Clasteon 400mg capsules


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1. Nom du médicament

CLASTEON ® 400 mg gélules

Capsules de sodium 400mg de clodronate

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 400 mg de clodronate de sodium (sous forme de tétrahydrate). Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules dures pour l’administration orale.

Les capsules sont oblongues, blanches et bleues, marquées “CLASTEON ® “.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le clodronate de sodium est indiqué pour la prise en charge des lésions ostéolytiques, de l’hypercalcémie et des douleurs osseuses associées aux métastases squelettiques chez les patients atteints d’un carcinome du sein ou d’un myélome multiple. Les capsules de clodronate de sodium sont également indiquées pour le maintien de taux de calcium sérique cliniquement acceptables chez les patients présentant une hypercalcémie maligne initialement traitée par perfusion intraveineuse de clodronate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes ; La dose recommandée est de 4 capsules (1600 mg de clodronate de sodium) par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée mais ne doit pas dépasser un maximum de 8 capsules (3200 mg de clodronate de sodium) par jour.

Une dose quotidienne de 1600 mg doit être prise en une seule dose. Lorsque des doses quotidiennes plus élevées sont utilisées, la partie de la dose dépassant 1 600 mg doit être prise séparément (en tant que deuxième dose) comme recommandé ci-dessous.

La dose quotidienne unique et la première dose de deux doivent de préférence être prises le matin à jeun avec un verre d’eau. Le patient devrait alors s’abstenir de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) et de prendre tout autre médicament par voie orale pendant une heure.

Lorsqu’une dose deux fois par jour est utilisée, la première dose doit être prise comme recommandé ci-dessus. La deuxième dose doit être prise entre les repas, plus de deux heures après et une heure avant de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) ou de prendre d’autres médicaments par voie orale.

Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourriture ou des médicaments contenant du calcium ou d’autres cations divalents, car ils nuisent à l’absorption du clodronate.

Personnes âgées Pas de recommandations de dosage spéciales. Les essais cliniques ont inclus des patients de plus de 65 ans et aucun effet indésirable spécifique à ce groupe d’âge n’a été rapporté.

Population pédiatrique ; La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’a pas été établie.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale ; Le clodronate est éliminé principalement par les reins. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale; les doses quotidiennes supérieures à 1600 mg ne doivent pas être utilisées en continu.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 – 80 ml / min), aucune réduction de dose n’est recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml / min, la dose quotidienne doit être réduite à la moitié de la dose recommandée chez l’adulte. La créatinine sérique doit être surveillée pendant le traitement. Le clodronate de sodium est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min

Il est recommandé de réduire la dose de clodronate comme suit:

Degré d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine, ml / min

Dose

Doux

50-80 ml / min

1600 mg par jour (aucune réduction de dose recommandée)

Modérer

30- <50 ml / min

1200 mg / jour

Sévère

10-30 ml / min

800 mg / jour

MetMethod d’administration

L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement.

La biodisponibilité orale des bisphosphonates est faible. Des études de bioéquivalence ont montré des différences appréciables de biodisponibilité entre différentes formulations orales de clodronate de sodium, ainsi qu’une variabilité inter et intra-patient marquée. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si la formulation est modifiée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au clodronate de sodium ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min. L’utilisation concomitante d’autres bisphosphonates.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le clodronate de sodium doit être administré avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir ajustement posologique sous «Posologie et mode d’administration»). L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement au clodronate. Ceci est particulièrement important lors de l’administration de clodronate à des patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance rénale. La fonction rénale avec la créatinine sérique, les taux sériques de calcium et de phosphate doivent être surveillés avant et pendant le traitement.

Les conditions dentaires et l’ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et / ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints d’un cancer recevant des schémas thérapeutiques comprenant principalement des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée doit être envisagé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants (p. Ex. Cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).

Pendant le traitement, ces patients devraient éviter les interventions dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient en fonction de l’évaluation des avantages / risques individuels.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur, juste au-dessous du petit trochanter et juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante d’autres bisphosphonates est contre-indiquée.

Comme les aminosides peuvent provoquer une hypocalcémie, le clodronate concomitant doit être administré avec précaution.

Les patients recevant des AINS en plus du clodronate de sodium ont développé un dysfonctionnement rénal. Cependant, une action synergique n’a pas été établie.

L’utilisation concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate augmente la concentration sérique de phosphate d’estramustine de 80% au maximum.

Les aliments riches en calcium, les suppléments minéraux et les antiacides peuvent nuire à l’absorption, car le clodronate de sodium forme des complexes avec des ions métalliques divalents.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Dans les études animales, le clodronate n’a pas causé de dommage au fœtus, mais de fortes doses ont réduit la fertilité masculine.

Aucune donnée clinique sur l’effet du clodronate sur la fertilité chez l’homme n’est disponible. Pour l’utilisation du clodronate pendant la grossesse et pendant l’allaitement, voir ci-dessous.

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation du clodronate chez les femmes enceintes est limitée. Le clodronate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Bien que chez les animaux le clodronate traverse la barrière placentaire, on ne sait pas s’il passe dans le fœtus chez l’homme. De plus, on ne sait pas si le clodronate peut causer des dommages au fœtus ou affecter la reproduction chez les humains. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement au clodronate de sodium.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet

4.8 Effets indésirables

La réaction médicamenteuse la plus fréquemment rapportée est la diarrhée qui est habituellement légère et survient plus fréquemment avec des doses plus élevées.

Ces effets indésirables peuvent survenir lors de l’utilisation du clodronate de sodium:

System Organ Class

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Fréquence inconnue

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie asymptomatique

Hypocalcémie symptomatique

Augmentation des taux d’hormone parathyroïdienne sérique associée à une diminution des taux sériques de calcium

Augmentation des taux de phosphatase alcaline sérique *

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée**

La nausée**

Vomissement**

Troubles hépatobiliaires

Les taux de transaminases ont augmenté – habituellement dans la plage normale

Les niveaux de transaminases ont augmenté à plus de deux fois la normale sans fonction hépatique anormale associée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réaction d’hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée, p. Ex. Prurit, urticaire, dermatite exfoliatrice

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme chez les patients avec et sans antécédents d’asthme

Affaiblissement de la fonction respiratoire chez les patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine

Réactions d’hypersensibilité se manifestant par un trouble respiratoire

Troubles rénaux et urinaires

Affaiblissement de la fonction rénale (élévation de la créatinine sérique et protéinurie), lésions rénales sévères

Cas uniques d’insuffisance rénale, dans de rares cas avec issue fatale, en particulier avec l’utilisation concomitante d’AINS, le plus souvent le diclofénac.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires fémorales (réaction indésirable de classe des bisphosphonates: après commercialisation) (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire, principalement chez des patients préalablement traités par des amino-bisphosphonates tels que le zolédronate et le pamidronate (voir rubrique 4.4)

Des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères ont été rapportées chez des patients prenant du clodronate de sodium. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents et dans les études contrôlées contre placebo randomisées aucune différence n’est apparente entre les patients traités par placebo et clodronate de sodium. L’apparition des symptômes variait de quelques jours à plusieurs mois après le début du clodronate de sodium.

Troubles oculaires

Une uvéite a été rapportée avec le clodronate de sodium au cours de l’expérience post-commercialisation.

Bien que les réactions suivantes ont été rapportées avec d’autres bisphosphonates; conjonctivite, épisclérite et sclérite, seule la conjonctivite a été rapportée pour le clodronate de sodium. Il s’agissait d’un patient traité concomitamment avec un autre bisphosphonate. À ce jour, l’épisclérite et la sclérite (réactions défavorables de classe de bisphosphonate) n’ont pas été annoncées avec le clodronate de sodium

* chez les patients atteints de maladie métastatique, peut également être due à une maladie hépatique et osseuse.

** habituellement bénin – l’utilisation du schéma posologique divisé plutôt qu’une seule dose quotidienne peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et conditions connexes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes:

Des augmentations de la créatinine sérique et de la dysfonction rénale ont été rapportées avec des doses intraveineuses élevées de clodronate. Il est théoriquement possible que l’hypocalcémie puisse se développer jusqu’à 2 ou 3 jours après le surdosage.

Un cas d’insuffisance rénale aiguë et de lésion hépatique a été rapporté après l’ingestion accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate.

La gestion:

La prise en charge du surdosage devrait être symptomatique. Une hydratation adéquate doit être assurée, et la fonction rénale, hépatique et le calcium sérique doivent être surveillés. Le calcium sérique doit être surveillé et une supplémentation en calcium par voie orale ou parentérale peut être nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: bisphosphonates

Code ATC: M05B A02

Le clodronate de sodium est un bisphosphonate (anciennement diphosphonate), un groupe d’analogues du pyrophosphate qui a une forte affinité pour les os. C’est principalement la partie de la dose adsorbée sur l’os qui est pharmacologiquement active. L’effet pharmacologique du clodronate de sodium est de supprimer la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes selon l’histologie osseuse et la diminution du calcium sérique, du calcium urinaire et de l’excrétion urinaire de l’hydroxyproline, sans nuire à la minéralisation.

Il a été montré que les bisphosphonates, in vitro , inhibent la formation et la dissolution du phosphate de calcium (hydroxyapatite). In vivo , il a été démontré qu’ils inhibaient plus ou moins la résorption osseuse, selon le composé, et le clodronate est l’un des plus efficaces à cet égard.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Comme avec les autres bisphosphonates, l’absorption gastro-intestinale du clodronate est faible, environ 2%. L’absorption du clodronate est rapide, le pic de concentration sérique après une seule dose orale est atteint en 30 minutes. En raison de la forte affinité du clodronate pour le calcium et les autres cations divalents, l’absorption est négligeable lorsque le clodronate est pris avec des repas ou des médicaments contenant des cations divalents. Dans une étude où l’administration de clodronate 2 h avant le petit déjeuner était utilisée comme traitement de référence, un intervalle dose-déjeuner de 1 h ou 0,5 h diminuait la biodisponibilité du clodronate, mais la différence n’était pas statistiquement significative (biodisponibilité relative: 91% et 69% , respectivement). En outre, il existe une grande variation inter- et intra-individuelle de l’absorption gastro-intestinale du clodronate. Malgré la grande variation intraindividuelle de l’absorption du clodronate, l’exposition au clodronate reste constante pendant le traitement à long terme.

Distribution et élimination

La liaison aux protéines plasmatiques du clodronate est faible et le volume de distribution est de 20 à 50 l. L’élimination du clodronate du sérum est caractérisée par deux phases distinctes: la phase de distribution avec une demi-vie d’environ 2 heures et une phase d’élimination très lente car le clodronate est fortement lié à l’os. Le clodronate est principalement éliminé par les reins. Environ 80% du clodronate absorbé apparaît dans l’urine au cours d’un suivi de quelques jours. La substance qui est liée à l’os (environ 20% de la quantité absorbée) est excrétée plus lentement, et la clairance rénale est d’environ 75% de la clairance plasmatique.

Le clodronate est éliminé par hémodialyse. La dose étudiée est de 300 mg administrée par perfusion lente 2 h avant l’hémodialyse. 35% de la dose de clodronate recueillie dans le dialysat de 4 h. Aucune autre dose n’a été étudiée. En outre, comme indiqué par les auteurs: ” Absorption osseuse du clodronate et l’efficacité clinique vraisemblablement diminué avec une réduction de la dose de clodronate”.

Caractéristiques chez les patients

Parce que le clodronate affecte les os, il n’y a pas de relation claire entre les concentrations plasmatiques ou sanguines de clodronate et l’activité thérapeutique ou avec des effets indésirables. En dehors de l’insuffisance rénale, qui diminue la clairance rénale du clodronate, le profil pharmacocinétique n’est affecté par aucun facteur connu lié à l’âge, au métabolisme des médicaments ou à d’autres pathologies.

Les données d’une étude de bioéquivalence montrent que, d’après les concentrations sériques de clodronate, la biodisponibilité relative de la formulation en comprimés est de 91% (intervalle de confiance à 90%: 76-107%) de celle de la formulation en capsule. L’excrétion urinaire du clodronate d’un comprimé de Clodronate 800 mg est de 92% (intervalle de confiance à 90%: 80-107%) de celle de deux capsules de Clodronate 400 mg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Tolérance systémique

Des études de toxicité orale et intraveineuse à doses répétées chez des rats et des mini-porcs d’une durée allant respectivement de 6 à 12 mois ont été réalisées. . À des doses quotidiennes orales allant jusqu’à 480 mg / kg chez les rats et 800 mg / kg chez les mini-porcs, aucune mortalité liée à la substance d’essai n’a été notée. Dans ces études, l’effet du clodronate a été observé dans les organes suivants (les changements observés entre parenthèses): os (sclérose liée aux effets pharmacologiques du clodronate), tractus gastro-intestinal (irritation), sang (lymphopénie, effets sur l’hémostase), reins (tubules dilatés, protéinurie) et le foie (élévation des transaminases sériques).

Toxicité de reproduction:

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, le clodronate à des expositions égales ou inférieures aux niveaux d’exposition clinique a entraîné une mortalité maternelle au moment de la parturition et serait attribuable à l’hypocalcémie. Des études de tératologie chez le rat et le lapin à des doses quotidiennes orales de 200 mg / kg et 300 mg / kg (0,5 à 2 fois la dose clinique maximale basée sur la surface corporelle, mg / m 2 ), aucun effet indésirable ou tératogène n’a été observé. la progéniture. Aux doses plus élevées associées à la toxicité maternelle, il y avait une réduction de la taille de la portée chez le lapin et une réduction du poids corporel fœtal, une ossification réduite et une dilatation du bassin rénal chez le rat.

Dans les études de fertilité chez le rat, le clodronate 600 mg / kg / jour chez les mâles était associé à une diminution du poids corporel, à des lésions des testicules et des épididymes et à une réduction de la performance d’accouplement.

Après un mois d’administration sous-cutanée de clodronate à des rats nouveau-nés, on a observé des modifications du squelette ressemblant à l’ostéopétrose, qui sont liées aux effets pharmacologiques du clodronate.

Cancérogénicité:

Le clodronate n’a pas montré de potentiel génotoxique. Aucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études à long terme sur des rats et des souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule: amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium, glycolate d’amidon sodique.

Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), gélatine.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium: 3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium contenant 30, 60 ou 120 gélules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’instructions spéciales

7. Titulaire de l’autorisation

Beacon Pharmaceuticals Limited

DCC Vital,

Westminster Industrial Estate

Repton Road

Measham

DE12 7DT

Angleterre

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18157/0028

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 mai 2007 / 13/09/2011

10. Date de révision du texte

15 février 2017