Comprimés de livial 2.5mg


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Livial ® 2,5 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2,5 mg de tibolone.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque comprimé contient environ 86,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimés blancs, ronds et plats avec des bords biseautés et un diamètre de 6 mm et codés “MK” ci-dessus “2” d’un côté et “Organon *” de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Traitement des symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées, plus d’un an après la ménopause.

• Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments approuvés pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir aussi la section 5.1.)

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire Livial devrait être basée sur une évaluation des risques globaux du patient et, en particulier chez les plus de 60 ans, devrait inclure la prise en compte du risque d’AVC (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie est d’un comprimé par jour. Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau ou une autre boisson, de préférence à la même heure tous les jours.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée.

Un progestatif séparé ne doit pas être ajouté avec le traitement Livial.

Commencer Livial

Les femmes qui subissent une ménopause naturelle devraient commencer le traitement par Livial au moins 12 mois après leur dernier saignement naturel. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par Livial peut commencer immédiatement.

Les femmes traitées avec des analogues de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), par exemple pour l’endométriose, peuvent commencer immédiatement le traitement par Livial.

Tout saignement vaginal irrégulier / non programmé, avec ou sans THS, doit être étudié afin d’exclure la malignité avant de commencer Livial (voir rubrique 4.3).

Passer d’une préparation HRT combinée séquentielle ou continue

En cas de changement d’une préparation séquentielle de THS, le traitement par Livial doit commencer le lendemain de la fin du traitement antérieur. En cas de changement d’une préparation HRT combinée continue, le traitement peut commencer à tout moment.

Dose oubliée

Une dose manquée doit être prise dès que vous vous en souvenez, sauf si elle est en retard de plus de 12 heures. Dans ce dernier cas, la dose oubliée doit être sautée et la dose suivante doit être prise à l’heure normale. Manquer une dose peut augmenter la probabilité d’hémorragie et de saignotements.

Les personnes plus âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Lival dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

Usage oral.

4.3 Contre-indications

• Grossesse et allaitement

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté – Livial a augmenté le risque de récurrence du cancer du sein dans un essai contrôlé contre placebo

• Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

• saignements génitaux non diagnostiqués

• Hyperplasie endométriale non traitée

• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

• Tout antécédent de maladie thromboembolique artérielle (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ICT)

• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

• Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

• Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, Livial doit être initié uniquement pour les symptômes qui affectent la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et Livial ne devrait être maintenu que si les avantages l’emportent sur les risques.

Les risques d’AVC, de cancer du sein et, chez les femmes dont l’utérus est intact, le cancer de l’endomètre (voir ci-dessous et section 4.8) pour chaque femme doivent être soigneusement évalués en tenant compte de ses facteurs de risque individuels. les cancers et les accidents vasculaires cérébraux, en termes de réponse au traitement, de morbidité et de mortalité.

Les preuves concernant les risques associés au THS ou au tibolone dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT ou tibolone, des antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être pris. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation.

• Pendant le traitement, des contrôles périodiques de fréquence et de nature adaptée à chaque femme sont recommandés. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

• Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Livial, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

• Les données disponibles provenant d’essais contrôlés randomisés sont contradictoires; cependant, des études observationnelles ont systématiquement montré que les femmes qui reçoivent Livial en pratique clinique normale courent un risque accru de développer un cancer de l’endomètre (voir également rubrique 4.8). Dans ces études, le risque augmentait avec l’augmentation de la durée d’utilisation. La tibolone augmente l’épaisseur de la paroi endométriale, mesurée par échographie transvaginale.

• Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement (voir rubrique 5.1). Les femmes devraient être avisées de signaler tout saignement intermenstruel ou saignotement s’il est toujours présent après 6 mois de traitement, s’il débute après cette période ou s’il se poursuit après l’arrêt du traitement. La patiente doit être orientée vers une investigation gynécologique, qui comprendra probablement une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

• Les données probantes concernant le risque de cancer du sein associé au tibolone ne sont pas concluantes. L’étude Million Women Study (MWS) a identifié une augmentation significative du risque de cancer du sein associé à l’utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce risque est apparu après quelques années d’utilisation et a augmenté avec la durée de l’ingestion, revenant à la valeur initiale dans les quelques années (au plus cinq) après l’arrêt du traitement, voir rubrique 4.8. Ces résultats n’ont pas pu être confirmés dans une étude utilisant la base de données General Practice Research (GPRD).

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude Million Women Study, il a été démontré que le risque relatif de cancer de l’ovaire associé à la tibolone était similaire au risque associé à l’utilisation d’autres types de THS.

Thromboembolie veineuse

• L’hormonothérapie substitutive œstrogène ou œstrogène-progestatif est associée à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8). Dans une étude épidémiologique utilisant une base de données britannique, le risque de TEV associé au tibolone était inférieur au risque associé au THS conventionnel, mais seule une petite proportion de femmes utilisait actuellement le tibolone et une faible augmentation du risque par rapport à la non-utilisation ne peut pas être exclu.

• Les patients ayant des états thrombophiles connus présentent un risque accru de TEV et le THS ou le tibolone peuvent ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV. Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si l’immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement l’HTS ou la tibolone 4 à 6 semaines plus tôt, si possible. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

• Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple, antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), HRT ou tibolone est contre-indiqué.

• Les femmes sous traitement anticoagulant doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS ou du tibolone.

• Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un traitement hormonal estrogène-progestatif combiné ou œstrogène seul. Dans une étude épidémiologique utilisant le GPRD, aucune preuve de protection contre l’infarctus du myocarde n’a été trouvée chez les femmes ménopausées ayant reçu du tibolone.

AVC ischémique

• La tibolone augmente le risque d’AVC ischémique dès la première année de traitement (voir rubrique 4.8). Le risque de base de l’AVC est fortement lié à l’âge et l’effet de la tibolone est donc plus important avec l’âge.

D’autres conditions

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

• Livial n’est pas destiné à l’usage de contraceptifs.

• Le traitement par Livial entraîne une diminution dose-dépendante marquée du cholestérol HDL (de -16,7% avec une dose de 1,25 mg à -21,8% pour la dose de 2,5 mg après 2 ans). Les taux totaux de triglycérides et de lipoprotéines (a) ont également été réduits. La diminution des taux de cholestérol total et de VLDL-C n’était pas fonction de la dose. Les niveaux de LDL-C étaient inchangés. L’implication clinique de ces résultats n’est pas encore connue.

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans ces conditions.

• Le traitement par Livial entraîne une diminution très mineure de la globuline liant la thyroïde (TBG) et de la T4 totale. Les niveaux de T3 total sont inchangés. Livial diminue le taux de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), tandis que les taux de globuline liant les corticoïdes (CBG) et de cortisol circulant ne sont pas affectés.

• HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Puisque Livial peut augmenter l’activité fibrinolytique du sang, il peut augmenter l’effet des anticoagulants. Cet effet a été démontré avec la warfarine. Des précautions doivent donc être prises lors de l’utilisation simultanée de Livial et d’anticoagulants, en particulier au début ou à l’arrêt du traitement simultané par Livial. Si nécessaire, la dose de warfarine doit être ajustée.

Il existe des informations limitées concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolone Une étude in vivo a montré que le traitement simultané de la tibolone affecte de façon modérée la pharmacocinétique du substrat du cytochrome P450 3A4, le midazolam. Sur cette base, des interactions médicamenteuses avec d’autres substrats du CYP3A4 pourraient être attendues.

Les composés qui induisent l’activité du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peuvent améliorer le métabolisme de la tibolone et affecter ainsi son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs par l’intermédiaire du CYP3A4. Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Livial est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient pendant le traitement par Livial, le traitement doit être arrêté immédiatement. Pour Livial, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Allaitement maternel

Livial est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Dans des études animales, Livial avait des activités anti-fertilité en vertu de ses propriétés hormonales.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Livial n’est pas connu pour avoir des effets sur la vigilance et la concentration.

4.8 Effets indésirables

Cette section décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 21 études contrôlées par placebo (incluant l’étude LIFT), avec 4 079 femmes recevant des doses thérapeutiques (1,25 ou 2,5 mg) de Livial et 3 476 femmes recevant un placebo. La durée du traitement dans ces études variait de 2 mois à 4,5 ans. Le tableau 1 montre les effets indésirables survenus statistiquement significativement plus fréquemment pendant le traitement par Livial qu’avec le placebo.

Tableau 1 Effets indésirables de Livial

Classe d’organe de système

Commun

> 1%, <10%

Rare

> 0,1%, <1%

Rare

> 0,01%, <0,1%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Œdème**

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale basse

Douleur abdominale**

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Croissance anormale des cheveux

Acné

Prurit **

Système reproducteur et troubles mammaires

Décharge vaginale

Épaississement de la paroi de l’endomètre

Hémorragie post-ménopausique

Sensibilité des seins

Prurit génital

Candidose vaginale

Hémorragie vaginale

Douleur pelvienne

Dysplasie cervicale

Décharge génitale

Vulvovaginite

Inconfort mammaire

Infection fongique

Mycose vaginale

Douleur au mamelon

Enquêtes

Augmentation du poids

Frottis cervical anormal *

* La majorité consistait en des changements bénins. La pathologie du col de l’utérus (carcinome du col utérin) n’a pas été augmentée avec Livial par rapport au placebo.

** Ces réactions indésirables ont été identifiées par une surveillance post-commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée sur la base d’essais cliniques pertinents.

Dans l’utilisation du marché, d’autres effets indésirables ont été observés:

des étourdissements, des éruptions cutanées, des dermatoses séborrhéiques, des céphalées, des migraines, des troubles visuels (y compris une vision floue), une dépression, des effets sur le système musculo-squelettique comme l’arthralgie ou la myalgie et des modifications des paramètres hépatiques.

Cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de cinq ans.

Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’ œstrogène et de tibolone est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Tableau 2 millions de femmes étudient – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non utilisateurs de THS sur une période de 5 ans * 2

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

Tibolone

50-65

9-12

1,3

3 (0-6)

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1 000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT ou tibolone.

L’essai randomisé contrôlé par placebo qui incluait des femmes n’ayant pas subi de dépistage d’anomalies de l’endomètre au départ, et par conséquent reflétant la pratique clinique, a identifié le risque le plus élevé de cancer de l’endomètre (étude LIFT, âge moyen 68 ans). Dans cette étude, aucun cas de cancer de l’endomètre n’a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n = 1 773) après 2,9 ans comparativement à 4 cas de cancer de l’endomètre dans le groupe Livial (n = 1 746). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cas supplémentaire de cancer de l’endomètre chez 1 000 femmes ayant utilisé Livial pendant un an dans cette étude (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• Le risque relatif d’AVC ischémique ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC ischémique chez les femmes qui utilisent le THS ou le tibolone augmente avec l’âge. .

• Une étude randomisée contrôlée de 2,9 ans a estimé à 2,2 fois le risque d’AVC chez les femmes (âge moyen de 68 ans) qui utilisaient 1,25 mg de Livial (28/2 249) par rapport au placebo (13/2257). La majorité (80%) des AVC étaient ischémiques.

• Le risque de base de l’AVC dépend fortement de l’âge. Ainsi, l’incidence de base sur une période de cinq ans est estimée à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

• Pour les femmes qui utilisent Livial pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires devrait être d’environ 4 pour 1 000 utilisateurs âgés de 50 à 59 ans et de 13 pour 1 000 utilisateurs âgés de 60 à 69 ans.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène et d’oestrogen-progestogen:

– Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisateurs. Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne suivent pas d’hormonothérapie substitutive, environ 2 femmes sur 2 000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Dans l’étude Million Women Study, la prise de 5 ans de tibolone a entraîné 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisateurs (voir rubrique 4.4).

– Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Tableau 3 Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement * 4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

4 * Étude chez les femmes sans utérus

– Le risque de maladie coronarienne est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4). Rien n’indique que le risque d’infarctus du myocarde avec le tibolone est différent du risque associé à un autre THS.

Tableau 4 Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

– Maladie de la vésicule biliaire

– Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

– Démence probable de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

La toxicité aiguë du tibolone chez les animaux est très faible. Par conséquent, les symptômes toxiques ne devraient pas se produire, même lorsque plusieurs comprimés sont pris simultanément. En cas de surdosage aigu, des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux peuvent survenir chez les femmes. Aucun antidote spécifique n’est connu. Un traitement symptomatique peut être administré si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: système urogénital (y compris les hormones sexuelles), code ATC: G03CX01

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Après administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en trois composés, qui contribuent tous au profil pharmacodynamique de Livial. Deux des métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) ont des activités de type œstrogène, alors que le troisième métabolite (Δ4-isomère de la tibolone) a des activités progestatives et androgéniques.

Livial se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause. Livial prévient la perte osseuse après une ménopause ou une ovariectomie.

Efficacité clinique et sécurité

• Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes

– Le soulagement des symptômes de la ménopause survient généralement au cours des premières semaines de traitement.

• Effets sur l’endomètre et les saignements

– Des cas d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre ont été rapportés chez des patients traités par Livial (voir rubriques 4.4 et 4.8).

– Une aménorrhée a été rapportée chez 88% des femmes ayant utilisé Livial 2,5 mg après 12 mois de traitement. Des saignements intermenstruels et / ou des saignotements ont été rapportés chez 32,6% des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 11,6% des femmes après 11-12 mois d’utilisation.

• Prévention de l’ostéoporose

– La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

– Dans l’étude LIFT, Livial a réduit le nombre de femmes (âge moyen 68 ans) avec de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo pendant les 3 années de traitement (ITT: odd ratio placebo vs placebo 0,57, IC 95% [0,42, 0,78]) .

– Après 2 ans de traitement par Livial (2,5 mg), l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire était de 2,6 ± 3,8%. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO dans la zone lombaire pendant le traitement était de 76%. Une deuxième étude a confirmé ces résultats.

– Livial (2,5 mg) a également eu un effet sur la DMO de la hanche. Dans une étude, l’augmentation après 2 ans était de 0,7 ± 3,9% au col fémoral et de 1,7 ± 3,0% à la hanche totale. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou obtenu une DMO dans la région de la hanche pendant le traitement était de 72,5%. Une deuxième étude a montré que l’augmentation après 2 ans était de 1,3 ± 5,1% au col fémoral et de 2,9 ± 3,4% à la hanche totale. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO dans la région de la hanche pendant le traitement était de 84,7%.

• Effets sur la poitrine

– Dans les études cliniques, la densité mammographique n’est pas augmentée chez les femmes traitées par Livial par rapport au placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et biotransformation

Après administration orale, le tibolone est rapidement et largement absorbé. La consommation d’aliments n’a pas d’effets significatifs sur l’ampleur de l’absorption.

En raison du métabolisme rapide, les taux plasmatiques de tibolone sont très faibles. Les taux plasmatiques de l’isomère Δ4 de la tibolone sont également très faibles. Par conséquent, certains des paramètres pharmacocinétiques n’ont pas pu être déterminés. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites 3α-OH et 3β-OH sont plus élevées mais l’accumulation ne se produit pas.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de Livial (2,5 mg)

tibolone

Métabolite 3α-OH

Métabolite 3β-OH

A4-isomère

Dakota du Sud

MARYLAND

Dakota du Sud

MARYLAND

Dakota du Sud

MARYLAND

Dakota du Sud

MARYLAND

C max (ng / ml)

1,37

1,72

14,23

14h15

3,43

3,75

0,47

0,43

C moyenne

1,88

T max (h)

1,08

1,19

1,21

1,15

1,37

1,35

1,64

1,65

T 1/2 (h)

5,78

7.71

5,87

C min (ng / ml)

0,23

ASC 0-24 (ng / ml.h)

53.23

44,73

16.23

9,20

SD = dose unique; MD = dose multiple

Élimination

L’excrétion de tibolone est principalement sous forme de métabolites conjugués (principalement sulfatés). Une partie du composé administré est excrétée dans l’urine, mais la plus grande partie est éliminée par les fèces.

D’autres populations spéciales

Les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites se sont révélés indépendants de la fonction rénale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études chez l’animal, la tibolone avait des activités anti-fertilité et embryotoxiques en raison de ses propriétés hormonales. Tibolone n’était pas tératogène chez les souris et les rats. Il a montré un potentiel tératogène chez le lapin à des doses presque abortives (voir rubrique 4.6). Tibolone n’est pas génotoxique dans des conditions in vivo . Bien qu’un effet cancérigène ait été observé dans certaines souches de rat (tumeurs hépatiques) et de souris (tumeurs de la vessie), la pertinence clinique de ce phénomène est incertaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Les comprimés de Livial 2,5 mg contiennent de l’amidon de pomme de terre, du stéarate de magnésium, du palmitate d’ascorbyle et du lactose.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Ne pas réfrigérer. Stocker dans l’emballage d’origine. Conservez le blister dans l’emballage extérieur, afin de le protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de Livial 2,5 mg sont emballés dans des emballages transparents de film de chlorure de polyvinyle transparent et de feuille d’aluminium coloré contenant un revêtement thermoscellable sur le côté en contact avec les comprimés. Les conditionnements suivants sont disponibles: boîtes en carton contenant 1 ou 3 sachets de 28 comprimés blancs contenant chacun 2,5 mg de tibolone.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon,

Hertfordshire,

EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00025/0599

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Mars 1991 / Mars 2009

10. Date de révision du texte

22 mars 2016

11. Catégorie juridique

Médicament sur ordonnance seulement

SPC.LIV.16.UK.4761.UV-79