Comprimés de digoxine bp 250 microgrammes


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1. Nom du médicament

COMPRIMÉS DE DIGOXINE BP 250 microgrammes

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 250 microgrammes de digoxine PhEur.

3. Forme pharmaceutique

Tablettes blanches non enrobées.

Les comprimés blancs, circulaires, biconvexes et non revêtus ont imprimé “C” sur une face et les lettres d’identification “DG” sur l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• La digoxine est indiquée pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive.

• La digoxine peut être utilisée pour certaines dysrythmies supraventriculaires, en particulier la fibrillation auriculaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les schémas suivants sont destinés à servir de guide initial mais chaque patient doit être adapté individuellement en fonction de l’âge, du poids corporel maigre et de la fonction rénale pour ses besoins:

Adultes et enfants de plus de 10 ans:

Chargement oral rapide:

750-1500 microgrammes (0,75 mg-1,5 mg) en dose unique. Si le risque est plus élevé ou moins urgent, par exemple chez les personnes âgées, la dose d’attaque orale doit être administrée en doses séparées à 6 heures d’intervalle, en évaluant la réponse clinique, avant de donner chaque dose supplémentaire.

Chargement oral lent:

250-750 microgrammes (0,25 mg-0,75 mg) devraient être administrés quotidiennement pendant 1 semaine, suivi d’une dose d’entretien appropriée. Une réponse clinique devrait être vu dans une semaine.

NB

L’état clinique du patient et l’urgence de l’état dépendent du choix entre un chargement oral lent ou rapide

La dose d’entretien doit être basée sur le pourcentage des réserves corporelles maximales perdues chaque jour par élimination. La formule suivante a eu une large utilisation clinique:

Dose d’entretien:

est les magasins de pointe du corps x (% perte journalière ÷ 100)

Où: magasins de pointe du corps = dose de charge; % de perte journalière = 14 + clairance de la créatinine (C cr ) / 5.

C cr est la clairance de la créatinine corrigée à 70 kg de poids corporel ou 1,73 m 2 de surface corporelle. Si seules les concentrations sériques de créatinine (S cr ) sont disponibles, un Ccr (corrigé à 70 kg de poids corporel) peut être estimé chez les hommes comme suit:

NB:

Les valeurs de la créatinine sérique sont en micromoles / l, celles-ci peuvent être converties en mg / 100 ml (mg /%) comme suit:

Où: 113,12 est le poids moléculaire de la créatinine.

Pour les femmes: Multipliez le résultat par 0,85.

NB

Cette formule ne peut pas être utilisée pour la clairance de la créatinine chez les enfants.

En pratique, cela signifie que la plupart des patients seront maintenus avec 0,125 à 0,25 mg de digoxine par jour, cependant, chez ceux qui montrent une sensibilité accrue aux effets indésirables de la digoxine, une dose de 62,5 microgrammes (0,0625 mg) par jour ou moins peut suffire. Inversement, certains patients peuvent nécessiter une dose plus élevée.

Enfants jusqu’à 10 ans: (Aucun glycoside cardiaque n’a été administré au cours des deux semaines précédentes.)

Dose de charge orale: Doit être administré selon le calendrier suivant: nouveau-nés prématurés de moins de 1,5 kg (25 microgrammes / kg de poids corporel pendant 24 heures); nouveau-nés prématurés 1,5-2,5 kg (30 microgrammes / kg de poids corporel sur 24 heures); terme nouveau-nés à 2 ans (45 microgrammes / kg de poids corporel sur 24 heures); 2-5 ans (35 microgrammes / kg de poids corporel sur 24 heures); 5-10 ans (25 microgrammes / kg de poids corporel sur 24 heures).

La dose de charge doit être administrée en doses fractionnées avec approximativement la moitié de la dose totale administrée en première dose et d’autres fractions de la dose totale administrées à des intervalles de 4 à 8 heures, en évaluant la réponse clinique avant de donner chaque dose supplémentaire.

Entretien: La dose d’entretien doit être administrée selon le calendrier suivant: nouveau-nés prématurés (la dose quotidienne est de 20% de la dose de charge de 24 heures); nouveau-nés à terme et les enfants jusqu’à 10 ans (dose quotidienne est de 25% de la dose de charge de 24 heures).

Ces schémas posologiques sont considérés comme des directives et une observation clinique attentive et une surveillance des taux sériques de digoxine devraient être utilisées comme base pour l’ajustement de la posologie dans ces groupes de patients pédiatriques. Si des glycosides cardiaques ont été administrés au cours des deux semaines précédant le début du traitement par la digoxine, il faut s’attendre à ce que les doses de digoxine soient inférieures à celles recommandées ci-dessus.

surveillance

Les mesures des taux plasmatiques de digoxine sont utiles dans l’individualisation de la thérapie pendant les premiers stades du traitement, pour détecter la mauvaise observance du patient et pour diagnostiquer la toxicité. Les concentrations sériques de digoxine peuvent être exprimées en unités conventionnelles de ng / ml ou en unités SI de nmol / L. Pour convertir ng / ml en nmol / L, multiplier ng / ml par 1,28.

La concentration sérique de digoxine peut être déterminée par radio-immunodosage. Le sang doit être pris 6 heures ou plus après la dernière dose de digoxine. Il n’y a pas de lignes directrices rigoureuses quant à la gamme des concentrations sériques les plus efficaces mais la plupart des patients en bénéficieront, avec peu de risques de développer des symptômes et des signes toxiques, avec des concentrations de digoxine de 0,8 nanogramme / ml, ng / ml (1,02 nanomol / litre, nm / L) à 2,0 ng / ml (2,56 nm / L). Au-dessus de cette plage, les symptômes et les signes toxiques deviennent plus fréquents et les niveaux supérieurs à 3 ng / ml (3,84 nm / L) risquent fort d’être toxiques. Cependant, en décidant si les symptômes d’un patient sont dus à la digoxine, l’état clinique du brevet ainsi que le taux sérique de potassium et la fonction thyroïdienne sont des facteurs importants. D’autres glycosides, y compris les métabolites de la digoxine, peuvent interférer avec les tests disponibles et il faut toujours se méfier des valeurs qui ne semblent pas correspondre à l’état clinique du patient.

Personnes âgées

La tendance à altérer la fonction rénale et la masse corporelle maigre chez les personnes âgées influence la pharmacocinétique de la digoxine, de sorte que des niveaux sériques élevés de digoxine et la toxicité associée peuvent se produire assez facilement, sauf si des doses de digoxine inférieures sont utilisées. Les taux sériques de digoxine doivent être vérifiés régulièrement et l’hypokaliémie doit être évitée.

Insuffisance rénale

Les doses de digoxine de chargement et d’entretien doivent être réduites comme indiqué ci-dessus chez les patients présentant une insuffisance rénale car la principale voie d’élimination est l’excrétion rénale du médicament inchangé.

Maladie thyroïdienne

L’administration de digoxine à un patient atteint d’une maladie thyroïdienne nécessite des soins. Les doses initiales et d’entretien de digoxin devraient être réduites quand la fonction thyroïde est subnormal. Dans l’hyperthyroïdie, il y a une résistance relative à la digoxine et la dose peut devoir être augmentée. Au cours du traitement de la thyrotoxicose, la posologie doit être réduite à mesure que la thyrotoxicose est maîtrisée.

Maladie gastro-intestinale

Les patients présentant un syndrome de malabsorption ou une reconstruction gastro-intestinale peuvent nécessiter des doses plus élevées de digoxine.

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

4.3 Contre-indications

• Patients connus pour être hypersensibles à la digoxine, à d’autres glycosides digitaliques ou à l’un des excipients.

• Patients atteints d’arythmie causée par une intoxication au glycoside cardiaque.

• Les patients atteints de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, sauf en cas de fibrillation auriculaire et d’insuffisance cardiaque concomitantes, mais même dans ce cas, la prudence s’impose si la digoxine doit être utilisée.

• Patients atteints d’arythmies supraventriculaires associées à une voie auriculo-ventriculaire accessoire, comme dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White, à moins que les caractéristiques électrophysiologiques de la voie accessoire et tout effet délétère possible de la digoxine sur ces caractéristiques n’aient été évalués. Si une voie accessoire est connue ou soupçonnée d’être présente et qu’il n’y a pas d’antécédents d’arythmies supraventriculaires antérieures, la digoxine est contre-indiquée.

• Patients présentant un bloc cardiaque intermittent complet ou un bloc auriculo-ventriculaire de second degré, en particulier s’il existe des antécédents d’attaques par Stokes-Adams.

• Patients présentant une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Arythmies

Les arythmies peuvent être provoquées par la toxicité de la digoxine, dont certaines peuvent ressembler à des arythmies pour lesquelles le médicament pourrait être conseillé (par exemple, la tachycardie auriculaire avec un bloc auriculo-ventriculaire variable nécessite des soins car cliniquement le rythme ressemble à la fibrillation auriculaire).

Dans certains cas de troubles sino-auriculaires (syndrome du sinus), la digoxine peut provoquer ou aggraver la bradycardie sinusale ou provoquer un blocage sino-auriculaire.

Hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie

L’hypokaliémie sensibilise le myocarde aux actions des glycosides cardiaques. La digoxine doit être utilisée avec précaution chez les patients prenant des médicaments susceptibles de provoquer une hypokaliémie (voir rubrique 4.5). L’hypokaliémie peut également accompagner la malnutrition, la diarrhée, les vomissements et la maladie débilitante de longue date, et la dose peut devoir être réduite chez ces patients. L’hypomagnésémie et l’hypercalcémie marquée augmentent également la sensibilité myocardique aux glycosides cardiaques.

cardioversion de courant direct

La cardioversion à courant continu est la méthode de traitement préférée pour le flutter auriculaire. Le risque de provoquer des arythmies dangereuses avec cardioversion à courant continu est fortement accru en présence de toxicité digitalique et est proportionnel à l’énergie de cardioversion utilisée.

Pour la cardioversion de courant direct élective d’un patient qui prend digoxin, le médicament devrait être retenu pendant 24 heures avant que la cardioversion soit exécutée. En cas d’urgence, comme un arrêt cardiaque, lors de la tentative de cardioversion, l’énergie efficace la plus faible doit être appliquée. La cardioversion en courant continu est inappropriée dans le traitement des arythmies que l’on pense causées par les glycosides cardiaques.

Infarctus du myocarde

L’administration de digoxine dans la période suivant immédiatement l’infarctus du myocarde n’est pas contre-indiquée. Cependant, il faut garder à l’esprit la possibilité d’arythmies chez les patients susceptibles d’être hypokaliémiques après un infarctus du myocarde et susceptibles d’être cardiologiquement instables. Les limitations imposées par la suite à la cardioversion en courant continu doivent également être rappelées.

L’insuffisance cardiaque congestive chronique

Bien que de nombreux patients présentant une insuffisance cardiaque congestive chronique bénéficient d’une administration aiguë de digoxine, il y en a certains dans lesquels elle ne conduit pas à une amélioration hémodynamique constante, marquée ou durable. Il est donc important d’évaluer la réponse de chaque patient individuellement lorsque la digoxine est maintenue à long terme.

Maladie respiratoire grave

Les patients atteints d’une maladie respiratoire grave peuvent avoir une sensibilité accrue du myocarde aux glycosides digitaliques.

Maladie gastro-intestinale

Les patients présentant un syndrome de malabsorption ou une reconstruction gastro-intestinale peuvent nécessiter des doses plus élevées de digoxine.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre de digoxine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Ceux-ci peuvent provenir d’effets sur l’excrétion rénale, la liaison tissulaire, la liaison aux protéines plasmatiques, la distribution dans le corps, la capacité d’absorption intestinale et la sensibilité à la digoxine. L’examen de la possibilité d’une interaction lorsqu’un traitement concomitant est envisagé est la meilleure des précautions et une vérification du taux sérique de digoxine est recommandée en cas de doute.

Antiarythmiques

Amiodarone : les concentrations plasmatiques de digoxine sont considérablement augmentées par l’administration concomitante d’amiodarone. Cela est dû à une diminution de la clairance rénale et non rénale de la digoxine, à une prolongation de sa demi-vie et à une augmentation possible de l’absorption. Les enfants sont particulièrement sensibles. La dose de digoxine doit être réduite d’un tiers à la moitié lorsqu’elle est administrée en même temps que l’amiodarone. Le disopyramide peut modifier les effets cardiovasculaires de la digoxine et réduire son volume de distribution. La dose de charge de digoxine doit être réduite chez les patients qui reçoivent également du disopyramide. Flécaïnide: les concentrations plasmatiques de digoxine sont augmentées par l’administration concomitante de flécaïnide. Ceci est susceptible d’être cliniquement significatif seulement chez les patients présentant des taux plasmatiques élevés de digoxine ou ceux présentant un dysfonctionnement ganglionnaire auriculo-ventriculaire. Moracizine: la digoxine et la moracizine ont des effets additifs sur la conduction cardiaque. Propafénone: les concentrations plasmatiques de digoxine sont augmentées par l’administration concomitante de propafénone. Il existe une variation interindividuelle considérable dans l’ampleur de cette interaction, mais la dose de digoxine doit être réduite et les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de toxicité de la digoxine. Quinidine: l’excrétion rénale et non rénale de la digoxine est réduite par l’administration concomitante de digoxine. L’excrétion dans la bile et la fixation tissulaire de la digoxine peuvent également être réduites. Des effets significatifs apparaissent dès que la quinidine est administrée à un patient stabilisé par la digoxine et les taux plasmatiques de digoxine sont habituellement doublés dans les 5 jours. La dose de digoxine doit être réduite de moitié lorsque la quinidine est ajoutée à la thérapie et la possibilité d’un antiarythmique alternatif doit être examinée.

Médicaments anti-infectieux

Macrolides, tétracycline: métabolisme présystémique de la digoxine en métabolites inactifs dans le tractus gastro-intestinal chez environ 10% des patients. L’administration concomitante d’antibiotiques macrolides ( azithromycine, clarithromycine, érythromycine, télithromycine ) ou de tétracycline à ce sous-groupe de patients peut entraîner une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de digoxine. Néomycine: l’ absorption de la digoxine du tractus gastro-intestinal est inhibée par la néomycine et les concentrations plasmatiques sont réduites. Rifampicine: le métabolisme de la digoxine peut être augmenté par l’administration concomitante de rifampicine. L’interaction peut être améliorée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Triméthoprime: l’excrétion rénale de la digoxine est diminuée par l’administration concomitante de triméthoprime. L’interaction est plus importante chez les patients âgés ou ceux présentant une insuffisance rénale et les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées. Amphotéricine: l’ hypokaliémie due à l’administration d’amphotéricine peut potentialiser la toxicité de la digoxine. Les patients doivent être surveillés et recevoir des suppléments de potassium si nécessaire. L’itraconazole peut provoquer une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de digoxine et une toxicité peut survenir si la dose de digoxine n’est pas réduite. L’itraconazole peut également s’opposer aux effets inotropes positifs de la digoxine. La quinine, l’hydroxychloroquine et la chloroquine peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine en diminuant la clairance non rénale.

bloqueurs des canaux calciques

L’administration concomitante de diltiazem et de digoxine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et une toxicité, et les patients doivent être surveillés. La nifédipine peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine, mais il existe une variation interindividuelle considérable. Les patients prenant des doses élevées de digoxine ou ceux avec l’affaiblissement rénal sont les plus à risque. La nisoldipine peut également augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine, mais l’ amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nicardipine, la nimodipine et la nitrendipine ne semblent pas avoir d’effets significatifs sur les concentrations plasmatiques de digoxine, mais il est prudent de surveiller les effets de la co-administration. Le vérapamil augmente les taux plasmatiques de digoxine en inhibant la sécrétion tubulaire active et la clairance non rénale de la digoxine. La dose de digoxine doit être réduite et les taux plasmatiques surveillés. Le vérapamil peut également augmenter le bloc auriculo-ventriculaire et la tachycardie chez les patients prenant de la digoxine.

Sels de calcium et analogues de la vitamine D

L’administration intraveineuse de sels de calcium à des patients prenant de la digoxine peut entraîner des arythmies cardiaques dangereuses et doit être évitée. Les analogues de la vitamine D peuvent également augmenter la toxicité de la digoxine en raison de l’élévation des concentrations de calcium plasmatique.

Médicaments cardiovasculaires

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II peuvent provoquer une hyperkaliémie qui peut réduire la liaison tissulaire de la digoxine, ce qui entraîne des taux sériques plus élevés. Ces médicaments peuvent également entraîner une détérioration de la fonction rénale, entraînant une élévation des taux sériques de digoxine en raison de l’insuffisance de l’excrétion rénale. L’administration concomitante de captopril a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine, mais cela peut seulement être cliniquement significatif chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque congestive sévère. L’ administration de telmisartan a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et les patients recevant les deux médicaments doivent être surveillés. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec d’autres inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes de l’angiotensine II examinés ( cilazapril, énalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril et trandolapril, candésartan, éprosartan, irbesartan, losartan et valsartan ), mais il est prudent surveiller les effets de la co-administration. Il existe un risque accru de bloc auriculo-ventriculaire et de bradycardie lorsque la digoxine et les bêta-bloquants sont pris de façon concomitante. Le nitroprussiate et l’ hydralazine augmentent la clairance rénale de la digoxine en augmentant le débit sanguin rénal et la sécrétion tubulaire et en abaissant les taux plasmatiques de digoxine.

Médicaments du système nerveux central

Millepertuis: l’ administration concomitante de digoxine et de millepertuis doit être évitée car les taux plasmatiques sont significativement réduits. Nefazodone, trazodone: Les concentrations plasmatiques de digoxine sont augmentées par l’administration concomitante de néfazodone ou de trazodone et il peut être nécessaire de réduire la dose de digoxine. La phénytoïne augmente la clairance totale de la digoxine et réduit sa demi-vie d’élimination, entraînant une diminution des taux plasmatiques. La phénytoïne administrée par voie intraveineuse ne doit pas être utilisée pour traiter les arythmies induites par les digitaliques ou chez les patients présentant un degré élevé de bloc cardiaque ou une bradycardie marquée en raison du risque d’arrêt cardiaque. Topiramate: la co-administration de digoxine et de topiramate réduit la biodisponibilité de la digoxine et les patients doivent être surveillés. L’alprazolam et le diazépam peuvent réduire la clairance de la digoxine, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques. Les patients doivent être surveillés pour la toxicité de la digoxine, en particulier ceux âgés de plus de 65 ans. Digoxin peut avoir des effets néfastes sur le contrôle à court terme du trouble bipolaire chez les patients traités avec du lithium .

Diurétiques

L’appauvrissement en potassium dû à l’ acétazolamide, aux diurétiques de l’anse et aux diurétiques thiazidiques potentialise les effets de la digoxine sur le myocarde et peut aussi avoir un faible effet sur la réduction de la sécrétion tubulaire rénale de la digoxine. Les patients doivent être surveillés pour l’hypokaliémie et des suppléments de potassium si nécessaire. La spironolactone diminue l’excrétion rénale de la digoxine, augmentant les taux plasmatiques. La dose de digoxine doit être diminuée chez les patients sensibles.

Les médicaments gastro-intestinaux

Les antiacides et les adsorbants, tels que le kaolin, peuvent inhiber l’absorption de la digoxine par le tractus gastro-intestinal, entraînant une chute des taux plasmatiques de digoxine. L’interaction peut être évitée en séparant les doses d’environ 2 heures. La carbénoxolone peut provoquer une rétention d’eau et une hypokaliémie, ce qui peut augmenter la sensibilité à la toxicité de la digoxine. Le métabolisme de la digoxine dans le tractus gastro-intestinal est inhibé par l’ oméprazole , ce qui entraîne une augmentation des taux plasmatiques de digoxine. Des effets plus faibles ont été observés avec le pantoprazole et le rabéprazole . Sucralfate diminue l’absorption de digoxine du tractus gastro-intestinal, en abaissant les niveaux de plasma. Les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être réduites par l’administration concomitante de sulfasalazine en raison d’une diminution de l’absorption. Les patients recevant les deux médicaments doivent être surveillés. Aucune interaction n’a été observée entre la digoxine et un autre promédicament de mésalazine, le balsalazide .

Médicaments régulateurs de lipides

Des augmentations des taux plasmatiques de digoxine ont été observées chez des patients prenant de l’ atorvastatine et il peut être nécessaire de réduire la dose de digoxine. Bien que la fluvastatine, la pravastatine et la simvastatine ne semblent pas causer d’augmentation significative des concentrations plasmatiques de digoxine, il est prudent de surveiller les effets de la co-administration. Le colestipol et la colestyramine se lient à la digoxine dans le tractus gastro-intestinal, réduisant son absorption et abaissant les taux plasmatiques de digoxine. L’interaction peut être évitée en séparant les doses de digoxine et de résine échangeuse d’anions d’environ 2 heures.

relaxants musculaires

L’édrophonium ne doit pas être administré aux patients atteints de flutter auriculaire ou de tachycardie qui prennent de la digoxine, car cette association peut entraîner une bradycardie excessive et un blocage auriculo-ventriculaire. Des arythmies cardiaques graves peuvent survenir chez les patients prenant de la digoxine s’ils reçoivent du suxaméthonium et du pancuronium en raison de l’élimination rapide du potassium des cellules myocardiques. L’utilisation concomitante devrait être évitée. La tizanidine peut potentialiser l’hypotension et la bradycardie lorsqu’elle est administrée en même temps que la digoxine.

AINS

Les AINS ont le potentiel d’entraîner une insuffisance rénale, réduisant la clairance rénale de la digoxine avec une augmentation subséquente des taux plasmatiques. L’aspirine, l’azapropazone, le diclofénac, le fenbufène, l’ibuprofène, l’indométacine et l’acide tiaprofénique se sont tous avérés augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine, mais cela peut seulement être cliniquement significatif chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’étoricoxib, le kétoprofène, le méloxicam, le piroxicam et le rofécoxib ne semblent pas augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine. Les patients traités par digoxine doivent souvent prendre des AINS et les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées chaque fois qu’un AINS est initié ou arrêté. La phénylbutazone stimule le métabolisme hépatique de la digoxine, de sorte que les concentrations plasmatiques doivent être surveillées dans ces médicaments en même temps.

Autres drogues

L’acarbose inhibe l’absorption de la digoxine dans le tractus gastro-intestinal, entraînant une baisse des taux plasmatiques. Les concentrations plasmatiques de digoxine sont augmentées par l’administration concomitante de prazosine. Le carbimazol e ou la pénicillamine peuvent réduire les concentrations plasmatiques de digoxine. Les modifications de la fonction thyroïdienne peuvent affecter la sensibilité à la digoxine indépendamment des taux plasmatiques. Des concentrations plasmatiques accrues de digoxine ont été rapportées lorsque la ciclosporine a été administrée à des patients prenant de la digoxine en raison d’une réduction de l’élimination rénale. Les patients doivent être surveillés de près et la dose de digoxine ajustée en cas de besoin. Les corticostéroïdes entraînent une perte de potassium et une rétention de sodium et d’eau qui augmentent le risque de toxicité de la digoxine et d’insuffisance cardiaque. Les patients prenant des corticostéroïdes en cure prolongée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. De nombreux médicaments cytotoxiques endommagent la muqueuse intestinale, nuisent à l’absorption de la digoxine et diminuent les taux plasmatiques. L’effet est inversé peu après l’arrêt de l’administration du médicament cytotoxique. Les agonistes bêta- 2 sélectifs peuvent provoquer une hypokaliémie qui peut augmenter la susceptibilité aux arythmies induites par la digoxine. L’administration concomitante de salbutamol a également été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur le fait que la digoxine ait ou non des effets tératogènes.

Il n’y a pas d’information disponible sur l’effet de la digoxine sur la fertilité humaine.

L’utilisation de la digoxine pendant la grossesse n’est pas contre-indiquée, bien que le dosage et le contrôle puissent être moins prévisibles chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes, certains nécessitant une dose accrue de digoxine pendant la grossesse. Comme avec tous les médicaments, l’utilisation ne doit être envisagée que lorsque le bénéfice clinique attendu du traitement pour la mère l’emporte sur tout risque possible pour le fœtus en développement.

Malgré une exposition prénatale importante aux préparations de digitaline, aucun effet indésirable significatif n’a été observé chez le fœtus ou le nouveau-né lorsque les concentrations sériques maternelles de digoxine sont maintenues dans la plage normale. Bien qu’il ait été spéculé qu’un effet direct de la digoxine sur le myomètre peut entraîner une prématurité relative et un faible poids à la naissance, un rôle contributif de la maladie cardiaque sous-jacente ne peut être exclu. La digoxine administrée par voie orale a été utilisée avec succès pour traiter la bradycardie fœtale et l’insuffisance cardiaque congestive.

Allaitement maternel

Bien que la digoxine soit excrétée dans le lait maternel, les quantités sont minimes et l’allaitement n’est pas contre-indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables neurologiques et des troubles visuels ont été rapportés chez des patients recevant de la digoxine. Les patients doivent s’assurer qu’ils ne sont pas affectés avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables produits par la digoxine sont fréquemment dus à la faible marge entre les doses thérapeutiques et toxiques. Des concentrations plasmatiques supérieures à 2nmol.L -1 indiquent que le patient présente un risque particulier, bien qu’il existe une variation interindividuelle considérable. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients à haut risque de développer une toxicité à la digoxine, tels que les personnes âgées et celles souffrant d’insuffisance rénale ou de maladie thyroïdienne (voir Mises en garde spéciales, ci-dessus). En outre, des précautions doivent être prises lorsque la digoxine est prise avec d’autres médicaments, car beaucoup d’entre eux peuvent affecter les concentrations plasmatiques de digoxine ou les électrolytes et provoquer une toxicité (voir rubrique 4.5).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients prenant de la digoxine. L’agranulocytose a été rarement rapportée.

Troubles du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité ont été rarement rapportées chez les patients prenant de la digoxine. Ceux-ci comprennent le prurit, les éruptions érythémateuses, les papules, les vésicules et l’œdème de Quincke.

Troubles endocriniens

La digoxine a une activité œstrogénique et est associée à une gynécomastie chez les hommes après une administration prolongée.

Troubles psychiatriques

La digoxine est associée à la désorientation, la confusion mentale, l’amnésie et la dépression. Des cas de psychose aiguë, de délire, d’hallucinations visuelles et auditives ont été rarement rapportés, en particulier chez les patients âgés. L’épilepsie a été rarement rapportée.

Troubles du système nerveux

Les effets neurologiques sont également des symptômes communs d’un dosage excessif de digoxine. Ils comprennent les maux de tête, la fatigue, la faiblesse, le vertige, la somnolence, les mauvais rêves, l’agitation, la nervosité, l’agitation et l’apathie.

Les troubles oculaires

Des troubles visuels, notamment une vision floue et une photophobie, peuvent survenir. La vision des couleurs peut être rarement affectée, avec des objets jaunes ou, plus rarement, verts, rouges, bleus, marrons ou blancs.

Troubles cardiaques

Les effets indésirables les plus graves de la digoxine sont sur le cœur. Habituellement, un stade précoce de la toxicité de la digoxine est l’apparition de contractions ventriculaires prématurées; ils peuvent procéder à bigeminy ou même trigeminy. Des doses toxiques peuvent causer ou aggraver l’insuffisance cardiaque. Les arythmies supraventriculaires ou ventriculaires et les défauts de conduction sont fréquents et peuvent être une indication précoce d’un dosage excessif. L’affection cardiaque sous-jacente influence l’apparition et la gravité des arythmies. La tachycardie supraventriculaire, en particulier la tachycardie jonctionnelle nodale auriculo-ventriculaire et la tachycardie auriculaire avec blocage, sont particulièrement révélatrices de la toxicité de la digoxine. Des arythmies ventriculaires, y compris des extrasystoles, un bloc sino-auriculaire, une bradycardie sinusale et un bloc auriculo-ventriculaire, peuvent également survenir.

Troubles gastro-intestinaux

L’anorexie, la nausée et le vomissement à médiation centrale peuvent être les premiers signes d’une dose excessive de digoxine. Des douleurs abdominales et des diarrhées peuvent survenir, en particulier chez les patients âgés. Une ischémie intestinale qui réagit au vérapamil a été rarement rapportée.

Effets indésirables chez les enfants

Les enfants sont particulièrement sensibles aux effets de la digoxine (voir rubrique 4.2). De l’anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des troubles du système nerveux central peuvent survenir, mais ils sont rarement les premiers symptômes d’un surdosage. Les arythmies cardiaques sont le signe le plus fréquent de l’administration excessive de digoxine. Les plus fréquents sont les troubles de la conduction ou les tachyarythmies superventriculaires, telles que la tachycardie auriculaire avec ou sans bloc. Les arythmies ventriculaires sont moins fréquentes. La bradycardie sinusale peut indiquer une toxicité de la digoxine, en particulier chez les nourrissons.

4.9 Surdosage

Après une ingestion récente, comme une auto-intoxication accidentelle ou délibérée, la charge disponible pour l’absorption peut être réduite par un lavage gastrique. Les patients présentant une ingestion massive de digitaliques doivent recevoir de fortes doses de charbon actif pour éviter l’absorption et se lier à la digoxine dans le tractus gastro-intestinal pendant la recirculation entéro-hépatique.

Un surdosage de digoxine de 10 à 15 mg chez les adultes sans maladie cardiaque et de 6 à 10 mg chez les enfants âgés de 1 à 3 ans sans maladie cardiaque semble être la dose entraînant la mort chez la moitié des patients. Si plus de 25 mg de digoxine ont été ingérés par un adulte sans maladie cardiaque, la mort ou une toxicité progressive répondant uniquement à des fragments d’anticorps Fab se liant à la digoxine ont résulté. Si plus de 10 mg de digoxine étaient ingérés par un enfant âgé de 1 à 3 ans sans maladie cardiaque, le résultat était uniformément mortel lorsque le traitement par fragment Fab n’était pas administré.

Si une hypokaliémie est présente, elle doit être corrigée par des suppléments de potassium par voie orale ou intraveineuse en fonction de l’urgence de la situation. Dans les cas où une grande quantité de digoxine a été ingérée, une hyperkaliémie peut être présente en raison de la libération de potassium du muscle squelettique. Avant d’administrer du potassium en cas de surdosage de digoxine, le taux sérique de potassium doit être connu.

Les bradyarythmies peuvent répondre à l’atropine, mais une stimulation cardiaque temporaire peut être nécessaire. Les arythmies ventriculaires peuvent répondre à la lidocaïne ou à la phénytoïne.

La dialyse n’est pas particulièrement efficace pour éliminer la digoxine du corps en cas de toxicité potentiellement mortelle.

L’inversion rapide des complications associées à une intoxication grave par la digoxine, la digitoxine et les glycosides apparentés a suivi l’administration intraveineuse de fragments d’anticorps (ovins) spécifiques à la digoxine (Fab) (Digibind ® ) lorsque les autres traitements ont échoué.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: C01A A05 Glycosides cardiaques

Le récepteur pharmacologique de la digoxine est l’adénosine triphosphatase (Na + , K + ATPase) liée au cation et liée au sodium, liée à la membrane. La digoxine se lie à cette enzyme et l’inhibe, ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium qui, à son tour, modifie la disposition intracellulaire du calcium.

L’effet de la digitale sur les concentrations de calcium intracellulaire entraîne une augmentation de la force et de la vitesse de la contraction systolique myocardique (c’est-à-dire un effet inotrope positif sur les cellules myocardiques). La digoxine a un effet chronotrope négatif car elle ralentit la fréquence cardiaque globale. Ces actions entraînent une diminution du taux de contractilité, en particulier par le nœud auriculo-ventriculaire, avec des effets ultérieurs sur la fibrillation auriculaire. La digoxine a également des effets directs complexes sur les vitesses de conduction et les périodes réfractaires des fibres conductrices dans le muscle cardiaque. En plus de ses effets directs, la digoxine agit indirectement en augmentant l’apport vagal par stimulation vagale directe et en diminuant la pulsion sympathique. Ces effets contribuent au ralentissement de la fréquence ventriculaire par la digoxine, à la fois dans le rythme sinusal et dans la fibrillation auriculaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La digoxine est incomplètement absorbée (environ 70%) par le tractus gastro-intestinal, la plus grande partie de l’absorption se faisant dans l’estomac et dans l’intestin supérieur. La nourriture diminue le taux mais pas l’ampleur de l’absorption. L’apparition de l’effet se produit dans environ 2 heures et atteint son maximum après environ 6 heures après une dose orale. Le niveau plasmatique thérapeutique généralement accepté est de 0,8 à 2 nmol.L -1, mais il existe de grandes variations interindividuelles.

Distribution

La digoxine a un large volume de distribution et est largement distribuée dans les tissus, y compris le cœur, le cerveau, les érythrocytes et les muscles squelettiques, et elle traverse la barrière hémato-encéphalique. La concentration de digoxine dans le myocarde est considérablement plus élevée que dans le plasma. De 20 à 30% d’une dose est liée aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est diminué chez les patients atteints d’insuffisance rénale et d’hypothyroïdie et il est augmenté chez les patients hyperthyroïdiens.

Métabolisme et élimination

La plus grande partie de la dose de digoxine est excrétée sous forme inchangée par les reins, bien qu’une partie de la dose soit métabolisée en métabolites pharmacologiquement actifs et inactifs. Il est sujet à la filtration glomérulaire et à la sécrétion active et à la résorption passive par les tubules rénaux. L’équilibre entre ces deux mécanismes conduit à une relation étroite entre la clairance rénale de la digoxine et la créatinine. La flore bactérienne dans le tractus gastro-intestinal métabolise la digoxine en métabolites cardio-inactifs chez environ 10% des patients. La demi-vie d’élimination de la digoxine est d’environ 40 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale, mais elle peut être prolongée jusqu’à 96 heures en cas d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contient également: lactose, stéarate de magnésium, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, acide stéarique.

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation

Trois ans à compter de la date de fabrication.

Durée de conservation après dilution / reconstitution

N’est pas applicable.

Durée de conservation après la première ouverture

N’est pas applicable.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C dans un endroit sec.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les contenants de produit sont des contenants rigides en polypropylène moulé par injection ou en polyéthylène moulé par soufflage par injection avec des couvercles en polyéthylène et des couvercles en polyéthylène emboîtables; En cas de difficultés d’approvisionnement, l’alternative consiste à utiliser des bouteilles en verre ambré munies de bouchons à vis et de bourre de polyfoam ou de coton.

Le produit peut également être fourni sous blister dans des cartons:

a) Carton: carton imprimé fabriqué à partir de carton blanc pliant.

b) Blister: (i) PVC rigide blanc de 250 μm. (ii) Surface imprimée 20μm feuille d’aluminium trempé dur avec 5-7g / M² PVC et PVDC compatible laque de thermoscellage sur le verso.

Conditionnements: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 168, 180, 250, 500, 1000

Le produit peut également être fourni en vrac, à des fins de réassemblage uniquement, dans des sacs en polyéthylène contenus dans des boîtes, des pochettes ou des polybucks remplis d’un matériau de rembourrage approprié. Les emballages en vrac sont inclus pour le stockage temporaire du produit fini avant l’emballage final dans les récipients de commercialisation proposés.

Taille maximale des paquets en vrac: 50 000.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

Données administratives
7. Titulaire de l’autorisation

Nom ou style et adresse permanente du siège social du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

Actavis UK Limited

(Style de trading: Actavis)

Whiddon Valley

BARNSTAPLE

N Devon EX32 8NS

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 0142/0083 R

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11.9.91 (Licence de mise en marché de droits émise: 10.07.75)

Renouvelé: 26.9.96

10. Date de révision du texte

19/12/2012