Comprimés de méthotrexate 2.5mg


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1. Nom du médicament

Comprimés de méthotrexate 2.5mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient du méthotrexate sodique équivalent à 2,5 mg de méthotrexate.

Excipient (s) à effet connu

Lactose monohydraté – 66.166 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Rond, biconvexe, comprimés jaunes, gravés “2.5” sur un côté. Marqués en deux sur l’autre côté et gravés avec “M” au-dessus de la ligne de score et “1” en dessous.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique et est classé comme agent cytotoxique antimétabolite.

Le méthotrexate a été utilisé pour produire une régression dans un large éventail de conditions néoplasiques, y compris les leucémies aiguës, les lymphomes non hodgkiniens, les sarcomes des tissus mous et ostéogéniques et les tumeurs solides en particulier les seins, les poumons, la tête et le cou, la vessie, les ovaires et les testicules. carcinome.

Le traitement de la maladie néoplasique. Le méthotrexate a également été utilisé dans le traitement de cas graves de psoriasis non contrôlé, ne répondant pas au traitement conventionnel.

Il est également utilisé dans le traitement des adultes atteints d’arthrite rhumatoïde sévère, active, classique ou définie qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le traitement conventionnel.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et enfants:

Le méthotrexate peut être administré par voie orale, intramusculaire, intraveineuse (injection en bolus ou perfusion), intrathécale et intra-artérielle. Les doses sont basées sur le poids corporel ou la surface du patient, sauf dans le cas d’une administration intrathécale lorsqu’une dose maximale de 15 mg est recommandée. Les doses doivent être réduites en cas de déficit hématologique et d’insuffisance hépatique ou rénale. Des doses plus importantes (supérieures à 100 mg) sont généralement administrées par perfusion intraveineuse sur des périodes ne dépassant pas 24 heures. Une partie de la dose peut être administrée par injection intraveineuse rapide initiale.

Le méthotrexate a été utilisé avec des effets bénéfiques dans une grande variété de maladies néoplasiques, seul et en combinaison avec d’autres agents cytotoxiques, hormones, radiothérapie ou chirurgie. Les schémas posologiques varient donc considérablement, en fonction de l’utilisation clinique, en particulier lorsque les régimes à forte dose intermittente sont suivis par l’administration de Calcium Leucovorin (folinate de calcium) pour sauver les cellules normales des effets toxiques.

Des exemples de doses de méthotrexate qui ont été utilisées pour des indications particulières sont donnés ci-dessous

Choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques: Les néoplasmes trophoblastiques gestationnels non métastatiques ont été traités avec succès à raison de 0,25-1 mg / kg jusqu’à un maximum de 60 mg par voie intramusculaire toutes les 48 heures pour quatre doses, suivi du sauvetage à la leucovorine calcique. Ce traitement est répété à intervalles de sept jours jusqu’à ce que les taux d’hormone gonadotrophine chorionique urinaire reviennent à la normale. Pas moins de quatre traitements sont habituellement nécessaires. Les patients présentant des complications, telles que des métastases étendues, peuvent être traités avec du méthotrexate en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.

Le méthotrexate a également été utilisé à des doses similaires pour le traitement de la môle hydatiforme et du chorio-adénome destructeur.

Leucémie chez les enfants: Dans les cas de leucémie lymphocytaire aiguë, les rémissions sont habituellement les mieux induites avec une combinaison de corticostéroïdes et d’autres agents cytotoxiques.

Le méthotrexate 15 mg / m2, administré par voie parentérale ou orale une fois par semaine, en association avec d’autres médicaments semble être le traitement de choix pour le maintien des rémissions induites par le médicament.

Leucémie méningée chez les enfants: Des doses allant jusqu’à 15 mg, par voie intrathécale, à des intervalles d’une semaine, jusqu’à ce que le liquide céphalo-rachidien semble normal (habituellement deux à trois semaines), se sont révélées utiles pour le traitement de la leucémie méningée.

Bien que des doses intraveineuses de l’ordre de 50 mg / m2 de méthotrexate ne pénètrent pas de manière appréciable dans le LCR, des doses plus importantes de l’ordre de 500 mg / m2 ou plus produisent des taux cytotoxiques de méthotrexate dans le LCR. Ce type de thérapie a été utilisé dans des cours de courte durée, suivis par l’administration de Calcium Leucovorin, comme traitement d’entretien initial pour prévenir l’invasion leucémique du système nerveux central chez les enfants atteints de leucémie lymphocytaire de mauvais pronostic.

Lymphome: Le lymphome non hodgkinien, par exemple le lymphosarcome infantile, a récemment été traité avec 3-30 mg / kg (environ 90-900 mg / m2) de méthotrexate administré par injection intraveineuse et perfusion, suivi de l’administration de Calcium Leucovorin avec les doses les plus élevées. Certains cas de lymphome de Burkitt, traités au stade précoce avec des doses quotidiennes de 15 mg / m2 par voie orale pendant cinq jours, ont montré des rémissions prolongées. La chimiothérapie combinée est également couramment utilisée à tous les stades de la maladie.

Cancer du sein: Le méthotrexate, administré par voie intraveineuse à des doses de 10 à 60 mg / m 2 , est couramment inclus dans les associations cycliques avec d’autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé. Des régimes similaires ont également été utilisés comme traitement adjuvant dans les cas précoces après une mastectomie et / ou une radiothérapie.

Sarcome ostéogénique: L’utilisation du méthotrexate seul et en association cyclique a récemment été introduite comme traitement adjuvant du traitement primaire du sarcome ostéogénique par amputation avec ou sans prothèse osseuse. Cela a impliqué l’utilisation de perfusions intraveineuses de 20 à 300 mg / kg (environ 600 à 9 000 mg / m2) de méthotrexate, suivies de secours à la leucovorine calcique. Le méthotrexate a également été utilisé comme traitement unique dans les cas métastatiques de sarcome ostéogénique.

Carcinome bronchique : Des perfusions intraveineuses de 20 à 100 mg / m2 de méthotrexate ont été incluses dans les régimes d’association cyclique pour le traitement des tumeurs avancées. Des doses élevées de Calcium Leucovorin Rescue ont également été utilisées comme traitement unique.

Cancer de la tête et du cou: Des perfusions intraveineuses de 240-1,080mg / m2 avec le sauvetage à la leucovorine calcique ont été utilisées à la fois comme traitement adjuvant pré-opératoire et dans le traitement des tumeurs avancées. Des perfusions intra-artérielles de méthotrexate ont été utilisées dans le traitement des cancers de la tête et du cou.

Carcinome de la vessie: Des injections intraveineuses ou des injections de méthotrexate à des doses allant jusqu’à 100 mg toutes les semaines ou toutes les deux semaines ont été utilisées dans le traitement du carcinome de la vessie avec des résultats prometteurs variant de soulagement symptomatique à des régressions non soutenues. L’utilisation de fortes doses de méthotrexate avec Calcium Leucovorin Rescue est en cours d’évaluation.

Psoriasis: Il est recommandé d’administrer une dose-test de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncratiques.

Dans la plupart des cas de psoriasis sévère non contrôlé, ne répondant pas au traitement conventionnel, 10-25 mg par voie orale une fois par semaine et ajusté par la réponse du patient est recommandé. Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance.

L’utilisation du méthotrexate dans le psoriasis peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel qui devrait être encouragé.

Polyarthrite rhumatoïde: Il est recommandé d’administrer une dose d’essai de 5 à 10 mg, une semaine avant le traitement, afin de détecter des effets indésirables idiosyncratiques.

Chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère, aiguë, classique ou définie qui ne réagissent pas ou ne tolèrent pas le traitement conventionnel, 7,5 mg par voie orale une fois par semaine ou des doses orales divisées de 2,5 mg à intervalles de 12 heures pour 3 doses (7,5 mg). Le calendrier peut être ajusté progressivement pour atteindre une réponse optimale, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Une fois la réponse obtenue, le programme devrait être réduit à la dose efficace la plus faible possible. Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance

Personnes âgées

En raison de la diminution de la fonction hépatique et rénale et de la diminution des réserves de folates, le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés, une réduction de la posologie doit être envisagée et des signes précoces de toxicité doivent être observés.

Enfants:

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies, sauf en chimiothérapie anticancéreuse.

Mode d’administration: Orale.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué en présence de:

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Fonction hépatique significativement altérée

• Fonction rénale sévère / significativement altérée

• Maladie du foie, y compris la fibrose, la cirrhose, l’hépatite récente ou active

• Maladie infectieuse active

• Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une anémie significative, une leucopénie ou une thrombocytopénie

• L’alcoolisme

• Infections aiguës ou chroniques graves et syndrome d’immunodéficience

• Le méthotrexate est tératogène et ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

• Pendant le traitement par le méthotrexate, la vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être effectuée

• Les comprimés de méthotrexate ne doivent pas être utilisés en association avec des médicaments ayant des propriétés antifolates (voir rubrique 4.5).

• Après l’administration à un homme ou une femme, la conception doit être évitée en utilisant une méthode contraceptive efficace pendant au moins 6 mois après l’administration de Methotrexate 2,5 mg (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

• Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance

• Les patients doivent être conscients de l’importance de respecter les doses hebdomadaires.

Le méthotrexate doit être utilisé uniquement par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite.

En raison de la possibilité d’une toxicité fatale ou grave, le médecin doit informer complètement le patient des risques encourus et assurer une surveillance médicale étroite.

Surveillance (avant le début du traitement) – voir également ci-dessous

Avant de commencer ou de réinstituer le méthotrexate après une période de repos, la fonction rénale, hépatique et médullaire du patient doit être évaluée par l’anamnèse, l’examen physique et les tests de laboratoire. Une radiographie pulmonaire doit également être prise (voir Effets respiratoires ci-dessous).

Surveillance (pendant et après le traitement) – voir également ci-dessous

• Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés de manière appropriée afin que les signes ou symptômes toxiques ou les effets indésirables puissent être détectés et évalués avec un minimum de retard.

• L’hémogramme complet (y compris l’hématocrite), les tests de la fonction hépatique et rénale (y compris l’analyse d’urine) doivent être effectués toutes les semaines jusqu’à ce que le traitement soit stabilisé, puis tous les 2 à 3 mois pendant le traitement. Cela comprend un examen de routine des ganglions lymphatiques et les patients doivent signaler tout gonflement inhabituel au médecin

• Des contrôles plus fréquents sont nécessaires

– la dose est augmentée

– il existe un risque accru d’élévation des taux sanguins de méthotrexate (par exemple, déshydratation, altération de la fonction rénale, augmentation ou augmentation de la dose de médicaments, tels que les AINS, administrés en concomitance (voir ci-dessous et rubrique 4.5)

• La suppression hématopoïétique est fréquente et peut se produire sans avertissement lorsqu’un patient a une dose apparemment «sûre», de sorte que la numération globulaire doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement. Si une baisse cliniquement significative du nombre de cellules sanguines se produit, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré. Les patients doivent être avisés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection ou d’une dyscrasie sanguine.

Utilisez dans le psoriasis

• Des décès associés à l’utilisation du méthotrexate dans le psoriasis ont été signalés; son utilisation devrait donc se limiter à une maladie grave récalcitrante et invalidante qui ne répond pas adéquatement aux autres formes de traitement, et seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique (voir également rubriques 4.1 et 4.2)

• Le patient doit être clairement informé que, dans les cas de psoriasis, le méthotrexate est pris une fois par semaine. Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance. Les patients doivent être conscients de l’importance d’adhérer aux apports une fois par semaine, c’est-à-dire qu’une administration quotidienne / plus fréquente peut entraîner une toxicité sévère

• À plus long terme, des biopsies du foie doivent être pratiquées (voir Hépatotoxicité ci-dessous).

Utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde (RA)

• Le patient doit être clairement informé que, en cas d’AR, le méthotrexate est pris une fois par semaine. Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance. Les patients doivent être conscients de l’importance d’adhérer aux apports une fois par semaine, c’est-à-dire qu’une administration quotidienne / plus fréquente peut entraîner une toxicité sévère

• Quand effectuer une biopsie du foie dans les indications rhumatologiques (dose cumulative / durée du traitement) n’a pas été clairement établie (voir également ci-dessous).

Des manifestations pulmonaires de la PR et d’autres troubles du tissu conjonctif ont été observées. Chez les patients atteints de PR, le médecin doit être spécifiquement informé du potentiel d’effets indésirables induits par le méthotrexate sur le système pulmonaire.

Autres avertissements / précautions

• Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant de commencer le méthotrexate. Le méthotrexate peut s’accumuler dans ces liquides et être ré-excrété dans la circulation, prolongeant la demi-vie sérique et entraînant une toxicité inattendue (p. Ex. Myélosuppression – voir ci-dessous)

• Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence

– débilité

– extrême jeunesse (voir section 4.2)

– vieillesse (voir section 4.2)

– troubles psychiatriques

• Une hydratation adéquate avant et pendant le traitement est nécessaire pour limiter le risque de toxicité rénale (voir ci-dessous)

• Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate

• La toxicité systémique peut suivre l’utilisation intrathécale (une surveillance appropriée est requise)

• Le syndrome de lyse tumorale peut survenir chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide

• En cas de toxicité aiguë au méthotrexate, les patients peuvent avoir besoin d’acide folinique (pour neutraliser les effets de la moelle osseuse). Les concentrations plasmatiques de méthotrexate doivent être surveillées afin de calculer la dose appropriée

• Les patients doivent signaler tous les symptômes et signes évocateurs d’une infection, en particulier les maux de gorge.

Hépatotoxicité

• Le méthotrexate est hépatotoxique, en particulier à fortes doses ou en traitement prolongé. Une atrophie hépatique, une nécrose, une cirrhose, des changements graisseux et une fibrose périportale ont été rapportés. Des changements peuvent se produire sans signes avant-coureurs de toxicité, il est donc impératif que la fonction hépatique soit déterminée avant le début du traitement et suivie régulièrement tout au long du traitement (voir ci-dessus)

• Des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées par les patients à une fréquence de 13 à 20%, cependant le méthotrexate ne doit pas être débuté ou doit être arrêté s’il y a des anomalies cliniquement significatives tests ou biopsie hépatique. Si ces anomalies reviennent à la normale dans les deux semaines, le médecin peut considérer approprié de recommencer le méthotrexate

• Les médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être pris pendant le traitement par le méthotrexate sauf si cela est clairement nécessaire et que la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir ci-dessous et la section 4.5)

• Les facteurs de risque pour le développement de l’hépatotoxicité comprennent principalement

– Dosage quotidien (plutôt que hebdomadaire)

– Histoire de l’abus d’alcool

– Antécédents de maladie du foie, y compris l’hépatite B ou C

– Antécédents familiaux d’hépatopathie héréditaire

• D’autres facteurs pouvant indiquer un risque accru comprennent

– Diabète sucré

– Adiposité

– Antécédents d’exposition à des médicaments hépatotoxiques ou à des produits chimiques.

Biopsies hépatiques

• Des biopsies du foie devraient être envisagées après des doses cumulées> 1,0 à 1,5 g, si une insuffisance hépatique est soupçonnée

• Chez les patients présentant des facteurs de risque (voir ci-dessus), une biopsie du foie est recommandée pendant ou peu après le début du traitement par méthotrexate. Comme un petit pourcentage de patients arrêtent le traitement pour diverses raisons après 2 à 4 mois, la première biopsie peut être retardée après cette phase initiale (c’est-à-dire lorsqu’un traitement à plus long terme est proposé).

• Chez les patients à faible risque atteints de PR, il n’y a pas de preuves solides pour soutenir l’utilisation d’une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique (voir ci-dessus)

• En cas de traitement à long terme du psoriasis par le méthotrexate, des biopsies du foie doivent être pratiquées.

Effets hématologiques (myélosuppression)

• Le méthotrexate peut supprimer l’hématopoïèse. Cela peut se produire brusquement et avec des doses apparemment “sûres”. Une surveillance est donc nécessaire (voir ci-dessus)

• Chez les patients atteints d’une maladie maligne (avec une aplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombocytopénie et / ou une anémie), le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence, voire pas du tout.

• En cas de chute cliniquement significative du nombre de globules blancs ou de plaquettes, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement.

Effets respiratoires

• Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration du traitement par le méthotrexate, car une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir. Des décès ont été signalés. Typiquement, les symptômes comprennent une dyspnée, une toux (surtout une toux sèche et non productive) et de la fièvre. Les patients atteints de PR sont particulièrement à risque

• Les patients doivent être informés du risque, surveillés pour les symptômes pertinents à chaque visite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée

• Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une étude approfondie visant à exclure l’infection en tant qu’infections opportunistes potentiellement fatales (y compris Pneumocystis carnii) peut survenir. Réactions pulmonaires éosinophiles réversibles peuvent survenir, en particulier après un traitement à long terme

• Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris

• Si une fibrose interstitielle se développe, elle peut être résistante au traitement.

• De plus, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée avec le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées. Cet événement peut également être associé à une vascularite et d’autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu’une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

Effets rénaux

• Le méthotrexate est principalement excrété par les reins. Son utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale ne doit être entreprise qu’avec une extrême prudence. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance rénale significative car son utilisation peut entraîner une accumulation / toxicité avec des dommages rénaux supplémentaires. Les lésions rénales peuvent se développer si le flux urinaire est entravé et le pH urinaire est faible, surtout si de fortes doses ont été administrées

• En cas d’insuffisance rénale, la dose de méthotrexate doit être réduite. Des doses élevées peuvent provoquer une précipitation de ce médicament ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l’urine à pH 6,5-7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d’acétazolamide 500 mg par voie orale quatre fois par jour sont recommandés à titre préventif

• La surveillance des taux sériques de méthotrexate est recommandée.

Effets gastro-intestinaux

• La diarrhée et la stomatite ulcérative sont des effets toxiques fréquents et nécessitent l’interruption du traitement, sinon l’entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

• Une extrême prudence doit être exercée en cas d’ulcère peptique ou de colite ulcéreuse.

Effets sur la fertilité et la reproduction (grossesse et allaitement) – voir également rubriques 4.3 et 4.6

• Le méthotrexate affecte la gamétogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité, que l’on pense réversible à l’arrêt du traitement.

• Il peut altérer la fonction menstruelle avec aménorrhée, pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement.

• Elle provoque l’embryotoxicité, l’avortement et la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales chez l’homme. Il est donc contre-indiqué pendant la grossesse. Une grossesse existante doit être exclue avec certitude avant de commencer le méthotrexate

• Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse pour des indications antinéoplasiques, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, le patient devrait être informé du risque potentiel pour le fœtus

• Après l’administration à l’homme ou à la femme, la conception doit être évitée en utilisant une méthode contraceptive efficace pendant au moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. (voir la section 4.3)

• Le méthotrexate passe dans le lait maternel, ce qui entraîne une toxicité pour le bébé. L’allaitement est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Activité immunosuppressive

• L’effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. Une attention particulière doit être accordée aux cas d’infections chroniques inactives (par ex. Zona, tuberculose, hépatite B ou C) en raison de leur activation potentielle

• Une extrême prudence est requise en présence d’une infection aiguë. Si une infection survient ou devient une menace pendant l’utilisation du méthotrexate, elle devrait être arrêtée. Une antibiothérapie appropriée est généralement indiquée

• Les réponses à la vaccination simultanée peuvent être diminuées. La vaccination avec des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate, car des réactions antigéniques sévères peuvent survenir (voir rubrique 4.3).

Développement de lymphomes malins

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées sévères (parfois mortelles) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l’érythème polymorphe ont été rapportées quelques jours après l’administration d’une dose unique ou multiple de méthotrexate.

Médication concomitante (voir aussi rubrique 4.5)

DMARD (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie)

L’administration concomitante de DMARD hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. Le léflunomide) n’est pas recommandée. En raison de la possibilité de réactions toxiques mortelles ou sévères, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et être sous surveillance constante.

AINS

• Des effets indésirables graves, y compris des décès, ont été rapportés avec l’administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

• Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par l’acide acétylsalicylique et les AINS, ainsi que par les stéroïdes à petites doses, peut être poursuivi, mais il faut garder à l’esprit le risque accru de toxicité. La dose de stéroïdes peut être réduite progressivement chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique au méthotrexate

• L’interaction entre le méthotrexate et d’autres agents antirhumatismaux, comme l’or, la pénicillamine, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou d’autres agents cytotoxiques, n’a pas fait l’objet d’études exhaustives, mais la coadministration peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables.

Antagonistes des folates

L’administration concomitante d’antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été rapportée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

Préparations de vitamines

Si ceux-ci contiennent de l’acide folique (ou ses dérivés), ils peuvent modifier la réponse au méthotrexate.

Autres médicaments hépatotoxiques / hématotoxiques

Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques et / ou des numérations sanguines doit être exercée chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques et / ou hématotoxiques.

Liaison à l’albumine

Le méthotrexate est lié en partie à la sérumalbumine et sa toxicité peut être augmentée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylates, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l’acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu’ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés simultanément tant que la signification de ces résultats n’est pas établie.

Autres traitements concomitants (radiothérapie: rayonnement ultraviolet / PUVA)

• Le méthotrexate administré simultanément à la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d’ostéonécrose

• Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver si le méthotrexate est associé à un rayonnement ultraviolet / PUVA.

Allergique au lait

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation simultanée contre-indiquée

Le méthotrexate est immunosuppresseur et peut donc réduire la réponse immunologique à la vaccination concomitante. Des réactions antigéniques sévères peuvent survenir si un vaccin vivant est administré simultanément (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Évitez l’utilisation concomitante

L’anesthésie générale – l’oxyde nitreux augmente l’effet antifolate du méthotrexate (augmentation de la fréquence de la stomatite).

Antipsychotiques – risque accru d’agranulocytose avec l’olanzapine.

Rétinoïdes – concentrations plasmatiques de méthotrexate augmentées par l’acitrétine – augmentation du risque d’hépatotoxicité.

Azopropazone – excrétion du méthotrexate réduite.

Les AINS (voir également ci-dessous) ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que le méthotrexate à forte dose – augmentation et prolongation des concentrations sériques de méthotrexate entraînant une augmentation de la toxicité gastro-intestinale et hématologique. La posologie du méthotrexate doit être surveillée si un traitement concomitant par l’aspirine, l’ibuprofène ou l’indométacine (AINS) est commencé, car l’utilisation concomitante d’AINS a été associée à une toxicité mortelle au méthotrexate.

Autres médicaments hépato-, myélo- ou néphrotoxiques

Les antagonistes du sulfaméthoxazole et des folates, tels que le triméthoprime (sous forme de co-trimoxazole), augmentent le risque de toxicité hématologique.

Une prudence considérable est requise

Probénécide et acides organiques faibles (p. Ex. Diurétiques de l’anse: pyrazoles) – excrétion réduite de méthotrexate (risque accru de toxicité).

Attention requise

Analgésiques

• AINS (voir aussi ci-dessus) – Chez les animaux, de faibles doses de méthotrexate avec des AINS ont été trouvées pour diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et éventuellement augmenter sa toxicité. Cependant, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ou psoriasis) ont été traités simultanément avec du méthotrexate 7,5 – 15 mg / semaine sans problèmes significatifs

• Aspirine et autres salicylates – altération possible de la pharmacocinétique du méthotrexate / risque accru de toxicité.

Antibactériens

• Néomycine (et éventuellement tétracycline, chloramphénicol: antibiotiques à large spectre non absorbables) – Absorption réduite de méthotrexate

• Ciprofloxacine – excrétion possible du méthotrexate (risque accru de toxicité)

• Doxycycline, sulfonamides, tétracyclines – risque accru de toxicité au méthotrexate

• Pénicilline – excrétion réduite du méthotrexate – risque accru de toxicité (hématologique et gastro-intestinale).

Antiépileptiques

• Effet antifolate du méthotrexate augmenté par la phénytoïne

• Phénytoïne – Absorption possible diminuée par des cytotoxiques (risque d’exacerbation des convulsions)

• Antiépileptiques inducteurs d’enzymes – métabolisme accru et / ou altéré du méthotrexate

• Les taux sériques de carbamazépine, de phénytoïne et de valproate peuvent être réduits par des médicaments antinéoplasiques présentant des convulsions si les doses antiépileptiques ne sont pas augmentées de manière appropriée.

Antipaludiques

Pyriméthamine – augmentation de l’effet anti-folate du méthotrexate.

Glycosides cardiaques

Absorption de la digoxine diminuée par des cytotoxiques.

Ciclosporine

Risque accru de toxicité.

Corticostéroïdes

Risque accru de toxicité hématologique.

Cytotoxiques

Risque accru de toxicité pulmonaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Immunosuppresseurs

Léflunomide – risque de toxicité (voir également rubrique 4.4).

Théophylline

Le méthotrexate peut augmenter les concentrations plasmatiques de théophylline.

Médicaments contre les ulcères – inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole et pantoprazole – excrétion possible de méthotrexate (risque accru de toxicité).

Préparations de vitamines

Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate.

Diurétiques épargnant le potassium

Triamtérène – la suppression de la moelle osseuse et la réduction des concentrations de folate ont été rapportées lorsque le triamtérène et le méthotrexate étaient co-administrés.

Autres interactions possibles

Hypoglycémies orales – possible réduction de l’excrétion de méthotrexate.

Diurétiques thiazidiques – possible réduction de l’excrétion de méthotrexate.

L’administration concomitante d’agents tels que l’acide p-aminobenzoïque et la sulfinpyrazone diminue la fonction de transport du méthotrexate des tubules rénaux, réduisant ainsi l’excrétion et augmentant presque certainement la toxicité du méthotrexate.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation du méthotrexate est contre-indiquée pendant toute la grossesse (voir rubrique 4.3), car il existe des preuves d’un risque tératogène chez l’homme (malformations craniofaciales, cardiovasculaires et extrémales) et chez plusieurs espèces animales (voir rubrique 5.3).

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de débuter le traitement.

Il est conseillé aux patients et à leurs partenaires d’éviter une grossesse jusqu’à 6 mois après le traitement par le méthotrexate et doivent donc pratiquer une forme de contraception efficace (voir rubrique 4.4).

Si, néanmoins, une grossesse survient pendant cette période, un avis médical doit être donné concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant associé au traitement.

Le méthotrexate pouvant être génotoxique, il est conseillé aux femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant le début du traitement.

Allaitement maternel

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut provoquer une toxicité chez les nourrissons allaités, le traitement est contre-indiqué pendant la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit donc être arrêté avant le traitement.

Fertilité masculine

Le méthotrexate peut être génotoxique. Il est donc recommandé aux hommes traités par méthotrexate de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après (voir rubrique 4.4). Puisque le traitement par le méthotrexate peut entraîner des troubles graves et possiblement irréversibles de la spermatogenèse, les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Les hommes et les femmes recevant du méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant un traitement par méthotrexate.

Une ovogenèse ou spermatogenèse défectueuse, une oligospermie transitoire, un dysfonctionnement menstruel et une infertilité ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le méthotrexate peut causer des étourdissements, de la fatigue, une vision floue et une irritation des yeux, ce qui peut nuire à la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

En général, la fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la taille de la dose, de la fréquence d’administration, de la méthode d’administration et de la durée de l’exposition.

Si des effets indésirables apparaissent, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu et des mesures thérapeutiques correctives doivent être prises, telles que l’administration de folinate de calcium (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les réactions défavorables les plus communes du methotrexate sont la suppression de moelle osseuse et les dommages de muqueuse qui se manifestent par la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, la nausée et d’autres désordres gastro-intestinaux. Ces effets indésirables sont généralement réversibles et corrigés environ deux semaines après la réduction de la dose unique de méthotrexate ou l’augmentation de l’intervalle entre les doses et / ou l’utilisation du folinate de calcium. D’autres effets indésirables fréquents sont notamment un malaise, une fatigue anormale, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une réduction de l’immunité aux infections.

Le méthotrexate provoque des effets indésirables à des doses élevées et fréquemment répétées, par exemple dans le traitement des maladies cancéreuses. Les réactions défavorables annoncées sur methotrexate sont données ci-dessous selon les systèmes d’organe.

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Infections et infestations

Infections

Infections opportunistes

Zona

État septique

La septicémie neutropénique entraînant la mort

Sepsis entraînant la mort

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Lymphome 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Dépression de la moelle osseuse manifestée par une leucopénie et une thrombocytopénie (qui sont habituellement réversibles)

Anémie

Hypogammaglobulinémie

Pancytopénie, éosinophilie

Troubles du système immunitaire

Réaction de type anaphylactique

Troubles endocriniens

Diabète sucré

Troubles psychiatriques

Dépression

Confusion

Altération de l’humeur

Dysfonctionnement cognitif subtil transitoire

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Fatigue

Hémiparésie (après l’administration de doses plus élevées)

Irritation

Dysarthrie

Aphasie (après l’administration de doses plus élevées)

Léthargie

Somnolence

Ataxie

Parésie et convulsions (après l’administration de doses plus élevées)

Sensations crâniennes inhabituelles

Troubles oculaires

Conjonctivite

Vision floue

Troubles cardiaques

Épanchement péricardique

Péricardite

Ischémie myocardique

Troubles vasculaires

Saignement de nez

Hypotension

Thromboembolie

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie aiguë ou chronique pneumonie interstitielle souvent associée à l’éosinophilie sanguine (peut être fatale)

Fibrose interstitielle

Dyspnée

Pharyngite 2

Fibrose pulmonaire

Pneumocystis carinii – pneumonie

Maladie pulmonaire obstructive interstitielle chronique

Pleureur

Toux sèche

Œdème pulmonaire aigu (après utilisation orale et intrathécale)

Un syndrome consistant en une douleur pleurétique et un épaississement pleural a été rapporté après des doses élevées, une alvéolite, une hémorragie alvéolaire pulmonaire 3.

Troubles gastro-intestinaux 4

Stomatite

Anorexie

La nausée

Vomissement

La diarrhée

Gingivite

Ulcérations gastro-intestinales et hémorragies

Entérite

L’effet du méthotrexate sur la muqueuse intestinale a entraîné une malabsorption ou un mégacôlon toxique

Hématémèse

Mucosite

Troubles hépatobiliaires

Concentrations élevées en transaminases

Hépatotoxicité entraînant une atrophie hépatique aiguë, une nécrose, une métamorphose graisseuse, une fibrose périportale, une cirrhose du foie ou la mort habituellement après une administration chronique.

Hépatite aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption érythémateuse

Alopécie

Prurit

Le syndrome de Stevens-Johnson

Nécrolyse épidermique toxique

Photohypersensibilité

Acné

Dépigmentation

Urticaire

Érythème polymorphe

Dommage douloureux à la lésion psoriasique

Ulcération de la peau

Télangiectasie

Furonculose

Ecchymoses

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Ostéoporose

Arthralgie

Myalgie

Augmentation des nodules rhumatismaux

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

Néphropathie

Dysurie

Azotémie

Cystite

Hématurie

L’insuffisance rénale et l’urémie peuvent survenir après l’administration de méthotrexate, en particulier après des doses élevées ou une administration prolongée.

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Fausse couche, dommages au fœtus

Système reproducteur et troubles mammaires

Ulcération vaginale

Diminution de la libido

Impuissance

Troubles menstruels

Formation d’ovocytes ou de spermatozoïdes défectueux

Oligospermie transitoire,

Infertilité – cet effet semble être réversible après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6)

Saignement vaginal

Gynécomastie

Vaginite

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Risque accru de réactions toxiques (nécrose des tissus mous, ostéonécrose) pendant la radiothérapie

1 Peut être réversible (voir rubrique 4.4).

2 Voir la section 4.4.

3 (a été rapporté pour le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées)

4 Les réactions indésirables graves gastro-intestinales nécessitent souvent une réduction de la dose. La stomatite ulcéreuse et la diarrhée nécessitent l’arrêt du traitement par méthotrexate en raison du risque d’entérite ulcéreuse et de perforation intestinale fatale.

Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver suite à une exposition simultanée au méthotrexate et au rayonnement ultraviolet.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate est une réaction indésirable potentiellement grave qui peut survenir à n’importe quel moment pendant le traitement. Ce n’est pas toujours complètement réversible. Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l’interruption du traitement et une investigation minutieuse.

Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés à la suite de l’administration de méthotrexate par voie intraveineuse à de fortes doses ou de faibles doses à la suite d’une irradiation crânio-spinale.

D’autres rapports incluent l’irritation des yeux, la morphologie des globules rouges anormaux (généralement “mégaloblastiques”), la précipitation du diabète, d’autres changements métaboliques, et la mort subite en relation avec ou attribuée à l’utilisation du méthotrexate.

Dans de rares cas, après administration intrathécale, un syndrome de lyse tumorale a été observé. Les caractéristiques comprennent l’hyperkaliémie, l’hyperuricémie et l’hyperphosphatémie avec hypocalcémie; lésions rénales et arythmies peuvent suivre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Symptômes et gestion

La leucovorine est un antidote spécifique au méthotrexate et, après un surdosage accidentel, elle doit être administrée en une heure à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate. Il peut être administré par bolus intraveineux ou perfusion. D’autres doses peuvent être nécessaires. Le patient doit être surveillé attentivement et des transfusions sanguines, une dialyse rénale et des soins infirmiers à barrière inversée peuvent être nécessaires.

Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à un apport quotidien erroné au lieu d’une prise hebdomadaire de méthotrexate par voie orale ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes généralement rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.

La toxicité du méthotrexate affecte principalement les organes hématopoïétiques. Le folinate de calcium neutralise efficacement les effets toxiques hématopoïétiques immédiats du méthotrexate. Le traitement par folinate de calcium par voie parentérale doit être instauré dans l’heure qui suit l’administration du méthotrexate. La dose de folinate de calcium doit être au moins aussi élevée que la dose de méthotrexate reçue par le patient.

Un surdosage massif nécessite une hydratation et une alcalinisation de l’urine pour éviter la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été trouvé que l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale affectent l’élimination du méthotrexate. Au lieu de cela, une clairance efficace du méthotrexate a été obtenue par hémodialyse intermittente en utilisant un dialyseur dit “à haut flux”.

L’observation des concentrations sériques de méthotrexate est pertinente pour déterminer la bonne dose de folinate de calcium et la durée du traitement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents immunosuppresseurs, code ATC: L04AX03.

Mécanisme d’action

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l’acide folique qui inhibe la réduction de l’acide folique et l’augmentation des cellules tissulaires. . Son principal effet est l’inhibition de la synthèse de l’ADN, mais il agit aussi directement sur la synthèse de l’ARN et des protéines.

Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un mécanisme de transport actif de folates réduits. À la suite de la polyglutamation du méthotrexate causée par l’enzyme folylpolyglutamylate, la durée de l’effet cytotoxique de la substance médicamenteuse dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance spécifique de la phase dont l’action principale est dirigée vers la phase S de la mitose cellulaire. Il agit généralement le plus efficacement sur les tissus en croissance active, tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l’épithélium cutané, la muqueuse buccale et intestinale ainsi que les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus élevée que celle de la plupart des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir la prolifération des cellules malignes sans causer de dommages irréversibles aux tissus normaux.

Le folinate de calcium est un acide folinique qui est utilisé pour protéger les cellules normales contre les effets toxiques du méthotrexate. Le folinate de calcium pénètre dans la cellule par un mécanisme de transport spécifique, est converti dans la cellule en folates actifs et inverse l’inhibition de la synthèse du précurseur causée par l’ADN et l’ARN.

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique et son principal site d’action est l’enzyme dihydrofolate réductase. L’inhibition de la dihydrofolate réductase peut être contournée par l’utilisation de la leucovorine (acide folinique, facteur citrovorum) et la protection des tissus normaux peut être réalisée par une administration correctement chronométrée de la leucovorine calcique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

L’effet du méthotrexate administré par voie orale semble dépendre de la taille de la dose. Lorsqu’il est administré à faibles doses, le méthotrexate est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, ce qui donne des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues après l’administration intraveineuse. Les concentrations maximales dans le sérum sont atteintes dans les 1-2 heures. Généralement, une dose de méthotrexate de 30 mg / m2 ou moins est absorbée rapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est élevée (80-100%) à des doses de 30 mg / m 2 ou moins. La saturation de l’absorption commence à des doses supérieures à 30 mg / m2 et l’absorption à des doses supérieures à 80 mg / m2 est incomplète.

Distribution:

Environ la moitié du méthotrexate absorbé se lie de manière réversible à la protéine sérique, mais est facilement distribuée dans les tissus.

Élimination:

L’élimination suit un modèle triphasique. L’excrétion se fait principalement par les reins. Environ 41% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine au cours des six premières heures, 90% dans les 24 heures. Une partie mineure de la dose est excrétée dans la bile dont la circulation entéro-hépatique est marquée.

La demi-vie est d’environ 3 à 10 heures après un traitement à faible dose et de 8 à 15 heures après un traitement à forte dose. Si la fonction rénale est altérée, la concentration de méthotrexate dans le sérum et dans les tissus peut augmenter rapidement.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité. Des études chez l’animal montrent que le méthotrexate altère la fertilité et qu’il est embryotoxique et foetotoxique. Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation ne s’est produite. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Il existe des preuves que le méthotrexate provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales et dans les cellules de la moelle osseuse humaine, mais la signification clinique de ces résultats n’a pas été établie. Les études de cancérogénicité des rongeurs n’indiquent pas une augmentation de l’incidence des tumeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé et hydroxyde de sodium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en polypropylène -28 ou 100 comprimés

Bouteilles HDPE – 28 ou 100 comprimés

Plaquettes thermoformées PVC / Aluminium – 24, 28 ou 30 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments cytotoxiques ne doivent être manipulés que par du personnel qualifié dans une zone désignée. La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant à endos plastique jetable.

Des gants protecteurs et des lunettes de protection doivent être portés pour éviter que le médicament entre accidentellement en contact avec la peau ou les yeux.

Le méthotrexate n’est pas vésicant et ne devrait pas causer de dommages s’il entre en contact avec la peau. Il devrait, bien sûr, être lavé avec de l’eau immédiatement. Toute piqûre transitoire peut être traitée avec de la crème douce. En cas de risque d’absorption systémique de quantités importantes de méthotrexate, quelle que soit la voie, il convient d’administrer une couverture de leucovorine calcique.

Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par du personnel enceinte.

Tout déversement ou déchet peut être éliminé par incinération. Nous ne faisons aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la température de l’incinérateur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mercury Pharmaceuticals Ltd

Maison de la capitale,

85, rue King William,

Londres EC4N 7BL, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 12762/0231

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27 septembre 1989

10. Date de révision du texte

25/04/2018