Clarithromycin 250 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Clarithromycin 250 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 250 mg de clarithromycine

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés jaunes, ovales et biconvexes avec «C250» d’un côté et «G» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés de clarithromycine sont indiqués pour le traitement des infections causées par des organismes sensibles à la clarithromycine. Les indications incluent:

Les infections des voies respiratoires inférieures, par exemple, la bronchite aiguë et chronique, et la pneumonie.

Les infections des voies respiratoires supérieures, par exemple, la sinusite et la pharyngite.

La clarithromycine est indiquée pour le traitement initial dans les infections respiratoires acquises dans la communauté et s’est avérée active in vitro contre les pathogènes respiratoires courants et atypiques énumérés dans la section microbiologie.

La clarithromycine est également indiquée dans les infections de la peau et des tissus mous d’intensité légère à modérée (comme la cellulite, la pyodermite, l’impétigo).

La clarithromycine en présence d’une suppression de l’acide par l’oméprazole ou le lansoprazole est également indiquée pour l’éradication d’ Helicobacter pylori chez les patients présentant des ulcères duodénaux. Voir la section 4.2.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

La clarithromycine est indiquée chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour les doses de 250 mg deux fois par jour, le comprimé de 250 mg doit être utilisé, car le comprimé de 500 mg ne peut pas être réduit de moitié.

Les patients atteints d’infections des voies respiratoires / de la peau et des tissus mous.

Adultes: Les comprimés de clarithromycine sont disponibles en deux concentrations, 250 mg et 500 mg. La dose habituelle est de 250 mg deux fois par jour, bien que celle-ci puisse être augmentée à 500 mg deux fois par jour dans les infections sévères. La durée habituelle du traitement est de 6 à 14 jours.

Enfants âgés de 12 ans et plus: Comme pour les adultes.

Eradication de H. pylori chez les patients présentant des ulcères duodénaux (Adultes)

La durée habituelle du traitement est de 6 à 14 jours.

Triple thérapie: La clarithromycine 500 mg deux fois par jour et le lansoprazole 30 mg deux fois par jour doivent être administrés avec l’amoxicilline 1000 mg deux fois par jour.

Triple thérapie: La clarithromycine 500 mg deux fois par jour et le lansoprazole 30 mg deux fois par jour doivent être administrés avec 400 mg de métronidazole deux fois par jour (un test de sensibilité est recommandé si l’efficacité potentielle du traitement par métronidazole est incertaine).

Triple traitement: 500 mg de clarithromycine deux fois par jour et 40 mg d’oméprazole par jour avec l’amoxicilline 1000 mg deux fois par jour ou le métronidazole 400 mg deux fois par jour (un test de sensibilité est recommandé si l’efficacité potentielle du traitement par métronidazole est incertaine).

Triple thérapie: 500 mg de clarithromycine deux fois par jour doivent être administrés avec l’amoxicilline 1000 mg deux fois par jour et l’oméprazole 20 mg par jour.

Double thérapie: La dose habituelle de clarithromycine est de 500 mg trois fois par jour. La clarithromycine doit être administrée avec de l’oméprazole à raison de 40 mg une fois par jour.

Personnes âgées: Comme pour les adultes.

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml / min, la posologie de la clarithromycine doit être réduite de moitié, soit 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour dans les infections sévères. Le traitement ne doit pas être poursuivi au-delà de 14 jours chez ces patients.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique: Les ajustements posologiques ne sont généralement pas requis, mais la prudence s’impose lors de l’administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 12 ans: L’utilisation de Clarithromycin n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans. Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser une suspension pédiatrique clarithromycine (granules pour suspension buvable). Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique pour l’utilisation de la formulation clarithromycine IV chez les patients de moins de 18 ans.

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide.

La clarithromycine peut être administrée sans égard aux repas, car la nourriture n’a aucune incidence sur l’étendue de la biodisponibilité.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la clarithromycine, à tout autre antibiotique macrolide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante de clarithromycine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée:

• astémizole, un antihistaminique

• cisapride, un stimulant de motilité

• pimozide, un antipsychotique

• la terfénadine, un antihistaminique.

Des taux élevés d’astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine ont été rapportés chez des patients recevant l’un ou l’autre de ces médicaments et de la clarithromycine en concomitance. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et une torsade de pointes (voir rubrique 4.5).

Des effets similaires ont été observés avec l’administration concomitante d’autres macrolides.

L’administration concomitante avec le ticagrelor ou la ranolazine est contre-indiquée.

L’administration concomitante de clarithromycine et d’ergotamine ou de dihydroergotamine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une toxicité de l’ergot.

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris les torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être associée à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) largement métabolisés par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (risque de prolongation de l’intervalle QT)

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

Comme avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant de la colchicine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le médecin ne doit pas prescrire de la clarithromycine aux femmes enceintes sans peser soigneusement les avantages contre les risques, en particulier pendant les trois premiers mois de la grossesse (voir rubrique 4.6).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de l’antibiotique aux patients présentant une insuffisance hépatique. Des précautions doivent également être prises lors de l’administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains patients peuvent avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être avisés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes de maladie hépatique se développent, tels que l’anorexie, la jaunisse, l’urine foncée, le prurit ou l’abdomen douloureux.

La clarithromycine peut être utilisée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la pénicilline ou lorsque la pénicilline serait inappropriée pour d’autres raisons.

La colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens, y compris les macrolides, et sa sévérité peut varier de bénigne à potentiellement mortelle. La diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine, et peut aller de la sévérité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui peut entraîner une prolifération de C. difficile. La DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires puisque l’on a signalé que la DACD survient plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens. Par conséquent, l’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé quelle que soit l’indication. Des tests microbiens doivent être effectués et un traitement adéquat doit être initié. Les médicaments inhibant le péristaltisme devraient être évités.

Des cas de toxicité à la colchicine ont été rapportés après la commercialisation, avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez les personnes âgées, dont certaines se sont produites chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Des décès ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée concernant l’administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, telles que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être associée à d’autres médicaments ototoxiques, en particulier aux aminosides. La surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après le traitement.

Prolongation de l’intervalle QT

Des cas de repolarisation cardiaque prolongée et d’intervalle QT, entraînant un risque d’arythmie cardiaque et de torsade de pointes, ont été observés lors du traitement par macrolides, y compris la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent entraîner un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris les torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:

• Patients présentant une coronaropathie, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente

• Les patients présentant des troubles électrolytiques tels que l’hypomagnésémie. Clarithromycin ne doit pas être administré aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3)

• Patients prenant d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

• L’administration concomitante de clarithromycine et d’astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté ou des antécédents d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Pneumonie : Compte tenu de la résistance émergente de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important que des tests de sensibilité soient effectués lors de la prescription de clarithromycine pour une pneumonie acquise dans la communauté. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être associée à d’autres antibiotiques appropriés.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée : Ces infections sont le plus souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes , qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. Par conséquent, il est important que les tests de sensibilité soient effectués. Dans les cas où les antibiotiques bêta-lactamines ne peuvent pas être utilisés (par exemple allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être le médicament de premier choix. Actuellement, les macrolides sont seulement considérés comme jouant un rôle dans certaines infections de la peau et des tissus mous, telles que celles provoquées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l’acné vulgaire et l’érysipèle et dans les situations où le traitement à la pénicilline ne peut pas être utilisé.

En cas de réactions d’hypersensibilité aiguë sévères, telles que l’anaphylaxie, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, le traitement par la clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré de toute urgence.

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chaque fois qu’elle est indiquée chez les patients recevant un traitement par un inducteur du CYP3A4 en raison de la possibilité de concentrations sous-thérapeutiques de clarithromycine (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et son utilisation concomitante avec d’autres médicaments métabolisés en grande partie par cette enzyme devrait être limitée aux situations où elle est clairement indiquée (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec d’autres statines. Une rhabdomyolyse a été rapportée chez des patients prenant de la clarithromycine avec des statines. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire les doses les plus faibles possible de la statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) doit être envisagée.

Hypoglycémiants oraux / insuline : L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (tels que les sulfonylurées) et / ou d’insuline peut entraîner une hypoglycémie importante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée (voir rubrique 4.5)

Anticoagulants oraux : Il existe un risque d’hémorragie grave et d’élévations significatives du rapport international normalisé (INR) et du temps de prothrombine lorsque la clarithromycine est co-administrée avec la warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être fréquemment surveillés pendant que les patients reçoivent simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

Streptococcus pyogenes : La clarithromycine est généralement efficace dans l’éradication des streptocoques de l’oropharynx. Cependant, les données établissant l’efficacité de cet antibiotique dans la prévention ultérieure de la fièvre rhumatismale ne sont pas disponibles.

Dans la pharyngite liée à une infection streptococcique bêta-hémolytique, la durée du traitement doit être d’au moins 10 jours.

H. pylori :

L’utilisation de toute thérapie antimicrobienne, telle que la clarithromycine, pour traiter l’infection à H. pylori peut sélectionner des organismes résistants aux médicaments.

L’utilisation à long terme peut, comme avec d’autres antibiotiques, entraîner une colonisation avec un nombre accru de bactéries et de champignons non sensibles. Si des surinfections surviennent, un traitement approprié doit être instauré.

Il convient également de prêter attention à la possibilité d’une résistance croisée et d’une allergie croisée entre la clarithromycine et d’autres macrolides, la clindamycine et la lincomycine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison de la possibilité d’effets graves d’interaction médicamenteuse:

Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine

Des taux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients prenant de la clarithromycine et du pimozide en concomitance (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté que les macrolides modifient le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine, parfois associée à des arythmies cardiaques telles que l’allongement de l’intervalle QT, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et les torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de deux à trois fois du taux sérique du métabolite acide de la terfénadine et une prolongation de l’intervalle QT qui n’a entraîné aucun effet cliniquement détectable. Des effets similaires ont été observés avec l’administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

Ergotamine / dihydroergotamine

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que la co-administration de clarithromycine avec de l’ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité aiguë de l’ergot caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d’autres tissus, y compris le système nerveux central. L’administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)

L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et le traitement concomitant par clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine en concomitance avec ces statines. Si un traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par la lovastatine ou la simvastatine doit être interrompu pendant le traitement.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de la clarithromycine et des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie.

L’effet de la clarithromycine sur d’autres médicaments

Interactions basées sur le CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, connue pour inhiber le CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut être associée à une élévation des concentrations de médicaments pouvant augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et indésirables du médicament concomitant. La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement avec d’autres médicaments reconnus comme substrats enzymatiques du CYP3A, en particulier si le substrat du CYP3A présente une marge de sécurité étroite (par exemple carbamazépine) et / ou si le substrat est largement métabolisé par cette enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être envisagés et, dans la mesure du possible, les concentrations sériques de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine. Alternativement, le traitement avec ces médicaments peut être interrompu pendant le traitement par clarithromycine.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’être métabolisés par le même isoenzyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (p. Ex. Warfarine, voir rubrique 4.4), antipsychotiques atypiques (par exemple quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine. Les médicaments interagissant par des mécanismes similaires à travers d’autres isozymes dans le système du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Antiarythmiques

Des cas de torsades de pointes ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. Les électrocardiogrammes doivent être surveillés pour l’allongement de l’intervalle QT pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments. Les concentrations sériques de quinidine et de disopyramide doivent être surveillées pendant le traitement par la clarithromycine.

Des cas d’hypoglycémie post-commercialisation ont été rapportés avec l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Hypoglycémiants oraux / insuline

Avec certains médicaments hypoglycémiques tels que le natéglinide et le répaglinide, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et provoquer une hypoglycémie en cas d’administration concomitante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes en bonne santé. Les concentrations plasmatiques d’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (C max , ASC 0-24 et t 1/2 augmentées respectivement de 30%, 89% et 34%) par l’administration concomitante de clarithromycine. Le pH gastrique moyen sur 24 heures était de 5,2 lorsque l’oméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque l’oméprazole était administré en concomitance avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase est métabolisé, au moins en partie, par le CYP3A, et le CYP3A peut être inhibé par l’administration concomitante de clarithromycine. L’administration concomitante de clarithromycine et de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil entraînerait probablement une augmentation de l’exposition aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une réduction des doses de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil doit être envisagée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent une augmentation modeste mais statistiquement significative (p ≤ 0,05) des taux circulants de théophylline ou de carbamazépine lorsque l’un ou l’autre de ces médicaments a été administré en concomitance avec la clarithromycine. La réduction de dose peut devoir être considérée.

Tolterodine

La principale voie métabolique de la toltérodine est l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, dans un sous-ensemble de la population dépourvu de CYP2D6, la voie métabolique identifiée est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe de la population, l’inhibition du CYP3A entraîne des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine. Une réduction de la dose de toltérodine peut être nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine dans la population pauvre en métaboliseurs du CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)

Lorsque le midazolam était administré en concomitance avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam était augmentée de 2,7 fois après l’administration intraveineuse de midazolam et de 7 fois après l’administration orale. L’administration concomitante de midazolam oral et de clarithromycin devrait être évitée. Si le midazolam intraveineux est co-administré avec la clarithromycine, le patient doit être étroitement surveillé pour permettre l’ajustement de la dose. Les mêmes précautions devraient également s’appliquer aux autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, y compris le triazolam et l’alprazolam. Pour les benzodiazépines qui ne sont pas dépendantes du CYP3A pour leur élimination (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. La surveillance du patient pour des effets pharmacologiques accrus sur le SNC est suggérée.

L’effet d’autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (p. Ex. La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il pourrait être nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de l’inducteur du CYP3A, qui pourraient être augmentés en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations pertinentes sur le produit pour l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation de la rifabutine et une diminution des taux sériques de clarithromycine, ainsi qu’un risque accru d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’affecter les concentrations circulantes de clarithromycine; un ajustement posologique de la clarithromycine ou la prise en compte de traitements alternatifs peut être nécessaire.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Des inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 comme l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et abaisser ainsi les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Étant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l’effet thérapeutique prévu pourrait être altéré lors de l’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques. Une réduction de 39% de l’ASC pour la clarithromycine et une augmentation de 34% de l’ASC pour le métabolite actif 14-hydroxy ont été observées lorsque la clarithromycine était utilisée en même temps que l’éfavirenz, un inducteur du CYP3A4. Dans de telles circonstances, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de clarithromycine et de surveiller la sécurité et l’efficacité. La surveillance des taux plasmatiques de l’inducteur du CYP3A4 peut être nécessaire car les taux pourraient être augmentés en raison de l’inhibition du CYP3A4 par la clarithromycine (voir également les informations pertinentes sur le médicament pour l’inducteur du CYP3A4 administré).

Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine; cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmenté. Parce que la 14-OH-clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium (MAC), l’activité globale contre ce pathogène peut être altérée; par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement de la MAC.

Fluconazole

L’administration concomitante de fluconazole 200 mg par jour et de clarithromycine 500 mg deux fois par jour à 21 volontaires sains a entraîné une augmentation de la concentration minimale moyenne de clarithromycine (C min ) et de l’aire sous la courbe (AUC) à l’état d’équilibre respectivement. Les concentrations à l’état d’équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n’est nécessaire.

Ritonavir

Une étude pharmacocinétique a démontré que l’administration concomitante de 200 mg de ritonavir toutes les huit heures et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures entraînait une inhibition marquée du métabolisme de la clarithromycine. La C max de la clarithromycine a augmenté de 31%, la C min a augmenté de 182% et l’ASC a augmenté de 77% avec l’administration concomitante de ritonavir. Une inhibition essentiellement complète de la formation de 14-OH-clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients avec une insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être considérés: Pour les patients avec CL CR 30 à 60 mL / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients avec CL CR <30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%. Les doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements de dose similaires doivent être envisagés chez les patients présentant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase du VIH, y compris l’atazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, Interactions médicamenteuses bidirectionnelles)

Autres interactions médicamenteuses

Aminoglycosides

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminoglycosides. Voir la section 4.4.

Colchicine

La colchicine est un substrat à la fois pour le CYP3A et le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d’autres macrolides inhibent le CYP3A et la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp et / ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition à la colchicine. L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Digoxin

La digoxine est considérée comme un substrat pour le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine est connue pour inhiber la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques élevées de digoxine chez les patients recevant de la clarithromycine et de la digoxine en concomitance ont également été rapportées après la commercialisation. Certains patients ont montré des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, y compris des arythmies potentiellement fatales. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées attentivement pendant que les patients reçoivent simultanément de la digoxine et de la clarithromycine.

Zidovudine

L’administration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l’état d’équilibre. Parce que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de la zidovudine administrée simultanément, cette interaction peut être évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients infectés par le VIH et qui prennent de la clarithromycine en suspension avec la zidovudine ou la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et Valproate

Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine et des médicaments que le CYP3A ne semble pas métaboliser (p. Ex. La phénytoïne et le valproate). Des dosages sériques sont recommandés pour ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec la clarithromycine. Des taux sériques accrus ont été signalés

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d’atazanavir (400 mg une fois par jour) a multiplié par deux l’exposition à la clarithromycine et diminué de 70% l’exposition à la 14-OH-clarithromycine. l’ASC de l’atazanavir. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Pour les patients ayant une fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min), la dose de clarithromycine doit être diminuée de 50%. Pour les patients ayant une clairance de la créatinine <30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée. Les doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de la protéase.

Bloqueurs de canaux calciques

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine ainsi que le canal calcique; les bloqueurs peuvent augmenter en raison de l’interaction. Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

Itraconazole

La clarithromycine et l’itraconazole sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, ce qui entraîne une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques d’itraconazole, tandis que l’itraconazole peut augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients qui prennent de l’itraconazole et de la clarithromycine de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet pharmacologique prolongé ou prolongé.

Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont tous deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, 1200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires en bonne santé a entraîné des valeurs d’ASC et de Cmax de 177 et 187% supérieures à celles observées. avec le saquinavir seul. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40% plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est requis lorsque les deux médicaments sont co-administrés pendant une durée limitée aux doses / formulations étudiées. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse utilisant la formulation de gélules de gélatine molle peuvent ne pas être représentatives des effets observés en utilisant la capsule de gélatine dure de saquinavir. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. Lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il convient d’envisager les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine.

Clarithromycin a été montré pour ne pas interagir avec les contraceptifs oraux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de la clarithromycine pendant la grossesse n’a pas été établie. Sur la base des résultats variables obtenus à partir d’études chez la souris, le rat, le lapin et le singe, la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryofoetal ne peut être exclue. Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée sans peser soigneusement les avantages contre les risques.

Allaitement maternel

L’innocuité de la clarithromycine pour l’allaitement des nourrissons n’a pas été établie. La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel humain.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le risque de vertige, de vertige, de confusion et de désorientation pouvant survenir avec le médicament doit être pris en compte avant que les patients conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine pour les populations adultes et pédiatriques sont les douleurs abdominales, la diarrhée, la nausée, les vomissements et la perversion du goût. Ces effets indésirables sont habituellement d’intensité légère et sont compatibles avec le profil d’innocuité connu des antibiotiques macrolides (voir section b de la rubrique 4.8).

Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence de ces réactions indésirables gastro-intestinales au cours des essais cliniques entre la population de patients avec ou sans infections mycobactériennes préexistantes.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables signalés dans les essais cliniques et après commercialisation des comprimés à libération immédiate de clarithromycine, des granules pour suspension buvable, des comprimés en solution injectable, des comprimés à libération prolongée et des comprimés à libération modifiée.

Les réactions considérées au moins possiblement liées à la clarithromycine sont affichées par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000) <1/10000), très rare (<1/10000) et non connu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité lorsque la gravité peut être évaluée.

System Organ Class

Commun

Rare

Très rare

Pas connu

Infections et infestations

Monilase orale

Candidose, infection vaginale

Colite pseudomembraneuse, érysipèle

Système sanguin et lymphatique

Leucopénie, neutropénie 1 , éosinophilie 1

Agranulocytose, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique, angioedème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Cauchemars

Trouble psychotique, état confusionnel, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Dysgeusie, maux de tête, perversion du goût,

Vertiges, somnolence 2 , tremblements

Convulsion, ageusia,

parosmie, anosmie, paresthésie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertige, malentendant, acouphène

Surdité

Troubles cardiaques

Électrocardiogramme QT prolongé, palpitations

Torsade de pointes, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire

Troubles vasculaires

Hémorragie

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée 3 , vomissements, dyspepsie, nausée, douleur abdominale

Gastrite, stomatite, glossite, distension abdominale 1 , constipation, bouche sèche, éructation, flatulence

Pancréatite aiguë, décoloration de la langue, décoloration de la dent

Troubles hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal

Cholestase 1 , hépatite 1 , augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase 1

Insuffisance hépatique, jaunisse hépatocellulaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, hyperhidrose

Prurit, urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse 4 , myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, néphrite interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Malaise 1 , asthénie, douleur thoracique 1 , frissons 1 , fatigue 1

Enquêtes

BUN élevé (azote uréique sanguin)

La créatinine sérique a augmenté, la phosphatase alcaline du sang a augmenté 1 , la lactate déshydrogénase du sang a augmenté 1

Le rapport normalisé international a augmenté, le temps de prothrombine a prolongé la couleur d’urine anormale

1 ADR rapportés uniquement pour la formulation de comprimés à libération immédiate

3 Voir la section a)

2,4 Voir la section c)

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine a été administrée en concomitance avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des effets pharmacologiques accrus sur le SNC (voir rubrique 4.5).

Population particulière: Réactions indésirables chez les patients immunodéprimés (voir la section e)

ré. Populations pédiatriques

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans devraient utiliser une suspension pédiatrique clarithromycine. Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique pour l’utilisation de la formulation clarithromycine IV chez les patients de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

e. D’autres populations spéciales

Patients immunodéprimés

Chez le SIDA et d’autres patients immunodéprimés traités avec des doses plus élevées de clarithromycine sur de longues périodes pour les infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les événements indésirables pouvant être associés à l’administration de clarithromycine des signes sous-jacents du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Chez les adultes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par 1000 mg et 2000 mg de clarithromycine ont été: nausées, vomissements, perversion du goût, douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, flatulences, céphalées, constipation, troubles de l’audition, Les élévations sériques de la transaminase oxaloacétique sérique (SGOT) et de la pyruvate transaminase sérique (SGPT). Les événements de basse fréquence supplémentaires ont inclus la dyspnée, l’insomnie et la bouche sèche. Les incidences étaient comparables pour les patients traités avec 1000 mg et 2000 mg, mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus fréquentes chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunocompromis, les valeurs de laboratoire ont été évaluées en analysant ces valeurs en dehors du niveau anormalement grave (c.-à-d. La limite extrême haute ou basse) pour l’essai spécifié. Sur la base de ces critères, environ 2% à 3% des patients ayant reçu 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycine par jour présentaient des taux élevés anormalement élevés de SGOT et de SGPT, ainsi que des numérations globulaires et plaquettaires anormalement basses. Un pourcentage plus faible de patients dans ces deux groupes de dosage ont également eu des niveaux élevés d’azote uréique sanguin. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été notées pour les patients qui ont reçu 4000 mg par jour pour tous les paramètres excepté les globules blancs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur Internet à l’adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les rapports indiquent que l’ingestion de grandes quantités de clarithromycine peut produire des symptômes gastro-intestinaux. Un patient ayant des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine et a présenté un état mental altéré, un comportement paranoïaque, une hypokaliémie et une hypoxémie.

La gestion

Les effets indésirables accompagnant le surdosage doivent être traités par l’élimination rapide du médicament non absorbé par un lavage gastrique et des mesures de soutien. Comme avec les autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être significativement affectés par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe thérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique: Antibiotiques à usage systémique.

Code ATC: J01 FA09

Mécanisme d’action:

La clarithromycine est un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A. Elle exerce son action antibactérienne en se liant à la sous-unité ribosomique 50s des bactéries sensibles et supprime la synthèse des protéines. Il est très efficace contre une grande variété d’organismes aérobies et anaérobies Gram positif et Gram négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois plus faibles que les CMI de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine a également une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou deux fois plus élevées que les CMI du composé d’origine, à l’exception de H. influenzae où le métabolite 14-hydroxy est deux fois plus actif que le composé d’origine.

Points d’arrêt

Les points de rupture suivants pour la clarithromycine, qui sépare les organismes sensibles des organismes résistants, ont été établis par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).

Points de rupture (CMI, μg / ml)

Micro-organisme

Susceptible (≤)

Résistant (>)

Streptococcus spp.

0,25 μg / ml

0,5 μg / ml

Staphylococcus spp.

1 μg / ml

2 μg / ml

Haemophilus spp.

1 μg / ml

32 μg / ml

Moraxella catarrhalis

0,25 μg / ml

0,5 μg / ml

La prévalence de la résistance peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Cette information fournit seulement des indications approximatives sur la probabilité qu’un organisme soit sensible à la clarithromycine. Lorsque la plage de résistance est connue pour varier considérablement à travers l’Union européenne, cela est indiqué dans le tableau 2.

Espèces communément sensibles

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Moraxella catarrhalis

Micro-organismes anaérobies

Espèces de Peptococcus

Peptostreptococcus espèces

Propionibacterium acnes

Clostridium perfringens

Autres micro-organismes

Chlamydia pneumoniae

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Haemophilus influenzae

+ La résistance aux macrolides chez les SARM est généralement supérieure à 50% dans l’UE et touche presque toutes les souches dans certaines régions.

$ L’espèce peut être considérée comme présentant une sensibilité intermédiaire à la clarithromycine et peut également acquérir une résistance élevée aux macrolides.

La résistance

Les mécanismes de résistance contre les antibiotiques macrolides comprennent l’altération du site cible de l’antibiotique ou sont basés sur la modification et / ou l’efflux actif de l’antibiotique. Le développement de la résistance peut être médié par les chromosomes ou les plasmides, être induit ou exister constitutivement. Les bactéries macrolides / résistantes génèrent des enzymes qui conduisent à la méthylation de l’adénine résiduelle à l’ARN ribosomique et par conséquent à l’inhibition de la liaison de l’antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides sont généralement croisés / résistants aux lincosamides et à la streptogramine B d’après la méthylation du site de liaison ribosomique. La clarithromycine se classe parmi les inducteurs puissants de cette enzyme. De plus, les macrolides ont une action bactériostatique en inhibant la peptidyl transférase des ribosomes.

Une résistance croisée complète existe entre la clarithromycine, l’érythromycine et l’azithromycine. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline sont résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

H. pylori est associé à une maladie peptique acide, y compris un ulcère duodénal et un ulcère gastrique, dans lesquels environ 95% et 80% des patients sont respectivement infectés par l’agent. H. pylori est également impliqué en tant que facteur de contribution majeur dans le développement de la récidive gastrique et de l’ulcère chez ces patients.

La clarithromycine a été utilisée chez un petit nombre de patients dans d’autres schémas thérapeutiques. Les interactions cinétiques possibles n’ont pas été complètement étudiées. Ces régimes comprennent:

Clarithromycine plus tinidazole et oméprazole; la clarithromycine plus la tétracycline, le subsalicylate de bismuth et la ranitidine; clarithromycine plus ranitidine seule.

Des études cliniques utilisant différents schémas d’éradication de H. pylori ont montré que l’éradication de H. pylori prévient la récidive de l’ulcère.

La clarithromycine est rapidement et bien absorbée par le tractus gastro-intestinal après l’administration orale de comprimés de clarithromycine. Le métabolite microbiologiquement actif 14-hydroxyclarithromycine est formé par le métabolisme de premier passage. Les Comprimés de Clarithromycine peuvent être donnés sans égard aux repas car la nourriture n’affecte pas l’étendue de la biodisponibilité des comprimés de Clarithromycin. La nourriture retarde légèrement l’absorption de la clarithromycine et la formation du 14-hydroxymétabolite. La pharmacocinétique de la clarithromycine est non linéaire; Cependant, l’état d’équilibre est atteint dans les 2 jours suivant l’administration. À 250 mg bid 15-20% de médicament inchangé est excrété dans l’urine. Avec 500 mg deux fois par jour, l’excrétion urinaire est plus importante (environ 36%). La 14-hydroxyclarithromycine est le principal métabolite urinaire et représente 10 à 15% de la dose. La majeure partie du reste de la dose est éliminée dans les fèces, principalement par la bile. 5-10% de la drogue mère est récupérée des fèces.

Lorsque la clarithromycine 500 mg est administrée trois fois par jour, les concentrations plasmatiques de clarithromycine sont augmentées par rapport à la dose de 500 mg deux fois par jour.

La clarithromycine fournit des concentrations tissulaires plusieurs fois supérieures à celles des médicaments en circulation. Des niveaux accrus ont été trouvés dans les tissus amygdaliens et pulmonaires. La clarithromycine est liée à 80% aux protéines plasmatiques à des niveaux thérapeutiques.

La clarithromycine pénètre également dans le mucus gastrique. Les concentrations de clarithromycine dans le mucus gastrique et le tissu gastrique sont plus élevées lorsque la clarithromycine est administrée en concomitance avec l’oméprazole que lorsque la clarithromycine est administrée seule.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études sur la souris et le rat, la dose létale médiane était supérieure à la dose la plus élevée possible pour l’administration (5 g / kg).

Dans les études à doses répétées, la toxicité était liée à la dose, à la durée du traitement et à l’espèce. Les chiens étaient plus sensibles que les primates ou les rats. Les principaux signes cliniques aux doses toxiques étaient les vomissements, la faiblesse, la réduction de la consommation alimentaire et le gain de poids, la salivation, la déshydratation et l’hyperactivité. Chez toutes les espèces, le foie était l’organe cible principal à des doses toxiques. L’hépatotoxicité était détectable par des hausses précoces des tests de la fonction hépatique. L’arrêt du médicament a généralement entraîné un retour ou des résultats normaux. D’autres tissus moins fréquemment touchés comprenaient l’estomac, le thymus et d’autres tissus lymphoïdes et les reins. Aux doses thérapeutiques proches, l’injection conjonctivale et la lacrimation se sont produites seulement chez les chiens. À une dose massive de 400 mg / kg / jour, certains chiens et singes ont développé des opacités cornéennes et / ou un œdème.

Les études de fertilité et de reproduction chez le rat n’ont montré aucun effet indésirable. Les études de tératogénicité chez les rats (Wistar (po) et Sprague-Dawley (po et iv)), les lapins blancs de Nouvelle-Zélande et les singes cynomolgus n’ont démontré aucune tératogénicité de la clarithromycine. Cependant, une autre étude similaire chez des rats Sprague-Dawley a indiqué une faible incidence (6%) d’anomalies cardiovasculaires qui semblait être due à l’expression spontanée de changements génétiques. Deux études sur des souris ont révélé une incidence variable (3-30%) de fente palatine et une perte embryonnaire a été observée chez les singes, mais seulement à des doses manifestement toxiques pour les mères.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Croscarmellose sodique

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Acide stéarique

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Hypromellose (E464)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1520)

Vanilline

Quinoline jaune (E104)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Plaquettes thermoformées PVC / Aluminium revêtues PVdC: 3 ans

Conteneurs HDPP: 2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PVC / Aluminium revêtues de PVdC dans des boîtes en carton (pour certains États membres, des paquets de calendrier ou des dosages de Blister Unit Dose peuvent être nécessaires).

Conteneurs HDPP avec couvercles PE (avec remplisseur de vide en option)

Conditionnements: 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 24, 28, 30, 42, 50, 60, 100, 250 et 500 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1212

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 3 novembre 2004

Date du dernier renouvellement: le 7 octobre 2009

10. Date de révision du texte

Janvier 2016