Comprimés de daraprim


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Daraprim 25 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 25 mg de pyriméthamine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Chaque tablette est blanche et ronde avec le marquage GS A3A.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour le traitement de:

La toxoplasmose, y compris les infections oculaires, l’infection fœtale prouvée après une infection maternelle pendant la grossesse et la toxoplasmose chez les patients immunodéficients (pour le traitement de la toxoplasmose Daraprim doit toujours être utilisé en association avec un agent synergique, par exemple la sulphadiazine).

Le traitement n’est normalement pas requis pour une infection toxoplasmique asymtomatique ou légère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Toxoplasmose (y compris les infections oculaires)

Daraprim doit être administré en même temps que la sulfadiazine ou un autre antibiotique approprié.

Dans le traitement de la toxoplasmose, tous les patients recevant Daraprim doivent recevoir un supplément d’acide folinique (folinate de calcium) pour réduire le risque de dépression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).

Le traitement par Daraprim doit généralement être administré pendant 3 à 6 semaines et pas moins de 6 semaines chez les patients immunodéprimés. Si un traitement supplémentaire est indiqué, une période de deux semaines doit s’écouler entre les traitements.

Il n’y a pas eu d’études sur la réponse à la dose de pyriméthamine dans le traitement de la toxoplasmose. Les recommandations suivantes sont donc à titre indicatif seulement.

Adultes

Une dose de charge de 100 mg de Daraprim doit être administrée pendant les premiers 1 à 2 jours, suivis de 25 mg à 50 mg par jour. Cela devrait être donné avec 2 g à 4 g de sulfadiazine par jour en doses fractionnées.

Toxoplasmose fœtale pendant la grossesse

Daraprim 50 mg toutes les 12 heures pendant 2 jours, suivis de 50 mg par jour. Celui-ci doit être administré avec une dose initiale de 75 mg / kg de sulfadiazine, suivie de 50 mg / kg toutes les 12 heures (jusqu’à un maximum de 4 g par jour) (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Adultes et adolescents immunodéficients

Les directives pour le traitement des infections opportunistes chez les adultes et les adolescents infectés par le VIH considèrent la pyriméthamine et la sulfadiazine comme le traitement de choix pour l’encéphalite à Toxoplasma gondii et recommandent que les doses suivantes, en fonction du poids corporel, soient administrées pendant au moins 6 semaines:

– moins de 60 kg – pyriméthamine 200 mg par voie orale, suivie de 50 mg par jour plus sulfadiazine 1 g par voie orale toutes les 6 heures

– 60 kg ou plus – 200 mg de pyriméthamine par voie orale, suivis de 75 mg par jour plus sulfadiazine 1,5 g par voie orale toutes les 6 heures.

Population pédiatrique

Enfants de plus de 6 ans

Une dose de charge de 100 mg de Daraprim doit être administrée pendant les premiers 1 à 2 jours, suivis de 25 mg à 50 mg par jour. Cela devrait être donné avec 2 g à 4 g de sulfadiazine par jour en doses fractionnées.

Enfants de 5 à 6 ans

Une dose initiale de Daraprim 2 mg / kg de poids corporel (jusqu’à un maximum de 50 mg) suivie de 1 mg / kg de poids corporel / jour (jusqu’à un maximum de 25 mg); combiné avec de la sulphadiazine 150 mg / kg de poids corporel (maximum 2 g) par jour en quatre doses fractionnées.

Enfants immunodéficients

Les régimes posologiques pour les enfants immunodéficients ne sont pas définis.

Enfants de moins de 5 ans

Les données sont insuffisantes pour fournir des recommandations de doses spécifiques chez les enfants. Cette formulation ne convient pas aux enfants de moins de 5 ans.

Personnes âgées

Il n’y a pas d’information définitive sur l’effet de Daraprim sur les personnes âgées. Il est théoriquement possible que les patients âgés soient plus sensibles à la dépression folique associée à l’administration quotidienne de Daraprim dans le traitement de la toxoplasmose, et qu’une supplémentation en acide folinique est donc essentielle (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Daraprim doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que Daraprim est co-administré avec un sulfamide, des précautions doivent être prises pour éviter l’accumulation du sulfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Daraprim doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique. Il n’y a pas de recommandations générales pour les réductions de posologie pour les états hépatiques, mais il convient d’envisager des ajustements posologiques pour les cas individuels (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

4.3 Contre-indications

Daraprim est contre-indiqué chez:

Hypersensibilité à la pyriméthamine ou à l’un des excipients de ce médicament.

Daraprim ne doit généralement pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Étant donné que Daraprim doit être pris en association avec un autre médicament pour les indications énumérées, les informations de prescription pertinentes pour l’agent synergique doivent également être prises en compte.

L’allaitement maternel doit être évité pendant le traitement par toxoplasmose. (Voir la section 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dépression de l’hématopoïèse

Il a été démontré que les doses thérapeutiques quotidiennes de Daraprim réduisent l’hématopoïèse chez 25% à 50% des patients. La probabilité d’induire une leucopénie, une anémie ou une thrombocytopénie est réduite par l’administration concomitante de folinate de calcium. Une pancytopénie, en réponse à l’acide folique, a été rapportée chez des patients présentant une carence préexistante en folate. Des décès sont survenus en l’absence de traitement par folate.

Prévention de la toxicité hématologique

Pendant la grossesse et dans d’autres conditions prédisposant à la carence en folate, un supplément de folate doit être administré. La co-administration d’un supplément de folate est nécessaire pour le traitement de la toxoplasmose (voir rubrique 4.2). L’hémogramme doit être effectué chaque semaine pendant le traitement et pendant deux semaines après l’arrêt du traitement. Chez les patients immunodéprimés, l’hémogramme doit être effectué deux fois par semaine. Si des signes de carence en folate apparaissent, le traitement doit être interrompu et de fortes doses de folinate de calcium doivent être administrées. Le folinate de calcium devrait être utilisé parce que l’acide folique ne corrige pas la carence en folate due aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase.

Le daraprim peut exacerber la carence en folate chez les sujets prédisposés à cette affection par la maladie ou la malnutrition. En conséquence, un supplément de folinate de calcium doit être administré à ces personnes. Chez les patients présentant une anémie mégaloblastique due à une carence en folate, les risques et les avantages de l’administration de Daraprim nécessitent un examen attentif.

Saisies

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Daraprim à des patients ayant des antécédents de convulsions; les fortes doses de charge doivent être évitées chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Risque de cristallurie

Quand un sulfamide est administré, un apport hydrique suffisant doit être assuré pour minimiser le risque de cristallurie.

Précautions applicables aux sulfamides

Étant donné que Daraprim est administré avec un sulfamide pour les conditions indiquées, les précautions générales applicables aux sulfamides doivent être observées.

Insuffisance rénale

Le rein n’est pas la principale voie d’excrétion de la pyriméthamine et l’excrétion n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n’y a cependant pas de données substantielles sur l’utilisation de Daraprim chez les patients présentant une insuffisance rénale, par conséquent, Daraprim doit être administré avec précaution. Étant donné que Daraprim est co-administré avec un sulfamide, il faut veiller à éviter l’accumulation de sulfamide chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Le foie est la principale voie métabolique de la pyriméthamine. Les données sur l’utilisation de Daraprim chez les patients atteints d’une maladie du foie sont limitées. Daraprim doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique. Il n’y a pas de recommandations générales pour les réductions de posologie pour les états hépatiques, mais il faudrait envisager d’ajuster la dose pour les cas individuels.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de folate, agents associés à la myélosuppression

Daraprim, par son mode d’action, peut déprimer davantage le métabolisme du folate chez les patients traités par d’autres inhibiteurs de folates ou associés à une myélosuppression, notamment le cotrimoxazole, le triméthoprime, le proguanil, la zidovudine ou des agents cytostatiques (par exemple méthotrexate).

Des cas d’aplasie médullaire mortelle ont été associés à l’administration de daunorubicine, de cytosine arabinoside et de pyriméthamine à des personnes souffrant de leucémie myéloïde aiguë.

Des cas d’anémie mégaloblastique ont été signalés à l’occasion chez des personnes prenant simultanément de la pyriméthamine et une association triméthoprime / sulfamide.

Méthotrexate

Des convulsions sont survenues après l’administration concomitante de méthotrexate et de pyriméthamine à des enfants atteints de leucémie du système nerveux central.

Autres médicaments antipaludiques

Des saisies ont parfois été signalées lorsque la pyriméthamine était utilisée en association avec d’autres médicaments antipaludiques.

Lorazépam

L’administration concomitante de lorazépam et de Daraprim peut induire une hépatotoxicité .

Sels antiacides, kaolin

Les données in vitro suggèrent que les sels anti-acides et l’agent anti-diarrhéique kaolin réduisent l’absorption de la pyriméthamine.

Composés fortement liés aux protéines

La liaison élevée aux protéines que présente la pyriméthamine peut empêcher la liaison des protéines avec d’autres composés (par exemple la quinine ou la warfarine). Cela pourrait affecter l’efficacité ou la toxicité du médicament concomitant en fonction des taux de médicament non lié.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Daraprim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, sauf si les avantages l’emportent sur le risque. Daraprim a été montré tératogène dans les études animales . Les risques associés à l’administration de Daraprim doivent être mis en balance avec les dangers de l’avortement ou de la malformation fœtale due à l’infection.

Le traitement par Daraprim et la sulfadiazine pendant la grossesse est indiqué en présence d’une infection confirmée du placenta ou du fœtus ou lorsque la mère est à risque de séquelles graves. Cependant, compte tenu du risque théorique d’anomalie fœtale découlant de l’utilisation de Daraprim en début de grossesse, son utilisation en association doit être limitée aux deuxième et troisième trimestres.

Les femmes enceintes recevant Daraprim doivent recevoir un supplément simultané d’acide folinique.

Allaitement maternel

La pyriméthamine pénètre dans le lait maternel humain. Il a été estimé que sur une période de 9 jours, un nourrisson de poids moyen recevrait environ 45% de la dose ingérée par la mère. Compte tenu des fortes doses de pyriméthamine et de sulfonamides simultanés nécessaires dans le traitement de la toxoplasmose, l’allaitement doit être évité pendant la durée du traitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données pertinentes disponibles

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Certains patients peuvent ressentir des étourdissements ou des convulsions, par conséquent, la prudence est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Étant donné qu’un sulfamide concurrent doit être pris avec la pyriméthamine pour les indications énumérées, les informations posologiques pertinentes pour le sulfamide doivent être consultées pour les effets indésirables associés au sulfamide.

Il est important de noter que les catégories de fréquence attribuées pour chaque événement indésirable ci-dessous ne sont que des estimations car les données appropriées pour calculer avec précision l’incidence n’étaient pas disponibles. Les événements indésirables peuvent varier dans leur incidence selon l’indication et la contribution possible des sulfamides concomitants à la survenue de ces événements est inconnue. En outre, certains événements peuvent être liés à la maladie sous-jacente.

Les effets indésirables (ADR) sont listés ci-dessous par classe d’organe MedDRA et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme:

très commun ≥1 / 10,

commune ≥1 / 100 et <1/10,

inhabituel ≥1 / 1000 et <1/100,

rare ≥1 / 10,000 et <1/1000,

très rare <1/10 000.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Anémie

Commun:

Leucopénie, thromboctopénie

Très rare:

Pancytopénie

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Commun:

Vertiges

Très rare:

Convulsions (voir la section 4.4 et la section 4.7)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

Pneumonie avec infiltration pulmonaire cellulaire et éosinophile (observée lorsque la pyriméthamine était administrée une fois par semaine en association avec la sulfadoxine)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissements, nausées, diarrhée

Très rare:

Colique, ulcération buccale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Téméraire

Rare:

Pigmentation anormale de la peau

Très rare:

Dermatite

Troubles généraux et conditions administratives du site

Rare:

Fièvre

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune sur: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou en recherchant MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des vomissements et des convulsions surviennent en cas de surdosage sévère aigu. Une ataxie, un tremblement et une dépression respiratoire peuvent également survenir. Il y a eu des cas isolés avec des issues fatales après un surdosage aigu de pyriméthamine.

Des doses excessives chroniques peuvent entraîner une dépression de la moelle osseuse (par exemple, anémie mégaloblastique, leucopénie, thrombocytopénie) résultant d’une carence en acide folique.

La gestion

Traitement de soutien de routine, y compris le maintien d’une voie aérienne claire et le contrôle des convulsions.

Des liquides adéquats doivent être administrés pour assurer une diurèse optimale.

Pour contrer une éventuelle carence en folates, le folinate de calcium doit être administré jusqu’à disparition des signes de toxicité. Il peut y avoir un délai de 7 à 10 jours avant que les effets secondaires leucopéniques complets deviennent évidents, par conséquent, le traitement au folinate de calcium doit être poursuivi pendant la période à risque.

La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

La pyriméthamine est un agent antiparasitaire.

Groupe pharmacothérapeutique: diaminopyrimidines, code ATC: P01B D01.

Mécanisme d’action

L’action antiparasitaire de la pyrimethamine est due à son activité spécifique sur le métabolisme de l’acide folique chez les parasites Plasmodium et Toxoplasma . À cet égard, il inhibe de manière compétitive l’enzyme dihydrofolate réductase avec une affinité beaucoup plus grande pour l’enzyme protozoaire que pour l’enzyme humaine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pyriméthamine est presque complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement de 2 à 4 heures après l’administration d’une dose et peuvent varier considérablement d’un individu à l’autre. des concentrations allant de 260 à 1411 ng / ml après des doses orales quotidiennes de 25 mg.

Distribution

Le volume de distribution de la pyrimethamine est d’environ 2L / kg. Chez les patients infectés par le VIH, l’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le volume moyen de distribution (corrigé pour la biodisponibilité) est de 246 ± 64L.

Environ 80 à 90% de la pyriméthamine est liée aux protéines plasmatiques.

La pyriméthamine est principalement concentrée dans les reins, les poumons, le foie et la rate. Chez les patients atteints du SIDA recevant une dose quotidienne de pyriméthamine, des concentrations d’environ un cinquième de celles du sérum surviennent dans le liquide céphalo-rachidien.

La pyriméthamine traverse le placenta. Il est distribué dans le lait maternel

Élimination

La pyriméthamine est principalement métabolisée par le foie. La demi-vie d’élimination moyenne est de 85 heures. La pyriméthamine est lentement excrétée dans l’urine. Chez les patients atteints du SIDA, la clairance totale est de 1,28 +/- 0,41L / h, avec une demi-vie d’élimination de 139 +/- 34h. Il manque des données sur la nature des métabolites de la pyriméthamine, leur voie / vitesse de formation et leur élimination chez l’homme et toute activité pharmacologique, en particulier après une administration quotidienne prolongée.

Des études à doses multiples indiquent que l’état d’équilibre est atteint en 12 à 20 jours avec une administration quotidienne. Il est théoriquement possible que les voies métaboliques soient saturables, conduisant à une accumulation excessive du médicament chez certains patients. Cependant, il a été démontré que les taux plasmatiques sont approximativement proportionnels à la dose à l’état d’équilibre, ce qui semble peu probable. Une variation génétique de l’exposition à la pyriméthamine a été signalée, mais ces données ne sont pas étayées.

Certaines études chez des patients atteints du SIDA ont indiqué des demi-vies plus courtes que celles notées ci-dessus: elles sont très probablement dues à des techniques d’échantillonnage et d’analyse inappropriées. Cependant, s’il y a des patients chez lesquels la demi-vie est particulièrement courte, les niveaux thérapeutiques à l’état d’équilibre peuvent être inadéquats.

5.3 Données de sécurité précliniques

Mutagénicité

Dans les tests microbiens, la pyriméthamine s’est révélée non mutagène dans le test d’Ames Salmonella, tandis que l’ADN a été endommagé dans le test de réparation d’Escherichia coli. D’autres données in vitro indiquent que la pyriméthamine induit une activité mutagène dans les cellules de lymphome de souris en l’absence, mais pas en présence d’activation métabolique.

La pyriméthamine a également montré une activité clastogène dans les lymphocytes de mammifères en l’absence d’activation métabolique.

Après l’administration intrapéritonéale, la pyriméthamine a induit des lésions chromosomiques dans les cellules germinales des rongeurs mâles, bien que les études sur les cellules somatiques (tests du micronoyau) soient négatives ou non concluantes. Les études suivant l’administration orale de pyriméthamine chez les rongeurs ont montré des résultats négatifs dans les cellules germinales femelles et dans la moelle osseuse mâle / femelle / cellules sanguines périphériques.

Cancérogénicité

Une étude chez la souris (dosée avec 500 ou 1 000 ppm de pyriméthamine dans l’alimentation pendant 5 jours par semaine, pendant 78 semaines) n’a montré aucun signe de cancérogénicité chez les femelles. La survie chez les souris mâles n’a pas permis une évaluation de la cancérogénicité dans ce sexe.

Une étude similaire chez des rats ayant reçu 200 ou 400 ppm de pyriméthamine n’a montré aucun signe de cancérogénicité.

Tératogénicité

Aucun changement dans le développement précoce n’a été observé chez les embryons de 15 souris ayant reçu une seule dose intra-gastrique de pyriméthamine (50 mg / kg de poids corporel) le premier jour de la gestation. Cependant, le développement d’embryons de souris et de rat en culture a été sévèrement entravé par la pyriméthamine d’une manière dose-dépendante.

La pyriméthamine était tératogène chez les rongeurs et chez le minipig de Göttingen d’une manière dose-dépendante.

D’autres études chez des rats ayant reçu une dose de 1 mg / kg ou de 10 mg / kg de poids corporel ont montré une certaine inhibition des processus de développement, mais aucun effet tératologique.

La pyriméthamine n’était pas tératogène chez les lapins à des doses allant jusqu’à 100 mg / kg de poids corporel / jour administrées aux jours 6 à 18 de la gestation. La pyriméthamine a nettement réduit la division cellulaire au stade précoce chez les embryons de lapin, mais l’implantation et le développement du fœtus étaient normaux.

La fertilité

Une étude chez des rats ayant reçu 5 mg / kg de poids corporel / jour pendant 6 semaines a entraîné une réduction des concentrations de spermatozoïdes et du poids des testicules, mais il n’y a eu aucun effet sur la fertilité. L’arrêt réversible de la spermatogenèse a été montré dans une étude sur des souris ayant reçu 200 mg / kg / jour pendant 50 jours. Cependant, cette dose dépasse de loin les doses thérapeutiques humaines.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Monohydrate de lactose

Amidon de maïs

Amidon hydrolysé

Docusate de sodium

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PVdC / feuille d’aluminium blister pack ou PVC / PVdC / feuille d’aluminium résistant aux enfants blister pack

Taille du paquet: 30 comprimés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable

7. Titulaire de l’autorisation

La Fondation Wellcome Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

Trading en tant que:

GlaxoSmithKline Royaume-Uni

Stockley Park West, Uxbridge

Middlesex, UB11 1BT

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00003 / 5026R

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 septembre 1986

Date du dernier renouvellement: 19 février 2011

10. Date de révision du texte

04 janvier 2018