Clasteon 800 mg comprimés


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1. Nom du médicament

CLASTEON ® 800 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 1000 mg de clodronate tétrahydraté disodique, équivalent à 800 mg de clodronate de sodium anhydre. Chaque comprimé contient 128,24 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Comprimé blanc, ovale, convexe avec ligne de rupture. Le score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le clodronate de sodium est indiqué pour la prise en charge des lésions ostéolytiques, de l’hypercalcémie et des douleurs osseuses associées aux métastases squelettiques chez les patients atteints d’un carcinome du sein ou d’un myélome multiple. Les comprimés de clodronate de sodium sont également indiqués pour le maintien de taux de calcium sérique cliniquement acceptables chez les patients présentant une hypercalcémie maligne initialement traitée par un bisphosphonate intraveineux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes : La dose quotidienne recommandée est de 2 comprimés (1600 mg de clodronate de sodium) pris en une seule fois. Si cela est cliniquement nécessaire, la dose peut être augmentée, mais il n’est pas recommandé de dépasser 3200 mg par jour.

Le clodronate intraveineux est recommandé pour le traitement de l’hypercalcémie due à la malignité. Cependant, si un traitement par voie orale est utilisé, une dose initiale élevée de 2400 ou 3200 mg par jour doit être utilisée et, en fonction de la réponse individuelle, elle peut être réduite progressivement à 1600 mg par jour afin de maintenir la normocalcémie.

Lorsque des doses quotidiennes plus élevées sont utilisées, la partie de la dose dépassant 1 600 mg doit être prise séparément (en tant que deuxième dose) comme recommandé ci-dessous.

La dose quotidienne unique et la première dose de deux doivent de préférence être prises le matin à jeun avec un verre d’eau. Le patient devrait alors s’abstenir de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) et de prendre tout autre médicament par voie orale pendant une heure.

Lorsqu’une dose deux fois par jour est utilisée, la première dose doit être prise comme recommandé ci-dessus. La deuxième dose doit être prise entre les repas, plus de deux heures après et une heure avant de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) ou de prendre d’autres médicaments par voie orale.

Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourriture ou des médicaments contenant du calcium ou d’autres cations divalents, car ils nuisent à l’absorption du clodronate.

Personnes âgées : Il n’y a pas de recommandations posologiques spéciales chez les personnes âgées. Les essais cliniques ont inclus des patients de plus de 65 ans et aucun effet indésirable spécifique à ce groupe d’âge n’a été rapporté.

Population pédiatrique : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale : Le clodronate est éliminé principalement par les reins. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale; les doses quotidiennes supérieures à 1600 mg ne doivent pas être utilisées en continu.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère avec clairance de la créatinine 50 – 80 ml / min. aucune réduction de dosage n’est recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min), la dose quotidienne doit être réduite à 1200 mg de clodronate de sodium.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine 10 – <30 ml / min. la dose quotidienne doit être réduite à la moitié de la dose adulte, soit 800 mg de clodronate de sodium. Le clodronate de sodium est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min.

Posologie pour les patients atteints d’insuffisance rénale

Degré d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose

Doux

50-80

1600 mg par jour (aucune réduction de dose recommandée)

Modérer

30- <50

1200 mg par jour

Sévère

10- <30

800 mg par jour

Méthode d’administration

L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement. Un comprimé Clasteon 800 mg peut être divisé en deux pour faciliter la déglutition, mais les moitiés doivent être prises au même moment de l’administration. Les comprimés de Clasteon ne doivent pas être écrasés ou dissous avant l’ingestion.

La biodisponibilité orale des bisphosphonates est faible. Des études de bioéquivalence ont montré des différences appréciables de biodisponibilité entre différentes formulations orales de clodronate de sodium, ainsi qu’une variabilité inter et intra-patient marquée. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si la formulation est modifiée.

4.3 Contre-indications

Les comprimés de clodronate de sodium sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min, hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1) et aux autres bisphosphonates.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le clodronate de sodium doit être administré avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir ajustement de la dose sous «Posologie et mode d’administration»). L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement au clodronate. Ceci est particulièrement important lors de l’administration de clodronate à des patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance rénale. La fonction rénale avec la créatinine sérique, les taux sériques de calcium et de phosphate doivent être surveillés avant et pendant le traitement.

Les conditions dentaires et l’ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et / ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints d’un cancer recevant des schémas thérapeutiques comprenant principalement des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée doit être envisagé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants (p. Ex. Cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).

Pendant le traitement, ces patients devraient éviter les interventions dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient en fonction de l’évaluation des avantages / risques individuels

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur, juste au-dessous du petit trochanter et juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Ce médicament contient 128,24 mg de sodium par comprimé. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante d’autres bisphosphonates est contre-indiquée.

Comme les aminosides peuvent provoquer une hypocalcémie, le clodronate concomitant doit être administré avec prudence.

Les patients recevant des AINS en plus du clodronate de sodium ont développé un dysfonctionnement rénal. Cependant, une action synergique n’a pas été établie.

L’utilisation concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate augmente la concentration sérique de phosphate d’estramustine de 80% au maximum.

Le clodronate de sodium forme des complexes avec des ions métalliques divalents et, par conséquent, l’administration simultanée de nourriture, d’antiacides et de suppléments minéraux peut nuire à l’absorption.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Dans les études animales, le clodronate n’a pas causé de dommage au fœtus, mais de fortes doses ont réduit la fertilité masculine.

Aucune donnée clinique sur l’effet du clodronate sur la fertilité chez l’homme n’est disponible. Pour l’utilisation du clodronate pendant la grossesse et pendant l’allaitement, voir ci-dessous.

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation du clodronate chez les femmes enceintes est limitée. Le clodronate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Bien que chez les animaux le clodronate traverse la barrière placentaire, on ne sait pas s’il passe dans le fœtus chez l’homme. De plus, on ne sait pas si le clodronate peut causer des dommages au fœtus ou affecter la reproduction chez les humains. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement au clodronate de sodium.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet

4.8 Effets indésirables

La réaction médicamenteuse la plus fréquemment rapportée est la diarrhée qui est habituellement légère et survient plus fréquemment avec des doses plus élevées.

Ces effets indésirables peuvent survenir lors de l’utilisation du clodronate de sodium:

System Organ Class

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Fréquence inconnue

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie asymptomatique.

Hypocalcémie symptomatique.

Augmentation des taux d’hormone parathyroïdienne sérique associée à une diminution des taux sériques de calcium.

Augmentation des taux de phosphatase alcaline sérique. *

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée**

La nausée**

Vomissement**

Troubles hépatobiliaires

Les taux de transaminases ont augmenté – généralement dans la plage normale.

Les niveaux de transaminases ont augmenté à plus de deux fois la normale sans fonction hépatique anormale associée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réaction d’hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée, p. Ex. Prurit, urticaire, dermatite exfoliatrice

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme chez les patients avec et sans antécédents d’asthme.

Déficience de la fonction respiratoire chez les patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine.

Les réactions d’hypersensibilité se manifestant par un trouble respiratoire.

Troubles rénaux et urinaires

Affaiblissement de la fonction rénale (élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie), lésions rénales sévères.

Cas uniques d’insuffisance rénale, dans de rares cas avec issue fatale, en particulier avec l’utilisation concomitante d’AINS, le plus souvent le diclofénac.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires fémorales (réaction indésirable de classe des bisphosphonates: après commercialisation) (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates).

Cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire, principalement chez des patients préalablement traités par des amino-bisphosphonates tels que le zolédronate et le pamidronate (voir rubrique 4.4).

Des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères ont été rapportées chez des patients prenant du clodronate de sodium. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents et dans les études contrôlées contre placebo randomisées aucune différence n’est apparente entre les patients traités par placebo et clodronate de sodium. L’apparition des symptômes variait de quelques jours à plusieurs mois après le début du clodronate de sodium.

Troubles oculaires

Une uvéite a été rapportée avec le clodronate de sodium au cours de l’expérience post-commercialisation.

Bien que les réactions suivantes ont été rapportées avec d’autres bisphosphonates; conjonctivite, épisclérite et sclérite, seule la conjonctivite a été rapportée pour le clodronate de sodium. Il s’agissait d’un patient traité concomitamment avec un autre bisphosphonate. À ce jour, l’épisclérite et la sclérite (réactions défavorables de classe de bisphosphonate) n’ont pas été annoncées avec le clodronate de sodium

* chez les patients atteints de maladie métastatique, peut également être due à une maladie hépatique et osseuse.

** habituellement bénin – l’utilisation du schéma posologique divisé plutôt qu’une seule dose quotidienne peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et conditions connexes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via les éléments suivants:

Royaume-Uni: Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

MT: www.medicinesauthority.gov.mt,

e-mail:

4.9 Surdosage

Symptômes:

Des augmentations de la créatinine sérique et de la dysfonction rénale ont été rapportées avec des doses intraveineuses élevées de clodronate. Un cas d’insuffisance rénale aiguë et de lésion hépatique a été rapporté après l’ingestion accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate. Il est théoriquement possible que l’hypocalcémie puisse se développer jusqu’à 2 ou 3 jours après le surdosage.

La gestion:

La prise en charge du surdosage devrait être symptomatique. Une hydratation adéquate doit être assurée, et la fonction rénale, hépatique et le calcium sérique doivent être surveillés. Le calcium sérique doit être surveillé et une supplémentation en calcium par voie orale ou parentérale peut être nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: bisphosphonates

Code ATC: M05B A02

Le clodronate est un bisphosphonate (anciennement appelé diphosphonate), un groupe d’analogues du pyrophosphate, qui a été démontré, in vitro , pour inhiber la formation et la dissolution du phosphate de calcium (hydroxyapatite). In vivo , il a été démontré qu’ils inhibaient plus ou moins la résorption osseuse, selon le composé, et le clodronate est l’un des plus efficaces à cet égard.

Cependant, le mécanisme d’action le plus important du clodronate est son effet inhibiteur sur la résorption osseuse ostéoclastique. Le clodronate inhibe la résorption osseuse induite de plusieurs façons. Chez les rats en croissance, cette inhibition de la résorption osseuse à des doses élevées de clodronate provoque l’élargissement des métaphyses des os longs.

Chez les rats ovariectomisés, la résorption osseuse est inhibée à des doses aussi faibles que 3 mg / kg administrées par voie sous-cutanée une fois par semaine. Aux doses pharmacologiques, le clodronate empêche la réduction de la solidité des os. L’efficacité pharmacologique du clodronate a été démontrée dans différents types de modèles expérimentaux précliniques d’ostéoporose, y compris la carence en œstrogènes. Il a été démontré que le clodronate inhibe la résorption osseuse dose-dépendante, sans effets délétères sur la minéralisation ou sur d’autres aspects de la qualité osseuse. La résorption osseuse dans l’ostéodystrophie rénale expérimentale est également inhibée par le clodronate.

La capacité du clodronate à inhiber la résorption osseuse chez l’homme a été établie dans des études histologiques, cinétiques et biochimiques. Cependant, les mécanismes exacts de l’inhibition de la résorption osseuse sont en partie inconnus. Le clodronate supprime l’activité des ostéoclastes, réduisant la concentration sérique de calcium et l’excrétion urinaire de calcium et d’hydroxyproline. Le clodronate prévient la perte osseuse associée au cancer du sein dans la hanche et le rachis lombaire chez les femmes pré- et post-ménopausées. Lorsque le clodronate est utilisé seul à des doses inhibant la résorption osseuse, aucun effet sur la minéralisation osseuse normale chez les humains n’a été observé. Une diminution du risque de fracture a été observée chez les patients atteints de cancer du sein et de myélome multiple.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Comme avec les autres bisphosphonates, l’absorption gastro-intestinale du clodronate est faible, environ 2%. L’absorption du clodronate est rapide, le pic de concentration sérique après une seule dose orale est atteint en 30 minutes. En raison de la forte affinité du clodronate pour le calcium et les autres cations divalents, l’absorption est négligeable lorsque le clodronate est pris avec des repas ou des médicaments contenant des cations divalents. Dans une étude où l’administration de clodronate 2 h avant le petit déjeuner était utilisée comme traitement de référence, un intervalle dose-déjeuner de 1 h ou 0,5 h diminuait la biodisponibilité du clodronate, mais la différence n’était pas statistiquement significative (biodisponibilité relative: 91% et 69% , respectivement). En outre, il existe une grande variation inter- et intra-individuelle de l’absorption gastro-intestinale du clodronate. Malgré la grande variation intraindividuelle de l’absorption du clodronate, l’exposition au clodronate reste constante pendant le traitement à long terme.

Distribution et élimination

La liaison aux protéines plasmatiques du clodronate est faible et le volume de distribution est compris entre 20 et 50 l. L’élimination du clodronate du sérum est caractérisée par deux phases distinctes: la phase de distribution avec une demi-vie d’environ 2 heures et une phase d’élimination très lente car le clodronate est fortement lié à l’os. Le clodronate est principalement éliminé par les reins. Environ 80% du clodronate absorbé apparaît dans l’urine au cours d’un suivi de quelques jours. La substance liée à l’os (environ 20% de la quantité absorbée) est excrétée plus lentement, et la clairance rénale est d’environ 75%. clairance du plasma.

Le clodronate est éliminé par hémodialyse. Lorsque 300 mg ont été administrés par perfusion lente 2 h avant l’hémodialyse, 35% de la dose de clodronate ont été recueillis dans le dialysat de 4 heures. Aucune autre dose n’a été étudiée. En outre, comme indiqué par les auteurs: ” Absorption osseuse du clodronate et l’efficacité clinique vraisemblablement diminué avec une réduction de la dose de clodronate”.

Caractéristiques chez les patients

Parce que le clodronate affecte les os, il n’y a pas de relation claire entre les concentrations plasmatiques ou sanguines de clodronate et l’activité thérapeutique ou avec des effets indésirables. En dehors de l’insuffisance rénale, qui diminue la clairance rénale du clodronate, le profil pharmacocinétique n’est affecté par aucun facteur connu lié à l’âge, au métabolisme des médicaments ou à d’autres pathologies.

Les données d’une étude de bioéquivalence montrent que, sur la base des concentrations sériques de clodronate, la biodisponibilité relative de la formulation de comprimé est de 91% (intervalle de confiance à 90% 76-107%) de celle de la formulation en capsule. L’excrétion urinaire du clodronate d’un comprimé de Clodronate 800 mg est de 92% (intervalle de confiance à 90%: 80-107%) de celle de deux capsules de Clodronate 400 mg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Tolérance systémique

Des études de toxicité orale et intraveineuse à doses répétées chez des rats et des mini-porcs d’une durée allant respectivement de 6 à 12 mois ont été réalisées. À des doses quotidiennes orales allant jusqu’à 480 mg / kg chez les rats et 800 mg / kg chez les mini-porcs, aucune mortalité liée à la substance d’essai n’a été notée. Dans ces études, l’effet du clodronate a été observé dans les organes suivants (les changements observés entre parenthèses): os (sclérose liée aux effets pharmacologiques du clodronate), tractus gastro-intestinal (irritation), sang (lymphopénie, effets sur l’hémostase), reins (tubules dilatés, protéinurie) et le foie (élévation des transaminases sériques).

Toxicité de reproduction:

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, le clodronate à des expositions égales ou inférieures aux niveaux d’exposition clinique a entraîné une mortalité maternelle au moment de la parturition et serait attribuable à l’hypocalcémie. Des études de tératologie chez le rat et le lapin à des doses quotidiennes orales de 200 mg / kg et 300 mg / kg (0,5 à 2 fois la dose clinique maximale basée sur la surface corporelle, mg / m 2 ), aucun effet indésirable ou tératogène n’a été observé. la progéniture. Aux doses plus élevées associées à la toxicité maternelle, il y avait une réduction de la taille de la portée chez le lapin et une réduction du poids corporel fœtal, une ossification réduite et une dilatation du bassin rénal chez le rat.

Dans les études de fertilité chez le rat, le clodronate 600 mg / kg / jour chez les mâles était associé à une diminution du poids corporel, à des lésions des testicules et des épididymes et à une réduction de la performance d’accouplement.

Après un mois d’administration sous-cutanée de clodronate à des rats nouveau-nés, on a observé des modifications du squelette ressemblant à l’ostéopétrose, qui sont liées aux effets pharmacologiques du clodronate.

Cancérogénicité:

Le clodronate n’a pas montré de potentiel génotoxique. Aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études à long terme sur des rats et des souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, glycolate d’amidon sodique (type A) et stéarate de magnésium. Le comprimé contient: hypromellose, dioxyde de titane (E171) et macrogol 400

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium: 4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium contenant 10, 30 ou 60 comprimés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’instructions spéciales

7. Titulaire de l’autorisation

Beacon Pharmaceuticals Limited

DCC Vital,

Westminster Industrial Estate

Repton Road

Measham

DE12 7DT

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18157/0225

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

05/10/2011

10. Date de révision du texte

15 février2017