Clarithromycine 125 mg / suspension de 5 ml


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Clarithromycine 125 mg / suspension de 5 ml

2. Composition qualitative et quantitative

Après reconstitution 1 ml de suspension buvable contient 25 mg de clarithromycine, 5 ml de suspension buvable contiennent 125 mg de clarithromycine.

Excipient (s) avec effet connu :

Le produit contient 2,4 g de saccharose par 5 ml de suspension prête à l’emploi.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Granules pour suspension buvable.

Granules blancs à beige.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La suspension clarithromycine à 125 mg / 5 ml est indiquée chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 mois à 12 ans pour le traitement des infections aiguës et chroniques suivantes lorsqu’elles sont causées par des organismes sensibles à la clarithromycine.

• Infections des voies respiratoires supérieures telles que l’amygdalite / pharyngite, comme alternative lorsque les antibiotiques bêta-lactamines ne sont pas appropriés.

• L’otite moyenne aiguë chez les enfants.

• Infections des voies respiratoires inférieures, telles qu’une pneumonie acquise dans la communauté.

• Sinusite et exacerbation aiguë de la bronchite chronique chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans

• Infections cutanées et infections des tissus mous de sévérité légère à modérée.

En combinaison appropriée avec des schémas thérapeutiques antibactériens et un médicament approprié de cicatrisation de l’ulcère pour l’éradication de Helicobacter pylori chez les patients adultes atteints d’ulcères associés à H. pylori . Voir la section 4.2.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le dosage de Clarithromycin 125 mg / 5 ml de suspension dépend de l’état clinique du patient et doit être défini dans tous les cas par le médecin.

Adultes et adolescents:

Posologie standard: La dose habituelle est de 250 mg deux fois par jour.

Traitement à forte dose (infections graves): La dose habituelle peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour dans les infections sévères.

Elimination de Helicobacter pylori chez les adultes:

Chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux dus à une infection à H. pylori , la clarithromycine dans le cadre de la trithérapie de première ligne est administrée à raison de 500 mg deux fois par jour. Les recommandations nationales pour l’éradication de Helicobacter pylori doivent être considérées.

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale:

Les doses maximales recommandées doivent être réduites proportionnellement à l’insuffisance rénale.

À un taux de clairance de la créatinine inférieur à 30 ml / min, le dosage doit être réduit de moitié à 250 mg par jour ou dans les infections les plus sévères à 250 mg deux fois par jour. La durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours chez ces patients.

Enfants de 6 mois à 12 ans:

La dose recommandée est de 7,5 mg / kg deux fois par jour.

Poids

Âge

Dosage

8 – 11 kg

12 ans

2,5 ml deux fois par jour

12 – 19 kg

24 ans

5,0 ml deux fois par jour

20 – 29 kg

4 – 8 ans

7,5 ml deux fois par jour

30 – 40 kg

8-12 ans

10,0 ml deux fois par jour

Les enfants pesant moins de 8 kg devraient être traités en fonction de leur poids corporel.

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser une suspension pédiatrique clarithromycine (granules pour suspension buvable). L’expérience du traitement des enfants de moins de 6 mois est limitée.

Pour l’indication communauté, l’effet de la pneumonie acquise chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas documenté.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de moitié, soit 7,5 mg / kg une fois par jour, et la durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours.

Durée de la thérapie:

La durée du traitement avec Clarithromycine 125 mg / 5 ml de suspension dépend de l’état clinique du patient. La durée du traitement doit en tout cas être déterminée par le médecin.

• La durée habituelle du traitement des enfants jusqu’à l’âge de 12 ans est de 5 à 10 jours.

• La durée habituelle du traitement des adultes et des adolescents est de 6 à 14 jours.

• Le traitement doit être poursuivi au moins 2 jours après la disparition des symptômes.

• Dans les infections à Streptococcus pyogenes (en tant que streptocoque bêta-hémolytique), la durée du traitement doit être d’au moins 10 jours.

• Le traitement combiné pour l’éradication de l’infection par H. pylori, par exemple la clarithromycine 500 mg deux fois par jour en association avec l’amoxicilline 1000 mg deux fois par jour et l’oméprazole 20 mg deux fois par jour, doit être poursuivi pendant 7 jours.

Méthode d’administration:

Avant l’administration, les granules doivent être reconstitués avec de l’eau, voir rubrique 6.6. Pour l’administration après reconstitution, on utilise une seringue de mesure PE / PP orale ou une cuillère de mesure PP.

Les granules de la suspension orale peuvent causer un arrière-goût amer lorsqu’ils restent dans la bouche. Cela peut être évité en mangeant ou en buvant quelque chose immédiatement après la prise de la suspension

La clarithromycine peut être administrée indépendamment de l’apport alimentaire. La nourriture n’affecte pas l’étendue de la biodisponibilité. La nourriture ne retarde que légèrement le début de l’absorption de la clarithromycine.

4.3 Contre-indications

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active, à d’autres antibiotiques macrolides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante de clarithromycine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée: astémizole, cisapride, pimozide et terfénadine, car elle peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante avec le ticagrelor ou la ranolazine est contre-indiquée.

L’administration concomitante de clarithromycine et d’ergotamine ou de dihydroergotamine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une toxicité de l’ergot.

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris les torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être associée à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) largement métabolisés par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (risque de prolongation de l’intervalle QT).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

Comme avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, Clarithromycin ne doit pas être utilisé chez les patients prenant de la colchicine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le médecin ne doit pas prescrire de la clarithromycine aux femmes enceintes sans peser soigneusement les avantages contre les risques, en particulier pendant les trois premiers mois de la grossesse (voir rubrique 4.6).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance hépatique. Des précautions doivent également être prises lors de l’administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains patients peuvent avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être avisés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes de maladie hépatique se développent, tels que l’anorexie, la jaunisse, l’urine foncée, le prurit ou l’abdomen douloureux.

La colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens, y compris les macrolides, et sa sévérité peut varier de bénigne à potentiellement mortelle. La diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine, et peut aller de la sévérité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui peut entraîner une prolifération de C. difficile. La DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires puisque l’on a signalé que la DACD survient plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens. Par conséquent, l’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé quelle que soit l’indication. Des tests microbiens doivent être effectués et un traitement adéquat doit être initié. Les médicaments inhibant le péristaltisme devraient être évités.

Des cas de toxicité à la colchicine ont été rapportés après la commercialisation, avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez les personnes âgées, dont certaines se sont produites chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Des décès ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée concernant l’administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, telles que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminoglycosides. La surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après le traitement.

Événements cardiovasculaires Une repolarisation cardiaque prolongée et un intervalle QT, entraînant un risque d’arythmie cardiaque et de torsade de pointes, ont été observés dans le traitement des macrolides, y compris la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent entraîner un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris les torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:

• Patients présentant une coronaropathie, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente.

• Les patients présentant des troubles électrolytiques tels que l’hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

• Les patients prenant d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

• L’administration concomitante de clarithromycine et d’astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté ou des antécédents d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Des études épidémiologiques portant sur le risque d’effets cardiovasculaires indésirables avec les macrolides ont donné des résultats variables. Certaines études observationnelles ont identifié un risque rare d’arythmie, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire à court terme associé aux macrolides, y compris la clarithromycine. L’examen de ces résultats devrait être équilibré avec les avantages du traitement lors de la prescription de clarithromycine.

Pneumonie : Compte tenu de la résistance émergente de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important que des tests de sensibilité soient effectués lors de la prescription de clarithromycine pour une pneumonie acquise dans la communauté. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être associée à d’autres antibiotiques appropriés.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée : Ces infections sont le plus souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes , qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. Par conséquent, il est important que les tests de sensibilité soient effectués. Dans les cas où les antibiotiques bêta- lactame ne peuvent pas être utilisés (par exemple allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être le médicament de premier choix. Actuellement, les macrolides sont seulement considérés comme jouant un rôle dans certaines infections de la peau et des tissus mous, tels que ceux provoqués par Corynebacterium minutissimum , l’acné vulgaire et l’érysipèle et dans les situations où le traitement à la pénicilline ne peut pas être utilisé.

En cas de réactions d’hypersensibilité aiguë sévère, telles que l’anaphylaxie, les réactions cutanées sévères (p.ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)) , le traitement par la clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré de toute urgence.

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution lorsqu’elle est administrée en même temps que des médicaments inducteurs de l’enzyme cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines): L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec d’autres statines. Une rhabdomyolyse a été rapportée chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie. Dans les situations où l’utilisation concomitante de la clarithromycine et des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémiants oraux / Insuline: L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (tels que les sulfonylurées) et / ou d’insuline peut entraîner une hypoglycémie importante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : Il existe un risque d’hémorragie grave et d’élévations significatives du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine lorsque la clarithromycine est co-administrée avec la warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être fréquemment surveillés pendant que les patients reçoivent simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

L’utilisation de toute thérapie antimicrobienne, telle que la clarithromycine, pour traiter l’ infection à H. pylori peut sélectionner des organismes résistants aux médicaments.

L’utilisation à long terme peut, comme avec d’autres antibiotiques, entraîner une colonisation avec un nombre accru de bactéries et de champignons non sensibles. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être instauré.

Il convient également de prêter attention à la possibilité de résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres médicaments macrolides, ainsi que la lincomycine et la clindamycine.

Les patients qui présentent une hypersensibilité à la lincomycine ou à la clindamycine peuvent également présenter une hypersensibilité à la clarithromycine. Par conséquent, la prudence s’impose lors de la prescription de clarithromycine chez ces patients.

Lorsque la fonction rénale est mauvaise, la posologie de clarithromycine doit être réduite de manière appropriée en fonction du degré d’altération (voir rubrique 4.2). Chez les patients âgés, la possibilité d’une insuffisance rénale doit être envisagée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère.

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et son utilisation concomitante avec d’autres médicaments métabolisés en grande partie par cette enzyme devrait être limitée aux situations où elle est clairement indiquée (voir rubrique 4.5).

L’exacerbation ou l’aggravation de Myasthenia gravis peut se produire.

Ce médicament contient 2,4 g de saccharose par 5 ml de suspension prête à l’emploi. Cela devrait être pris en compte chez les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison de la possibilité d’effets graves d’interaction médicamenteuse:

Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine

Des taux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients prenant de la clarithromycine et du pimozide en concomitance (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté que les macrolides modifient le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine, parfois associée à des arythmies cardiaques telles que l’allongement de l’intervalle QT, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et les torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de deux à trois fois du taux sérique du métabolite acide de la terfénadine et une prolongation de l’intervalle QT qui n’a entraîné aucun effet cliniquement détectable. Des effets similaires ont été observés avec l’administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

Ergotamine / dihydroergotamine

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que la co-administration de clarithromycine avec l’ergotamine ou la dihydroergotamine a été associée à une toxicité aiguë de l’ergot caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d’autres tissus, y compris le système nerveux central. L’administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3), car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et le traitement concomitant par la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine en concomitance avec ces statines. Si un traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par la lovastatine ou la simvastatine doit être interrompu pendant le traitement.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine non dépendante du métabolisme du CYP3A (egfluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie.

Effets d’autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (p. Ex. La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il pourrait être nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de l’inducteur du CYP3A, qui pourraient être augmentés en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations pertinentes sur le produit pour l’inhibiteur du CYP3A4 administré).

L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation de la rifabutine et une diminution des taux sériques de clarithromycine, ainsi qu’un risque accru d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’affecter les concentrations circulantes de clarithromycine; un ajustement posologique de la clarithromycine ou la prise en compte de traitements alternatifs peut être nécessaire.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Des inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 comme l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et abaisser ainsi les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Étant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l’effet thérapeutique prévu pourrait être altéré lors de l’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.

Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine; cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmenté. Parce que la 14-OH-clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium (MAC), l’activité globale contre ce pathogène peut être altérée; par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement de la MAC.

Fluconazole

L’administration concomitante de fluconazole 200 mg par jour et de clarithromycine 500 mg deux fois par jour à 21 volontaires sains a entraîné une augmentation de la concentration minimale moyenne de clarithromycine (C min ) et de l’aire sous la courbe (AUC) à l’état d’équilibre respectivement. Les concentrations à l’état d’équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n’est nécessaire.

Ritonavir

Une étude pharmacocinétique a démontré que l’administration concomitante de 200 mg de ritonavir toutes les huit heures et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures entraînait une inhibition marquée du métabolisme de la clarithromycine. La C max de la clarithromycine a augmenté de 31%, la C min a augmenté de 182% et l’ASC a augmenté de 77% avec l’administration concomitante de ritonavir. Une inhibition essentiellement complète de la formation de 14-OH-clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients avec une insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être considérés: Pour les patients avec CL CR 30 à 60 mL / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients avec CL CR <30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%. Les doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements de dose similaires doivent être envisagés chez les patients présentant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase du VIH, notamment l’atazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, Interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur d’autres médicaments

Interactions basées sur le CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, connue pour inhiber le CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut être associée à une élévation des concentrations de médicament pouvant augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et indésirables du médicament concomitant. La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement avec d’autres médicaments connus pour être des substrats enzymatiques du CYP3A, en particulier si le substrat du CYP3A présente une marge de sécurité étroite (par exemple carbamazépine) et / ou est largement métabolisé par cette enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être envisagés et, lorsque cela est possible, les concentrations sériques de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’être métabolisés par le même isozyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (p. Ex. Warfarine, voir 4.4), les antipsychotiques atypiques (par exemple la quétiapine), le pimozide, la quinidine, la rifabutine, le sildénafil, la simvastatine, le sirolimus, le tacrolimus, la terfénadine, le triazolam et la vinblastine. Les médicaments interagissant par des mécanismes similaires à travers d’autres isozymes dans le système du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Antiarythmiques

Des cas de torsades de pointes ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. Les électrocardiogrammes doivent être surveillés pour l’allongement de l’intervalle QT pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments. Les concentrations sériques de quinidine et de disopyramide doivent être surveillées pendant le traitement par la clarithromycine.

Des cas d’hypoglycémie post-commercialisation ont été rapportés avec l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Cyclosporine, tacrolimus et sirolimus

L’utilisation concomitante de la clarithromycine orale et de la cyclosporine ou du tacrolimus a entraîné une augmentation de plus de deux fois des niveaux de C min de la cyclosporine et du tacrolimus. Des effets similaires sont également attendus pour le sirolimus. Lors de l’instauration du traitement par la clarithromycine chez les patients recevant déjà l’un de ces agents immunosuppresseurs, les taux plasmatiques de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus doivent être étroitement surveillés et leurs doses diminuées si nécessaire. Lorsque la clarithromycine est arrêtée chez ces patients, une surveillance étroite des taux plasmatiques de cyclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus est de nouveau nécessaire pour guider l’ajustement de la dose.

Warfarine

L’utilisation de la clarithromycine chez les patients recevant de la warfarine peut entraîner une potentialisation des effets de la warfarine. Le temps de prothrombine doit être fréquemment surveillé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les agents hypoglycémiants oraux / Insuline

Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et entraîner une hypoliglycémie en cas d’utilisation concomitante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes en bonne santé. Les concentrations plasmatiques d’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (C max , ASC 0-24 et t 1/2 augmentées respectivement de 30%, 89% et 34%) par l’administration concomitante de clarithromycine. Le pH gastrique moyen sur 24 heures était de 5,2 lorsque l’oméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque l’oméprazole était administré en concomitance avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase est métabolisé, au moins en partie, par le CYP3A, et le CYP3A peut être inhibé par l’administration concomitante de clarithromycine. L’administration concomitante de clarithromycine et de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil entraînerait probablement une augmentation de l’exposition aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une réduction des doses de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil doit être envisagée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent une augmentation modeste mais statistiquement significative (p ≤ 0,05) des taux circulants de théophylline ou de carbamazépine lorsque l’un ou l’autre de ces médicaments a été administré en concomitance avec la clarithromycine. La réduction de dose peut devoir être considérée.

Tolterodine

La principale voie métabolique de la toltérodine est l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, dans un sous-ensemble de la population dépourvu de CYP2D6, la voie métabolique identifiée est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe de la population, l’inhibition du CYP3A entraîne des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine. Une réduction de la dose de toltérodine peut être nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine dans la population pauvre en métabolisme du CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)

Lorsque le midazolam était administré en concomitance avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam était augmentée de 2,7 fois après l’administration intraveineuse de midazolam et de 7 fois après l’administration orale. L’administration concomitante de midazolam oral et de clarithromycin devrait être évitée. Si le midazolam intraveineux est co-administré avec la clarithromycine, le patient doit être étroitement surveillé pour permettre l’ajustement de la dose. Les mêmes précautions devraient également s’appliquer aux autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, y compris le triazolam et l’alprazolam. Pour les benzodiazépines qui ne sont pas dépendantes du CYP3A pour leur élimination (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. La surveillance du patient pour des effets pharmacologiques accrus sur le SNC est suggérée.

Autres interactions médicamenteuses

Aminoglycosides

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminoglycosides. Voir 4.4

Colchicine

La colchicine est un substrat à la fois pour le CYP3A et le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d’autres macrolides inhibent le CYP3A et la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp et / ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Digoxin

La digoxine est considérée comme un substrat pour le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine est connue pour inhiber la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine.

Des concentrations sériques élevées de digoxine chez les patients recevant de la clarithromycine et de la digoxine en concomitance ont également été rapportées après la commercialisation. Certains patients ont montré des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, y compris des arythmies potentiellement fatales. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées attentivement pendant que les patients reçoivent simultanément de la digoxine et de la clarithromycine.

Zidovudine

L’administration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l’état d’équilibre. Parce que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de la zidovudine administrée simultanément, cette interaction peut être évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients infectés par le VIH et qui prennent de la clarithromycine en suspension avec la zidovudine ou la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et Valproate

Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine et des médicaments que le CYP3A ne semble pas métaboliser (p. Ex. La phénytoïne et le valproate). Des dosages sériques sont recommandés pour ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec la clarithromycine. Des taux sériques accrus ont été signalés.

Autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminoglycosides

En cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’autres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminosides, la surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après le traitement (voir rubrique 4.4).

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d’atazanavir (400 mg une fois par jour) a multiplié par deux l’exposition à la clarithromycine et diminué de 70% l’exposition à la 14-OH-clarithromycine. l’ASC de l’atazanavir. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Pour les patients ayant une fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min), la dose de clarithromycine doit être diminuée de 50%. Pour les patients ayant une clairance de la créatinine <30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée. Les doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de la protéase.

Bloqueurs de canaux calciques

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine ainsi que les inhibiteurs calciques peuvent augmenter en raison de l’interaction. Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

Itraconazole

La clarithromycine et l’itraconazole sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, ce qui entraîne une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques d’itraconazole, tandis que l’itraconazole peut augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients qui prennent de l’itraconazole et de la clarithromycine de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet pharmacologique prolongé ou prolongé.

Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont tous deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, 1200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires en bonne santé a entraîné des valeurs d’ASC et de Cmax de 177 et 187% supérieures à celles observées. avec le saquinavir seul. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40% plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est requis lorsque les deux médicaments sont co-administrés pendant une durée limitée aux doses / formulations étudiées. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse utilisant la formulation de gélules de gélatine molle peuvent ne pas être représentatives des effets observés en utilisant la capsule de gélatine dure de saquinavir. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. Lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il convient d’envisager les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine.

Vérapamil

Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation de la clarithromycine au cours du premier trimestre de plus de 200 grossesses ne montrent aucune preuve claire d’effets tératogènes ou d’effets néfastes sur la santé du nouveau-né. Les données d’un nombre limité de femmes enceintes exposées au cours du premier trimestre indiquent un risque accru d’avortement. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Les données issues d’études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque pour les humains est inconnu. La clarithromycine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des risques.

Allaitement maternel

La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, la diarrhée et l’infection fongique des membranes muqueuses pourraient se produire chez le nourrisson allaité, de sorte que les soins infirmiers pourraient devoir être interrompus. La possibilité de sensibilisation devrait être prise en compte. Le bénéfice du traitement de la mère doit être évalué par rapport au risque potentiel pour le nourrisson.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la clarithromycine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le risque de vertige, de vertige, de confusion et de désorientation pouvant survenir avec le médicament doit être pris en compte avant que les patients conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine pour les populations adultes et pédiatriques sont les douleurs abdominales, la diarrhée, la nausée, les vomissements et la perversion du goût. Ces effets indésirables sont habituellement d’intensité légère et sont compatibles avec le profil d’innocuité connu des antibiotiques macrolides (voir section b de la rubrique 4.8).

Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence de ces réactions indésirables gastro-intestinales au cours des essais cliniques entre la population de patients avec ou sans infections mycobactériennes préexistantes.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

La section suivante présente les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et l’expérience après commercialisation des granules de clarithromycine pour suspension buvable.

Les réactions considérées au moins possiblement liées à la clarithromycine sont affichées par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000) <1/100) et non connu (effets indésirables de l’expérience post-commercialisation, ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité lorsque la gravité peut être évaluée.

Infections et infestations

Peu fréquent: Candidose, infection, infection vaginale

Fréquence indéterminée: colite pseudomembraneuse, érysipèle

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: leucopénie, thrombocytémie

Fréquence indéterminée: Agranulocytose, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire *

Peu fréquent: Hypersensibilité

Fréquence indéterminée: Réaction anaphylactique, angioedème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Anorexie, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Fréquent: Insomnie

Peu fréquent: anxiété, nervosité

Fréquence indéterminée: Trouble psychotique, état confusionnel, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucinations, rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Fréquent: Dysgeusie, maux de tête, perversion du goût

Peu fréquent: Vertiges, somnolence *, tremblements

Fréquence indéterminée: convulsion, ageusie, parosmie, anosmie, paresthésie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: Vertiges, malentendants, acouphènes

Inconnu: Surdité

Troubles cardiaques

Peu fréquent: Électrocardiogramme QT prolongé *, palpitations

Fréquence indéterminée: Torsades de pointes *, tachycardie ventriculaire *, fibrillation ventriculaire

Troubles vasculaires

Inconnu: Hémorragie #

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Diarrhée *, vomissements, dyspepsie, nausée, douleur abdominale

Peu fréquent: Gastrite, stomatite, glossite, constipation, bouche sèche, éructation, flatulence

Fréquence indéterminée: Pancréatite, décoloration réversible de la dent et de la langue.

Troubles hépatobiliaires

Fréquent: test de la fonction hépatique anormal

Peu fréquent: augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Fréquence indéterminée *, ictère hépatocellulaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée, hyperhidrose

Peu fréquent: Prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse

Fréquence indéterminée: Syndrome de Stevens-Johnson * et nécrolyse épidermique toxique *, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné, pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP)

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Peu fréquent: spasmes musculaires

Inconnu: Myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence indéterminée: Insuffisance rénale, néphrite interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: Pyrexie, asthénie

Enquêtes

Fréquence indéterminée: Ratio normalisé international augmenté # , durée prolongée du prothrombine # , anomalie de la couleur de l’urine

* Voir la section a)

# Voir la section c)

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine a été administrée en concomitance avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des effets pharmacologiques accrus sur le SNC (voir rubrique 4.5).

Population particulière: Réactions indésirables chez les patients immunodéprimés (voir la section e)

ré. Populations pédiatriques

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans devraient utiliser une suspension pédiatrique clarithromycine.

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

e. D’autres populations spéciales

Patients immunodéprimés

Chez le SIDA et d’autres patients immunodéprimés traités avec des doses plus élevées de clarithromycine sur de longues périodes pour les infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les événements indésirables pouvant être associés à l’administration de clarithromycine des signes sous-jacents du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Chez les adultes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par 1000 mg et 2000 mg de clarithromycine ont été: nausées, vomissements, perversion du goût, douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, flatulences, céphalées, constipation, troubles de l’audition, Les élévations sériques de la transaminase oxaloacétique sérique (SGOT) et de la pyruvate transaminase sérique (SGPT). Les événements de basse fréquence supplémentaires ont inclus la dyspnée, l’insomnie et la bouche sèche. Les incidences étaient comparables pour les patients traités avec 1000 mg et 2000 mg, mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus fréquentes chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunocompromis, les valeurs de laboratoire ont été évaluées en analysant ces valeurs en dehors du niveau anormalement grave (c.-à-d. La limite extrême haute ou basse) pour l’essai spécifié. Sur la base de ces critères, environ 2% à 3% des patients ayant reçu 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycine par jour présentaient des taux élevés anormalement élevés de SGOT et de SGPT, ainsi que des numérations globulaires et plaquettaires anormalement basses. Un pourcentage plus faible de patients dans ces deux groupes de dosage ont également eu des niveaux élevés d’azote uréique sanguin. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été notées pour les patients qui ont reçu 4000 mg par jour pour tous les paramètres excepté les globules blancs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Les symptômes d’intoxication:

Les rapports indiquent que l’ingestion de grandes quantités de clarithromycine peut produire des symptômes gastro-intestinaux. Un patient ayant des antécédents de trouble bipolaire a ingéré huit grammes de clarithromycine et a présenté un état mental altéré, un comportement paranoïaque, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Thérapie de l’intoxication:

Il n’y a pas d’antidote spécifique sur le surdosage. Comme avec les autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être significativement affectés par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être traités par l’élimination rapide du médicament non absorbé et des mesures de soutien.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Les propriétés générales

Groupe pharmacologique-thérapeutique

Macrolides. Code ATC J01FA09.

Mécanisme d’action:

La clarithromycine exerce son action anti-bactérienne en se liant à la sous-unité ribosomale 50s des bactéries sensibles et supprime la synthèse des protéines. Il est très efficace contre une grande variété d’organismes aérobies et anaérobies Gram positif et Gram négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois plus faibles que les CMI de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine a également une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou deux fois plus élevées que les CMI du composé d’origine, sauf Haemophilus influenzae où le métabolite 14-hydroxy est deux fois plus actif que le composé d’origine.

PK / PD relation

Pour la clarithromycine, l’ASC / CMI est le principal paramètre pharmacocinétique / pharmacodynamique correspondant le mieux à l’efficacité de la clarithromycine.

Mécanisme de résistance:

Les mécanismes de résistance acquise chez les macrolides sont: efflux de substance active par un mécanisme de pompe active, production inductible ou constitutive d’une enzyme méthylase modifiant la cible ribosomale, hydrolyse de macrolides par des estérases, mutations chromosomiques altérant une protéine ribosomale 50s.

Une résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres macrolides et la clindamycine et la lincomycine peut donc survenir. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et à l’oxacilline (SARM) et Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline sont résistants à tous les antibiotiques bêta-lactamines et macrolides actuellement disponibles tels que la clarithromycine.

Points d’arrêt

EUCAST (Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens)

pathogènes

sensible (mg / l)

résistant (mg / l)

Staphylococcus spp.

≤ 1

> 2

Streptococcus spp.

(Gruppen A, B, C, G)

≤ 0,25

> 0,5l

Streptococcus pneumoniae

≤ 0,25

> 0,5

Haemophilus influenzae

≤ 1

> 32

Moraxella catarrhalis

≤ 0,25

> 0,5

Susceptibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Pathogènes pour lesquels la résistance peut être un problème: la prévalence de la résistance est supérieure ou égale à 10% dans au moins un pays de l’Union européenne

Espèces communément sensibles

Microorganismes aérobies à Gram positif

Streptococcus pyogenes 1

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Helicobacter pylori 2

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycobacterium avium °

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium intrazellulare °

Mycoplasma pneumoniae

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline ) +

Streptococcus pneumoniae

Organismes intrinsèquement résistants

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Escherica coli

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

° Aucune donnée mise à jour n’était disponible lors de la publication des tableaux. La littérature primaire, la littérature scientifique standard et les recommandations thérapeutiques supposent la susceptibilité.

$ La sensibilité inhérente de la plupart des isolats montre une résistance intermédiaire.

+ Au moins sur la région montre des taux de résistance supérieurs à 50%.

1 Les taux de résistance sont dans certaines études ≥ 10%.

2 Le taux de résistance est ≥ 10% chez les patients prétraités.

Les autres informations

La plupart des expériences cliniques randomisées contrôlées indiquent que la clarithromycine 500 mg deux fois par jour en association avec un autre antibiotique, par exemple l’amoxicilline ou le métronidazole et l’oméprazole (administré aux doses approuvées) pendant 7 jours, atteint un taux d’éradication de H. pylori supérieur à 80% chez les ulcères -dénales. Comme prévu, des taux d’éradication significativement plus faibles ont été observés chez les patients avec des isolats de H. pylori résistants au métronidazole. Par conséquent, les informations locales sur la prévalence de la résistance et les directives thérapeutiques locales devraient être prises en compte dans le choix d’un schéma thérapeutique approprié pour l’éradication de H. pylori . En outre, chez les patients présentant une infection persistante, le développement potentiel d’une résistance secondaire (chez les patients présentant des souches primaires sensibles) à un médicament antimicrobien devrait être pris en compte dans les considérations d’un nouveau schéma de retraitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

La clarithromycine est rapidement et bien absorbée par le tractus gastro-intestinal – principalement dans le jéjunum – mais subit un métabolisme de premier passage important après administration orale. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de 250 mg de clarithromycine est d’environ 50%. La biodisponibilité de la suspension est identique ou légèrement supérieure à la biodisponibilité des comprimés. Le profil pharmacocinétique de la suspension chez l’enfant correspond au profil pharmacocinétique de la suspension chez l’adulte. La nourriture retarde légèrement l’absorption mais n’affecte pas l’étendue de la biodisponibilité. Par conséquent, la clarithromycine peut être administrée sans égard aux aliments. En raison de sa structure chimique (6-O-méthylérythromycine), la clarithromycine est assez résistante à la dégradation par l’acide gastrique. Des concentrations plasmatiques maximales de 1 à 2 μg / ml de clarithromycine ont été observées chez les adultes après l’administration orale de 250 mg deux fois par jour. Après l’administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour, le pic plasmatique était de 2,8 μg / ml. Chez les enfants, les paramètres d’équilibre suivants ont été observés après la neuvième dose dans un schéma posologique de 7,5 mg / kg deux fois par jour en moyenne pour la clarithromycine: C max 4,60 μg / ml, ASC 15,7 μg.heure / ml et T max 2,8 heures. Les valeurs moyennes correspondantes pour le métabolite 14-OH étaient respectivement: 1,64 μg / ml, 6,69 μg.heure / ml et 2,7 heures.

Après l’administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, le métabolite 14-hydroxy microbiologiquement actif atteint des concentrations plasmatiques maximales de 0,6 μg / ml. L’état d’équilibre est atteint dans les 2 jours suivant l’administration.

Distribution:

La clarithromycine pénètre bien dans différents compartiments, avec un volume de distribution estimé de 200 à 400 L. La clarithromycine fournit des concentrations dans certains tissus qui sont plusieurs fois supérieures au taux circulant de la substance active. Des niveaux accrus ont été trouvés dans les amygdales et le tissu pulmonaire. La clarithromycine pénètre également dans le mucus gastrique.

La clarithromycine est liée à environ 80% aux protéines plasmatiques à des niveaux thérapeutiques.

Biotransformation et élimination:

La clarithromycine est rapidement et largement métabolisée dans le foie. Le métabolisme implique principalement la N-désalkylation, l’oxydation et l’hydroxylation stéréospécifique à la position C 14.

La pharmacocinétique de la clarithromycine est non linéaire en raison de la saturation du métabolisme hépatique à des doses élevées. La demi-vie d’élimination a augmenté de 2 à 4 heures après l’administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour jusqu’à 5 heures après l’administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. Avec une dose de 250 mg toutes les 12 heures, la demi-vie du métabolite actif 14-hydroxy est comprise entre 5 et 6 heures.

Après l’administration orale de clarithromycine radioactive 70 – 80% de la radioactivité a été trouvé dans les fèces. Environ 20 à 30% de la clarithromycine apparaît comme la substance active inchangée dans l’urine. Cette proportion est augmentée lorsque la dose est augmentée. L’insuffisance rénale augmente les niveaux de clarithromycine dans le plasma, si la dose n’est pas diminuée.

La clairance plasmatique totale a été estimée à environ 700 ml / min, avec une clairance rénale d’environ 170 ml / min.

Populations spéciales

Insuffisance rénale: La réduction de la fonction rénale entraîne une augmentation des taux plasmatiques de clarithromycine et des taux de métabolites actifs dans le plasma.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de 4 semaines chez les animaux, la toxicité de la clarithromycine s’est révélée être liée à la dose et à la durée du traitement. Chez toutes les espèces, les premiers signes de toxicité ont été observés dans le foie, où des lésions ont été observées dans les 14 jours chez les chiens et les singes. Les niveaux systémiques d’exposition liés à cette toxicité ne sont pas connus en détail, mais les doses toxiques (300 mg / kg / jour) étaient nettement plus élevées que les doses thérapeutiques recommandées pour les humains. Les autres tissus affectés comprenaient l’estomac, le thymus et d’autres tissus lymphoïdes ainsi que les reins. À des doses quasi thérapeutiques, l’injection conjonctivale et la lacrymation se sont produites uniquement chez les chiens. À une dose massive de 400 mg / kg / jour, certains chiens et singes ont développé des opacités cornéennes et / ou un œdème. Les animaux juvéniles ont présenté des profils de toxicité similaires à ceux des animaux matures, bien qu’une néphrotoxicité accrue chez les rats nouveau-nés ait été signalée

Des études in vitro et in vivo ont montré que la clarithromycine n’avait pas de potentiel génotoxique.

Des études sur la toxicité de la reproduction ont montré que l’administration de clarithromycine à des doses 2x chez le lapin (iv) et x10 chez le singe (po) entraînait une augmentation de l’incidence des avortements spontanés. Ces doses étaient liées à la toxicité maternelle. Aucune embryotoxicité ou tératogénicité n’a été généralement notée dans les études chez le rat. Cependant, des malformations cardiovasculaires ont été observées dans deux études chez des rats traités avec des doses de 150 mg / kg / j. Chez la souris, à la dose x70, la fente palatine clinique s’est manifestée à des taux d’incidence variables (de 3 à 30%). La clarithromycine a été retrouvée dans le lait des animaux en lactation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poloxamer 188

Povidone K-30

Hypromellose

Macrogol 6000

Dioxyde de titane (E171)

Acide méthacrylique – copolymère d’acrylate d’éthyle (1: 1)

Citrate de triéthyle

Monostéarate de glycérol

Polysorbate 80

Saccharose

Maltodextrine

Sorbate de potassium

Silice colloïdale anhydre

Gomme de xanthane

Arômes de punch aux fruits (substances aromatisantes naturelles et artificielles, y compris la maltodextrine, l’amidon modifié et le maltol).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution 14 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Après reconstitution: Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons HDPE 60 ml, 120 ml et 240 ml avec fermetures à vis en PP (presse + tour) avec anneau de garantie, seringue graduée PE / PP orale (5 ml) avec marques de remplissage à 2,5 ml, 3,75 ml et 5,0 ml et / ou une cuillère à mesurer PP avec des marques de remplissage à 1,25 ml, 2,5 ml et 5,0 ml.

Pack tailles:

1 bouteille contient 27,3 g de granules pour suspension buvable pour 40 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 23,6 ml) ou

34,1 g de granules pour suspension buvable pour 50 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 29,5 ml) ou

41,0 g de granules pour suspension buvable pour 60 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 35,4 ml) ou

47,8 g de granules pour suspension buvable pour 70 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 41,3 ml) ou

54,6 g de granules pour suspension buvable pour 80 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 47,2 ml) ou

68,3 g de granules pour suspension buvable pour 100 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 59,0 ml) ou

81,9 g de granulés pour suspension buvable pour 120 ml de suspension prête à l’emploi (quantité d’eau requise: 70,8 ml).

Emballage double de 2 x 60 ml de suspension prête à l’emploi: 2 x 41,0 g de granulés pour suspension buvable chacun pour 2 x 60 ml de suspension prête à l’emploi chacun (quantité d’eau requise: 2 x 35,4 ml chacun)

1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100 bouteilles.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La bouteille doit être remplie avec les deux tiers de la quantité totale d’eau requise, puis bien secouée et remplie d’eau jusqu’à la marque et secouée à nouveau. La bouteille doit être agitée vigoureusement avant chaque application.

Après reconstitution avec de l’eau, le médicament donne une suspension blanche à beige.

Si la dose doit être administrée à l’aide de la seringue doseuse, l’adaptateur de seringue doit être inséré dans le goulot de la bouteille.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Parc d’affaires Frimley, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/0609

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 2 mars 2005

Date du dernier renouvellement: 21 janvier 2009

10. Date de révision du texte

02/05/2018