez les patients âgés ≥ 70 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hypertension

Adultes:

La dose est d’un comprimé (5 mg) par jour, de préférence à la même heure chaque jour. L’effet hypotenseur devient évident après 1-2 semaines de traitement. Parfois, l’effet optimal est atteint seulement après 4 semaines.

Combinaison avec d’autres agents antihypertenseurs:

Les bêta-bloquants peuvent être utilisés seuls ou en concomitance avec d’autres antihypertenseurs. À ce jour, un effet antihypertenseur supplémentaire n’a été observé que lorsque le nébivolol à 5 mg est associé à l’hydrochlorothiazide à 12,5-25 mg.

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée à 5 mg.

Patients avec insuffisance hépatique:

Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une altération de la fonction hépatique sont limitées. Par conséquent, l’utilisation de Nebivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Personnes âgées

Chez les patients de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée à 5 mg. Cependant, compte tenu de l’expérience limitée des patients de plus de 75 ans, il faut faire preuve de prudence et surveiller étroitement ces patients.

Enfants et adolescents:

L’efficacité et la tolérance du nébivolol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Par conséquent, l’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandée.

Insuffisance cardiaque chronique (CHF)

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable doit être initié avec une augmentation progressive du dosage jusqu’à ce que la dose d’entretien individuelle optimale soit atteinte. Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable sans défaillance aiguë au cours des six dernières semaines. Il est recommandé que le médecin traitant ait l’expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement cardiovasculaire, y compris les diurétiques et / ou les inhibiteurs de l’ECA et / ou de l’angiotensine II, l’administration de ces médicaments doit être stabilisée au cours des deux semaines précédant l’instauration du traitement par le nébivolol.

La titration initiale doit être effectuée selon les étapes suivantes à intervalles de 1 à 2 semaines selon la tolérance du patient: 1,25 mg de nébivolol, à 2,5 mg de nébivolol une fois par jour, puis à 5 mg une fois par jour, puis à 10 mg une fois par jour. du quotidien. La dose maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une fois par jour.

L’instauration du traitement et chaque augmentation de dose doit être effectuée sous surveillance d’un médecin expérimenté pendant au moins 2 heures pour s’assurer de l’état clinique (notamment tension artérielle, fréquence cardiaque, troubles de la conduction, signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ) reste stable.

La survenue d’événements indésirables peut empêcher tous les patients d’être traités avec la dose maximale recommandée. Si nécessaire, la dose atteinte peut également être diminuée étape par étape et réintroduite si nécessaire. Pendant la phase de titration, en cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou d’intolérance, il est recommandé de réduire d’abord la dose de nébivolol, ou de l’arrêter immédiatement si nécessaire (en cas d’hypotension sévère, aggravation d’insuffisance cardiaque avec œdème pulmonaire aigu, choc cardiogénique, bradycardie symptomatique ou bloc AV).

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec le nébivolol est généralement un traitement à long terme.

Le traitement par le nébivolol n’est pas recommandé d’être interrompu brutalement car cela pourrait conduire à une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque. Si l’arrêt est nécessaire, la dose doit être progressivement réduite divisée en deux par semaine.

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Aucun ajustement de la dose n’est requis en cas d’insuffisance rénale légère à modérée, car l’augmentation de la dose jusqu’à la dose maximale tolérée est ajustée individuellement. Il n’y a pas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 μmol / L). Par conséquent, l’utilisation du nébivolol chez ces patients n’est pas recommandée.

Patients avec insuffisance hépatique:

Les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sont limitées. Par conséquent, l’utilisation du nébivolol chez ces patients est contre-indiquée.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis, car l’augmentation de la dose maximale tolérée est ajustée individuellement.

Enfants et adolescents:

L’efficacité et la tolérance du nébivolol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Par conséquent, l’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandée.

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

Le comprimé ou ses parties doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide ( par exemple un verre d’eau). Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

• Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation d’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement iv inotrope.

En outre, comme avec d’autres agents bêta-bloquants, le nébivolol est contre-indiqué chez:

• syndrome du sinus malade, y compris le bloc sino-auriculaire;

• bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré (sans stimulateur cardiaque);

• antécédents de bronchospasme et d’asthme bronchique;

• phéochromocytome non traité;

• acidose métabolique;

• bradycardie (fréquence cardiaque <60 bpm avant le début du traitement);

• hypotension (tension artérielle systolique <90 mmHg);

• troubles circulatoires périphériques graves;

• des associations avec la floctafénine et le sultopride (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables.

Les mises en garde et précautions suivantes s’appliquent aux antagonistes bêta-adrénergiques en général.

Anesthésie:

La poursuite du bêta-bloquant réduit le risque d’arythmie pendant l’induction et l’intubation. Si le blocage bêta est interrompu en vue d’une intervention chirurgicale, l’antagoniste bêta-adrénergique doit être arrêté au moins 24 heures auparavant.

La prudence devrait être observée avec certains anesthésiques qui provoquent la dépression myocardique. Le patient peut être protégé contre les réactions vagales par l’administration intraveineuse d’atropine.

Cardiovasculaire:

En général, les antagonistes bêta-adrénergiques ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive non traitée (ICC), sauf si leur état a été stabilisé.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par un antagoniste bêta-adrénergique doit être interrompu progressivement, c’est- à- dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, le traitement de remplacement doit être initié en même temps, afin de prévenir l’aggravation de l’angine de poitrine.

Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent induire une bradycardie: si la fréquence du pouls chute au-dessous de 50-55 bpm au repos et / ou si le patient présente des symptômes suggérant une bradycardie, le dosage doit être réduit.

Les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être utilisés avec prudence:

• chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), car ces troubles peuvent s’aggraver;

• chez les patients ayant un bloc cardiaque de premier degré, en raison de l’effet négatif des bêta-bloquants sur le temps de conduction;

• chez les patients présentant une angine de Prinzmetal due à une vasoconstriction de l’artère coronaire médiée par un récepteur alpha non opposé: les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises angineuses.

L’association du nébivolol avec des antagonistes des canaux calciques du type vérapamil et diltiazem, avec des antiarythmiques de classe I et avec des antihypertenseurs à action centrale n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Métabolique / Endocrinologique:

Le nébivolol n’affecte pas les taux de glucose chez les patients diabétiques. Des précautions doivent être prises chez les patients diabétiques, car le nébivolol peut masquer certains symptômes d’hypoglycémie (par exemple, tachycardie et palpitations).

Les agents bloquants bêta-adrénergiques peuvent masquer les symptômes tachycardiques dans l’hyperthyroïdie. Le retrait brutal peut intensifier les symptômes.

Respiratoire:

Chez les patients atteints de troubles pulmonaires obstructifs chroniques, les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être utilisés avec précaution, car la constriction des voies aériennes peut être aggravée.

Autre:

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des antagonistes bêta-adrénergiques qu’après un examen attentif.

Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent causer une diminution du larmoiement.

L’initiation du traitement de l’insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et la méthode d’administration, veuillez vous référer à la section 4.2. L’arrêt du traitement ne doit pas être fait brusquement, sauf indication claire. Pour plus d’informations, veuillez vous référer à la section 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Les interactions suivantes s’appliquent aux antagonistes bêta-adrénergiques en général.

Combinaisons contre-indiquées:

Floctafénine (AINS): les bêta-bloquants peuvent entraver les réactions cardiovasculaires compensatoires associées à l’hypotension ou au choc pouvant être induites par la floctafénine.

Sultopride (antipsychotique): le bisoprolol ne doit pas être administré de façon concomitante avec le sultopride, car il existe un risque accru d’arythmie ventriculaire.

Combinaisons non recommandées:

Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone): l’effet sur le temps de conduction atrio-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut être augmenté (voir rubrique 4.4).

Antagonistes des canaux calciques (de type vérapamil / diltiazem): influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil à des patients sous traitement bêta-bloquant peut entraîner une hypotension profonde et un blocage atrio-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilmenidine): l’utilisation concomitante d’antihypertenseurs à action centrale peut aggraver l’insuffisance cardiaque par une diminution du tonus sympathique central (réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Un sevrage brutal, en particulier si l’arrêt des bêtabloquants est antérieur, peut augmenter le risque d ‘«hypertension rebond».

Combinaisons à utiliser avec prudence:

Antiarythmiques de classe III (amiodarone): l’effet sur le temps de conduction atrio-ventriculaire peut être potentialisé.

Anesthésiques (volatils halogénés): l’ utilisation concomitante d’antagonistes bêta-adrénergiques et d’anesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, évitez l’arrêt soudain du traitement par un bêta-bloquant. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du nébivolol.

Insuline et antidiabétiques oraux : bien que le nébivolol n’affecte pas le taux de glucose, l’utilisation concomitante peut masquer certains symptômes d’hypoglycémie (palpitations, tachycardie).

Baclofène (agent antispasmodique), amifostine (adjuvant antinéoplasique) : l’utilisation concomitante d’antihypertenseurs est susceptible d’augmenter la chute de la tension artérielle, par conséquent la posologie de l’antihypertenseur doit être ajustée en conséquence.

Méfloquine (médicament antipaludéen) : L’administration concomitante d’agents bloquants β (bêta) -adrénergiques pourrait théoriquement contribuer à prolonger l’intervalle QTc.

Combinaisons à considérer:

Digitales glycosides: l’ utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les essais cliniques avec le nébivolol n’ont montré aucune preuve clinique d’une interaction. Le nébivolol n’influence pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes du calcium du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : l’ utilisation concomitante peut augmenter le risque d’hypotension et augmenter le risque de détérioration de la fonction de la pompe ventriculaire chez les patients cardiaques l’échec ne peut pas être exclu.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques et phénotiazines), les sédatifs (par exemple les barbituriques) , nitrates organiques ainsi que d’autres antihypertenseurs : l’utilisation concomitante peut augmenter l’effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): aucun effet sur l’effet hypotenseur du nébivolol. Veuillez noter que de petites doses antithrombotiques quotidiennes d’acide acétylsalicylique (par exemple 50 ou 100 mg) peuvent être utilisées en toute sécurité avec Nebivolol.

Agents sympathomimétiques: l’ utilisation concomitante peut contrecarrer l’effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent conduire à une activité alpha-adrénergique non compensée des agents sympathicomimétiques avec des effets alpha et bêta-adrénergiques (risque d’hypertension, bradycardie sévère et bloc cardiaque).

Interactions pharmacocinétiques

Comme le métabolisme du nébivolol implique l’isoenzyme CYP2D6, l’administration concomitante avec des substances inhibant cette enzyme, notamment la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine, la quinidine, la terbinafine, le bupropion, la chloroquine et la lévomépromazine, peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de nébivolol associée à un risque accru de bradycardie. événements indésirables.

L’administration concomitante de cimétidine a augmenté les concentrations plasmatiques du nébivolol, sans modifier l’effet clinique. L’administration concomitante de ranitidine n’a pas modifié la pharmacocinétique du nébivolol. À condition que le nébivolol soit pris avec un repas, et qu’un antiacide entre les repas, les deux traitements peuvent être co-prescrits.

La combinaison de nébivolol et de nicardipine a légèrement augmenté les taux plasmatiques des deux médicaments, sans modifier l’effet clinique. L’administration concomitante d’alcool, de furosémide ou d’hydrochlorothiazide n’a pas modifié la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol n’affecte pas la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le nébivolol a des effets pharmacologiques qui peuvent avoir des effets nocifs sur la grossesse et / ou le fœtus / nouveau-né. En général, les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques réduisent la perfusion placentaire, qui a été associée à un retard de croissance, à la mort intra-utérine, à l’avortement ou au début du travail.

Des effets indésirables ( par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par des bêta-bloquants est nécessaire, les adrénocepteurs bêta 1- sélectifs sont préférables.

Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Si un traitement par le nébivolol est jugé nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, un autre traitement doit être envisagé. Le nouveau-né doit être étroitement surveillé.

Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie sont généralement prévisibles dans les 3 premiers jours.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel, bien que de façon variable. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administration de nébivolol.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets du nébivolol sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Des études pharmacodynamiques ont montré que le nébivolol 5 mg n’affecte pas la fonction psychomotrice.

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Les événements indésirables sont listés séparément pour l’hypertension et l’ICC en raison des différences dans les maladies de fond.

Hypertension

Les effets indésirables signalés, qui sont dans la plupart des cas d’intensité légère à modérée, sont répertoriés ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes et classés par fréquence:

System Organ Class

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1000 à <1/100)

Très rare

(<1/10 000),

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Œdème angioneurotique, hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Cauchemars, dépression

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges, paresthésie

Syncope

Troubles oculaires

Troubles de la vision

Troubles cardiaques

Bradycardie, insuffisance cardiaque, conduction AV ralentie / bloc AV

Troubles vasculaires

Hypotension (augmentation de), claudication intermittente

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation, nausée, diarrhée

Dyspepsie, flatulence, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée, érythémateuse

Psoriasis aggravé

Urticaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, œdème

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec certains antagonistes bêta-adrénergiques: hallucinations, psychoses, confusion, extrémités froides / cyanosées, phénomène de Raynaud, sécheresse oculaire et toxicité oculo-mucocutanée de type practolol.

Insuffisance cardiaque chronique

Les données sur les effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sont disponibles dans le cadre d’un essai clinique contrôlé par placebo portant sur 1067 patients sous nébivolol et 1061 patients sous placebo. Dans cette étude, un total de 449 patients sous nébivolol (42,1%) ont rapporté au moins possiblement des effets indésirables liés à une relation causale par rapport à 334 patients sous placebo (31,5%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous nébivolol ont été la bradycardie et les vertiges, tous deux survenant chez environ 11% des patients. Les fréquences correspondantes chez les patients sous placebo étaient respectivement d’environ 2% et 7%.

Les incidences suivantes ont été rapportées pour les effets indésirables (au moins possiblement liés au médicament) considérés comme particulièrement pertinents dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique:

– Une aggravation de l’insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8% des patients sous nébivolol par rapport à 5,2% des patients sous placebo.

– Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1% des patients sous nébivolol par rapport à 1,0% des patients sous placebo.

– Une intolérance au médicament est survenue chez 1,6% des patients sous nébivolol par rapport à 0,8% des patients sous placebo.

– Un bloc auriculo-ventriculaire de premier degré est apparu chez 1,4% des patients sous nébivolol contre 0,9% des patients sous placebo.

– Un œdème du membre inférieur a été rapporté par 1,0% des patients sous nébivolol par rapport à 0,2% des patients sous placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible sur le surdosage avec le nébivolol.

Symptômes

Les symptômes du surdosage avec les bêta-bloquants sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou d’hypersensibilité, le patient doit être surveillé de près et traité dans un service de soins intensifs. Les niveaux de glycémie doivent être vérifiés. L’absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par un lavage gastrique et l’administration de charbon actif et d’un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie ou les réactions vagales étendues doivent être traitées par l’administration d’atropine ou de méthylatropine. L’hypotension et le choc doivent être traités par des substituts plasma / plasma et, si nécessaire, par des catécholamines. L’effet bêta-bloquant peut être contrecarré par une administration intraveineuse lente de chlorhydrate d’isoprénaline, en commençant par une dose d’environ 5 μg / minute, ou de dobutamine, en commençant par une dose de 2,5 μg / minute, jusqu’à obtention de l’effet requis. Dans les cas réfractaires, l’isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cela ne produit pas non plus l’effet désiré, l’administration intraveineuse de 50-100 μg / kg iv de glucagon peut être envisagée. Si nécessaire, l’injection doit être répétée dans l’heure qui suit, si nécessaire, par perfusion iv de glucagon 70 μg / kg / h. Dans les cas extrêmes de bradycardie résistante au traitement, un stimulateur cardiaque peut être inséré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents bêta-bloquants, sélectifs, code ATC: C07AB12

Le nébivolol est un racémate de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (l-nébivolol). Il combine deux activités pharmacologiques:

• C’est un antagoniste bêta-récepteur compétitif et sélectif: cet effet est attribué à l’énantiomère SRRR (d-énantiomère).

• Il a de légères propriétés vasodilatatrices dues à une interaction avec la voie L-arginine / oxyde nitrique.

Des doses uniques et répétées de nébivolol réduisent la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et pendant l’exercice, chez les sujets normotendus et chez les patients hypertendus. L’effet antihypertenseur est maintenu pendant le traitement chronique.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d’antagonisme alpha-adrénergique.

Pendant le traitement aigu et chronique avec le nébivolol chez les patients hypertendus, la résistance vasculaire systémique est diminuée. Malgré la réduction de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque pendant le repos et l’exercice peut être limitée en raison d’une augmentation du volume systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques par rapport aux autres antagonistes des récepteurs bêta- 1 n’a pas été complètement établie.

Chez les patients hypertendus, le nébivolol augmente la réponse vasculaire induite par le NO à l’acétylcholine (ACh), qui est réduite chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude mortalité-morbidité contrôlée par placebo réalisée chez 2128 patients ≥ 70 ans (âge médian 75,2 ans) avec insuffisance cardiaque chronique stable avec ou sans atteinte de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne: 36 ± 12,3%, avec la distribution suivante: FEVG inférieure à 35% chez 56% des patients, FEVG comprise entre 35% et 45% chez 25% des patients et FEVG supérieure à 45% chez 19% des patients) suivis pendant 20 mois avec le nébivolol en plus de la norme traitement, a prolongé significativement le délai d’apparition de décès ou d’hospitalisations pour des raisons cardiovasculaires (critère principal d’efficacité) avec une réduction du risque relatif de 14% (réduction absolue: 4,2%). Cette réduction du risque s’est développée après 6 mois de traitement et s’est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane: 18 mois). L’effet du nébivolol était indépendant de l’âge, du sexe ou de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de la population étudiée. Le bénéfice sur la mortalité toutes causes n’a pas atteint la signification statistique par rapport au placebo (réduction absolue: 2,3%). Une diminution de la mort subite a été observée chez les patients traités par le nébivolol (4,1% contre 6,6%, réduction relative de 38%).

Des expériences in vitro et in vivo sur des animaux ont montré que le nébivolol n’a pas d’activité sympathicomimétique intrinsèque.

Des expériences in vitro et in vivo sur des animaux ont montré qu’à des doses pharmacologiques, le nébivolol n’a pas d’action stabilisante sur la membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n’a pas d’effet significatif sur la capacité d’effort maximale ou l’endurance.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le nébivolol est un bêta-bloquant cardiosélectif lipophile sans ISA ou propriétés de stabilisation de la membrane (l-énantiomère). Il a également un effet vasodilatateur médié par l’oxyde nitrique (d-énantiomère).

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption du nébivolol n’est pas affectée par la nourriture; Le nébivolol peut être administré avec ou sans repas.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1% pour SRRR-nébivolol et de 97,9% pour RSSS-nébivolol.

Biotransformation

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en hydroxy-métabolites actifs. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-désalkylation et glucuronidation; en outre, des glucuronides des hydroxy-métabolites sont formés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme oxydatif génétique dépendant du CYP2D6. La biodisponibilité orale du nébivolol atteint en moyenne 12% chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. À l’état d’équilibre et au même niveau de dose, la concentration plasmatique maximale du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l’on considère les médicaments inchangés et les métabolites actifs, la différence dans les concentrations plasmatiques maximales est de 1,3 à 1,4 fois. En raison de la variation des taux de métabolisme, la dose de nébivolol doit toujours être adaptée aux besoins individuels du patient: les métaboliseurs lents peuvent donc nécessiter des doses plus faibles.

Dans les métaboliseurs rapides, les demi-vies d’élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Dans les métaboliseurs lents, ils sont 3-5 fois plus longtemps. Dans les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de l’énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l’énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus grande. Dans les métaboliseurs rapides, les demi-vies d’élimination des hydroxymétabolites des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sont deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents. Les taux plasmatiques à l’état d’équilibre chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) sont atteints dans les 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n’est pas affectée par l’âge.

Élimination

Une semaine après l’administration, 38% de la dose est excrétée dans l’urine et 48% dans les fèces. L’excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5% de la dose.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Amidon de maïs

Polysorbate 80

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées Aluminium-Aluminium en boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés.

Plaquettes alvéolées perforées en aluminium-aluminium en boîtes de 28 x 1, 56 x 1, 100 x 1 comprimés.

Bouteilles HDPE opaques avec capuchons en polypropylène contenant 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Generics [UK] Ltd t / a Mylan,

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0885

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30/04/2009 / 06/03/2015

10. Date de révision du texte

Juin 2015