Cilostazol 100 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Cilostazol 100 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé contient 100 mg de cilostazol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Inodore ou presque inodore, blanc ou presque blanc, rond, plat, biseauté comprimés de bord sans défauts physiques, sans taches et sans matières étrangères à la surface de la tablette. Les tablettes sont avec une gravure E stylisée et un code 602 d’un côté et aucun signe de l’autre côté. Le diamètre des comprimés est d’environ 8 mm. La hauteur des comprimés est d’environ 3,05 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le cilostazol est indiqué pour l’amélioration des distances de marche maximales et sans douleur chez les patients ayant une claudication intermittente, qui n’ont pas de douleur au repos et qui n’ont pas de nécrose des tissus périphériques (maladie artérielle périphérique stade II de Fontaine).

Le cilostazol est utilisé en deuxième intention, chez les patients chez qui des modifications du mode de vie (y compris l’arrêt du tabagisme et des programmes d’exercices supervisés) et d’autres interventions appropriées n’ont pas réussi à améliorer suffisamment leurs symptômes de claudication intermittente.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée de cilostazol est de 100 mg deux fois par jour.

Le cilostazol doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la claudication intermittente (voir également rubrique 4.4).

Le médecin doit réévaluer le patient après 3 mois de traitement en vue d’interrompre le traitement par cilostazol lorsqu’un effet inadéquat est observé ou que les symptômes n’ont pas été améliorés.

Les patients recevant un traitement par cilostazol doivent poursuivre leurs modifications de style de vie (sevrage tabagique et exercice) et des interventions pharmacologiques (telles que l’hypolipidémiant et le traitement antiplaquettaire) afin de réduire le risque d’événements cardiovasculaires. Le cilostazol n’est pas un substitut à de tels traitements. Une réduction de la dose à 50 mg deux fois par jour est recommandée chez les patients recevant des médicaments inhibant fortement le CYP3A4, par exemple certains macrolides, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs puissants du CYP2C19 (par exemple oméprazole) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

personnes âgées

Il n’y a pas de dosage particulier pour les personnes âgées.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du cilostazol chez les enfants n’ont pas encore été établies.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 25 ml / min. Le cilostazol est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 25 ml / min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Puisque le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes hépatiques, il est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

Méthode d’administration

Cilostazol devrait être pris 30 minutes avant le petit déjeuner et le repas du soir. Il a été démontré que la prise de cilostazol avec des aliments augmente les concentrations plasmatiques maximales (C max ) du cilostazol, qui peuvent être associées à une fréquence accrue de réactions indésirables.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance rénale sévère: clairance de la créatinine ≤ 25 ml / min

– Insuffisance hépatique modérée ou sévère

– Insuffisance cardiaque congestive

– Grossesse

– Patients ayant une quelconque prédisposition à saigner (par ex. Ulcère peptique actif, accident vasculaire cérébral hémorragique récent [dans les six mois], rétinopathie diabétique proliférante, hypertension mal contrôlée)

– Patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou d’ectopies ventriculaires multifocales, traités de manière adéquate ou non, et chez les patients présentant une prolongation de l’intervalle QTc

– Les patients ayant des antécédents de tachyarythmie sévère

– Patients traités simultanément par deux ou plusieurs agents antiplaquettaires ou anticoagulants supplémentaires (par exemple l’acide acétylsalicylique, le clopidogrel, l’héparine, la warfarine, l’acénocoumarol, le dabigatran, le rivaroxaban ou l’apixaban)

– Patients présentant une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou une intervention coronarienne au cours des 6 derniers mois.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’adéquation du traitement avec le cilostazol doit être soigneusement considérée avec d’autres options de traitement telles que la revascularisation.

En fonction de son mécanisme d’action, le cilostazol peut induire une tachycardie, des palpitations, une tachyarythmie et / ou une hypotension. L’augmentation de la fréquence cardiaque associée au cilostazol est d’environ 5 à 7 bpm; chez les patients à risque, cela peut induire une angine de poitrine.

Les patients susceptibles d’être exposés à un risque accru d’événements cardiaques graves dus à une augmentation de la fréquence cardiaque, par exemple les patients coronariens stables, doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par cilostazol, tandis que le cilostazol est utilisé chez les patients présentant une angine de poitrine instable ou myocardique. un infarctus ou une intervention coronarienne au cours des six derniers mois, ou des antécédents de tachyarythmie grave sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de cilostazol chez les patients présentant une ectopie auriculaire ou ventriculaire et chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter.

Les patients doivent être avertis de signaler tout épisode de saignement ou d’ecchymose facile pendant le traitement. En cas d’hémorragie rétinienne, l’administration de cilostazol doit être arrêtée. Reportez-vous aux sections 4.3 et 4.5 pour plus d’informations sur les risques de saignement.

En raison de l’effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire du cilostazol, il est possible qu’un risque accru de saignement survienne en combinaison avec la chirurgie (y compris des mesures invasives mineures comme l’extraction dentaire). Si un patient doit subir une chirurgie élective et que l’effet antiplaquettaire n’est pas nécessaire, le cilostazol doit être arrêté 5 jours avant la chirurgie.

Des cas d’anomalies hématologiques rares ou très rares ont été signalés, y compris une thrombocytopénie, une leucopénie, une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique (voir rubrique 4.8).

La plupart des patients ont guéri après l’arrêt du traitement par le cilostazol. Cependant, certains cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont eu une issue fatale.

En plus de rapporter les épisodes de saignement et de meurtrissure facile, les patients doivent être avertis de signaler rapidement tous les autres signes qui pourraient également suggérer le développement précoce de la dyscrasie sanguine comme la pyrexie et le mal de gorge. Une numération globulaire complète doit être effectuée si l’infection est suspectée ou s’il existe d’autres signes cliniques de dyscrasie sanguine. Le cilostazol doit être arrêté rapidement s’il existe des signes cliniques ou biologiques d’anomalies hématologiques.

Dans le cas des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2C19, les taux plasmatiques de cilostazol ont augmenté. Dans de tels cas, une dose de 50 mg de cilostazol deux fois par jour est recommandée (voir rubrique 4.5 pour plus d’informations).

La prudence est nécessaire lors de la co-administration de cilostazol avec tout autre agent qui a le potentiel de réduire la pression artérielle en raison de la possibilité d’un effet hypotenseur additif avec une tachycardie réflexe. Voir également la section 4.8.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de cilostazol avec d’autres agents inhibant l’agrégation plaquettaire. Voir les sections 4.3 et 4.5.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire

Le cilostazol est un inhibiteur de la PDE III ayant une activité antiplaquettaire. Lors d’une étude clinique chez des sujets sains, le cilostazol administré à raison de 150 mg deux fois par jour pendant cinq jours n’a pas entraîné de prolongation du temps de saignement.

Acide acétylsalicylique (ASA)

L’administration concomitante d’AAS et de cilostazol à court terme (≤ 4 jours) a suggéré une augmentation de 23 à 25% de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire ex vivo induite par l’ADP comparativement à l’AAS seul.

Il n’y avait pas de tendance apparente vers une plus grande fréquence d’effets indésirables hémorragiques chez les patients prenant du cilostazol et de l’AAS par rapport aux patients prenant un placebo et des doses équivalentes d’AAS.

Clopidogrel et autres médicaments antiplaquettaires

L’administration concomitante de cilostazol et de clopidogrel n’a eu aucun effet sur la numération plaquettaire, le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle activée (TCA). Tous les sujets en bonne santé dans l’étude ont eu une prolongation du temps de saignement sur le clopidogrel seul et l’administration concomitante avec le cilostazol n’a pas eu d’effet supplémentaire significatif sur le temps de saignement. La prudence est recommandée lors de la co-administration de cilostazol avec tout médicament qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Il faudrait envisager de surveiller le temps de saignement à intervalles réguliers. Le traitement par cilostazol est contre-indiqué chez les patients recevant au moins deux agents antiplaquettaires / anticoagulants supplémentaires (voir rubrique 4.3).

Un taux plus élevé d’hémorragie a été observé avec l’utilisation concomitante de clopidogrel, d’AAS et de cilostazol dans l’essai CASTLE.

Anticoagulants oraux comme la warfarine

Dans une étude clinique à dose unique, aucune inhibition du métabolisme de la warfarine ou d’effet sur les paramètres de coagulation (PT, aPTT, temps de saignement) n’a été observée. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients recevant à la fois le cilostazol et tout agent anticoagulant, et une surveillance fréquente est nécessaire pour réduire le risque de saignement.

Le traitement par cilostazol est contre-indiqué chez les patients recevant au moins deux agents antiplaquettaires / anticoagulants supplémentaires (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’enzyme du cytochrome P-450 (CYP)

Le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes CYP, en particulier le CYP3A4 et le CYP2C19 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2. Le métabolite déhydro, qui a 4 à 7 fois la puissance du cilostazol dans l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, semble être formé principalement par le CYP3A4. Le métabolite 4′-trans-hydroxy, avec un cinquième de celui du cilostazol, semble être formé principalement par le CYP2C19. Par conséquent, les médicaments inhibant le CYP3A4 (p. Ex. Certains macrolides, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase) ou CYP2C19 (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, IPP) augmentent l’activité pharmacologique totale et pourraient augmenter les effets indésirables du cilostazol. Par conséquent, chez les patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19, la dose recommandée est de 50 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

L’administration de cilostazol avec l’érythromycine (un inhibiteur du CYP3A4) a entraîné une augmentation de l’ASC du cilostazol de 72%, accompagnée d’une augmentation de 6% de l’ASC du métabolite déhydro et d’une augmentation de 119% de l’ASC du métabolite hydroxy.

Basé sur l’ASC, l’activité pharmacologique globale du cilostazol augmente de 34% lorsqu’il est co-administré avec l’érythromycine. Sur la base de ces données, la dose recommandée de cilostazol est de 50 mg deux fois par jour en présence d’érythromycine et d’agents similaires (par exemple clarithromycine).

L’administration concomitante de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4) et de cilostazol a entraîné une augmentation de 117% de l’ASC du cilostazol, accompagnée d’une diminution de 15% de l’ASC du métabolite déhydro et d’une augmentation de 87% de l’ASC du 4 -trans-hydroxymétabolite. D’après l’ASC, l’activité pharmacologique globale du cilostazol augmente de 35% lorsqu’il est co-administré avec le kétoconazole. Sur la base de ces données, la dose recommandée de cilostazol est de 50 mg bid en présence de kétoconazole et d’agents similaires (par exemple, l’itraconazole).

L’administration de cilostazol avec du diltiazem (inhibiteur faible du CYP3A4) a entraîné une augmentation de l’ASC du cilostazol de 44%, accompagnée d’une augmentation de 4% de l’ASC du métabolite déhydro et d’une augmentation de 43% de l’ASC des -hydroxy-métabolite. Sur la base de l’ASC, l’activité pharmacologique globale du cilostazol augmente de 19% lorsqu’il est co-administré avec le diltiazem. Sur la base de ces données, aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

L’administration d’une dose unique de 100 mg de cilostazol avec 240 ml de jus de pamplemousse (un inhibiteur du CYP3A4 intestinal) n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du cilostazol. Sur la base de ces données, aucun ajustement de dose n’est nécessaire. Un effet cliniquement significatif sur le cilostazol est encore possible à des quantités plus élevées de jus de pamplemousse.

L’administration de cilostazol avec l’oméprazole (un inhibiteur du CYP2C19) a augmenté l’ASC du cilostazol de 22%, accompagnée d’une augmentation de 68% de l’ASC du métabolite déhydro et d’une diminution de 36% de l’ASC du métabolite 4′-trans hydroxy. Basé sur l’ASC, l’activité pharmacologique globale augmente de 47% en cas de co-administration avec l’oméprazole. Sur la base de ces données, la dose recommandée de cilostazol est de 50 mg deux fois par jour en présence d’oméprazole.

Substrats d’enzyme Cytochrome P-450

Il a été démontré que le cilostazol augmente l’ASC de la lovastatine (substrat sensible du CYP3A4) et de son β-hydroxyacide de 70%.

La prudence est recommandée lorsque le cilostazol est co-administré avec des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit (p. Ex. Cisapride, halofantrine, pimozide, dérivés de l’ergot). La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante avec des statines métabolisées par le CYP3A4, par exemple la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine.

Inducteurs enzymatiques du cytochrome P-450

L’effet des inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 (tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) sur la pharmacocinétique du cilostazol n’a pas été évalué. L’effet antiplaquettaire peut théoriquement être altéré et doit être surveillé attentivement lorsque le cilostazol est co-administré avec les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19.

Dans les essais cliniques, le tabagisme (qui induit le CYP1A2) a diminué les concentrations plasmatiques de cilostazol de 18%.

Autres interactions potentielles

La prudence est nécessaire lors de la co-administration de cilostazol avec tout autre agent qui a le potentiel de réduire la pression artérielle en raison de la possibilité d’un effet hypotenseur additif avec une tachycardie réflexe.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du cilostazol chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir section 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le cilostazol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Le transfert de cilostazol au lait maternel a été rapporté dans des études sur des animaux. L’excrétion du cilostazol dans le lait maternel est inconnue. En raison de l’effet nocif potentiel chez le nouveau-né nourri au sein par une mère traitée, l’utilisation de Cilostazol n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

La fertilité

Le cilostazol altérait de façon réversible la fertilité des souris femelles, mais pas des autres espèces animales (voir rubrique 5.3).

La signification clinique est inconnue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cilostazol peut causer des étourdissements et les patients doivent être avertis de faire preuve de prudence avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques ont été des céphalées (> 30%), des diarrhées et des selles anormales (> 15% chacune). Ces réactions étaient habituellement d’intensité légère à modérée et étaient parfois atténuées en réduisant la dose.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans la période suivant la commercialisation sont inclus dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences correspondent à:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Les fréquences des réactions observées après la commercialisation sont considérées comme inconnues (elles ne peuvent être estimées à partir des données disponibles).

Sang et les troubles du système lymphatique

Commun

Ecchymose

Rare

Anémie

Rare

Temps de saignement prolongé, thrombocytémie

Pas connu

Tendance de saignement, thrombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, leucopénie, pancytopénie, anémie aplasique

Troubles du système immunitaire

Rare

Réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Oedème (périphérique, visage), anorexie

Rare

Hyperglycémie, Diabète sucré

Troubles psychiatriques

Rare

Anxiété

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges

Rare

Insomnie, rêves anormaux

Pas connu

Parésie, hypoesthésie

Troubles oculaires

Pas connu

Conjonctivite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

Acouphène

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations, tachycardie, angine de poitrine, arythmie, extrasystoles ventriculaires

Rare

Infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope

Troubles vasculaires

Rare

Hémorragie oculaire, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie non précisée, hypotension orthostatique

Pas connu

Bouffées de chaleur, hypertension, hypotension, hémorragie cérébrale, hémorragie pulmonaire, hémorragie musculaire, hémorragie des voies respiratoires, hémorragie sous-cutanée

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Rhinite, pharyngite

Rare

Dyspnée, pneumonie, toux

Pas connu

Pneumonie interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, fèces anormales

Commun

Nausées et vomissements, dyspepsie, flatulence, douleurs abdominales

Rare

Gastrite

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Hépatite, fonction hépatique anormale, jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée, prurit

Pas connu

Eczéma, éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Insuffisance rénale, insuffisance rénale

Pas connu

Hématurie, pollakiurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Douleur thoracique, asthénie

Rare

Frissons, malaise

Pas connu

Pyrexie, douleur

Enquêtes

Pas connu

Le niveau d’acide urique a augmenté, l’urée sanguine a augmenté, la créatinine sanguine a augmenté

Une augmentation de la fréquence des palpitations et de l’œdème périphérique a été observée lorsque le cilostazol était associé à d’autres vasodilatateurs responsables d’une tachycardie réflexe, par exemple les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques.

Le seul effet indésirable ayant entraîné l’arrêt du traitement chez ≥ 3% des patients traités par cilostazol était un mal de tête. Les autres causes fréquentes d’arrêt du traitement comprenaient les palpitations et la diarrhée (1,1% dans les deux cas).

Le cilostazol en soi peut comporter un risque accru de saignement et ce risque peut être accru par l’administration concomitante de tout autre agent ayant un tel potentiel.

Le risque de saignement intraoculaire peut être plus élevé chez les patients diabétiques.

Une augmentation de la fréquence de la diarrhée et des palpitations a été observée chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’information sur le surdosage aigu chez les humains est limitée. On peut s’attendre à ce que les signes et les symptômes soient des maux de tête sévères, de la diarrhée, de la tachycardie et possiblement des arythmies cardiaques.

Les patients doivent être surveillés et recevoir un traitement de soutien. L’estomac doit être vidé en provoquant des vomissements ou un lavage gastrique, selon le cas.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antithrombotiques, inhibiteur de l’agrégation plaquettaire excl. héparine.

Code ATC: B01A C23

Des données issues de neuf études contrôlées contre placebo (où 1 634 patients ont été exposés au cilostazol), il a été démontré que le cilostazol améliore la capacité d’exercice en fonction des variations de la distance absolue de claudication et de la distance initiale de claudication. ou distance de marche sans douleur) lors des tests sur tapis roulant. Après un traitement de 24 semaines, le cilostazol 100 mg bid augmente de 60,4 à 129,1 mètres, alors que l’augmentation moyenne de la CIM varie de 47,3 à 93,6 mètres.

Une méta-analyse fondée sur les différences moyennes pondérées entre les neuf études a indiqué qu’il y avait une amélioration globale absolue post-base de 42 m de la distance maximale de marche (CMA) pour le cilostazol 100 mg bid par rapport à l’amélioration observée sous placebo. Cela correspond à une amélioration relative de 100% par rapport au placebo. Cet effet est apparu plus faible chez les diabétiques que chez les non-diabétiques.

Des études chez l’animal ont montré que le cilostazol avait des effets vasodilatateurs et cela a été démontré dans de petites études chez l’homme où le débit sanguin de la cheville a été mesuré par pléthysmographie à jauge de contrainte. Le cilostazol inhibe également la prolifération des cellules musculaires lisses dans les cellules musculaires lisses du rat et de l’homme in vitro et inhibe la réaction de libération plaquettaire du facteur de croissance dérivé des plaquettes et du PF-4 dans les plaquettes humaines.

Des études chez l’animal et chez l’homme ( in vivo et ex vivo ) ont montré que le cilostazol provoque une inhibition réversible de l’agrégation plaquettaire. L’inhibition est efficace contre une gamme d’agrégants (y compris la contrainte de cisaillement, l’acide arachidonique, le collagène, l’ADP et l’adrénaline); chez l’homme, l’inhibition dure jusqu’à 12 heures et, à l’arrêt de l’administration du cilostazol, la récupération de l’agrégation se produit dans les 48 à 96 heures, sans hyperagrégabilité du rebond. Les effets sur les lipides plasmatiques circulants ont été examinés chez des patients prenant du cilostazol. Après 12 semaines, comparativement au placebo, le cilostazol à 100 mg deux fois par jour a entraîné une réduction des triglycérides de 0,33 mmol / L (15%) et une augmentation du HDL-cholestérol de 0,10 mmol / L (10%).

Une étude de phase IV randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée pour évaluer les effets à long terme du cilostazol, en mettant l’accent sur la mortalité et la sécurité. Au total, 1 439 patients atteints de claudication intermittente et sans insuffisance cardiaque ont été traités avec du cilostazol ou un placebo pendant une période allant jusqu’à trois ans. En ce qui concerne la mortalité, le taux de Kaplan-Meier observé sur 36 mois pour le médicament à l’étude avec un temps médian sur le médicament à l’étude de 18 mois était de 5,6% (IC à 95% de 2,8 à 8,4%) et de 6,8% (95 % IC de 1,9 à 11,5%) sur le placebo. Le traitement à long terme par le cilostazol n’a pas soulevé de problèmes de sécurité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration de doses multiples de 100 mg de cilostazol deux fois par jour chez des patients atteints d’une maladie vasculaire périphérique, l’état d’équilibre est atteint dans les 4 jours.

Distribution

Le cilostazol est lié à 95-98% aux protéines, principalement à l’albumine. Le métabolite déhydro et le métabolite 4′-trans-hydroxy sont respectivement liés à 97,4% et 66% aux protéines.

Biotransformation

Les isoenzymes primaires impliquées dans son métabolisme sont le cytochrome P-450 CYP3A4, dans une moindre mesure, CYP2C19 et dans une moindre mesure CYP1A2. Il y a deux métabolites principaux, le métabolite déhydro est 4 à 7 fois plus actif qu’un antiagrégant plaquettaire que le composé d’origine et le métabolite 4′-transhydroxy est un cinquième actif. Les concentrations plasmatiques (mesurées par l’ASC) des métabolites dehydro et 4`-trans-hydroxy sont d’environ 41% et d’environ 12% des concentrations de cilostazol.

Élimination

La demi-vie d’élimination apparente du cilostazol est de 10,5 heures.

Il existe deux principaux métabolites, un déhydro-cilostazol et un 4′-transhydroxy cilostazol, qui ont tous les deux des demi-vies apparentes similaires.

Le cilostazol est principalement éliminé par le métabolisme et l’excrétion urinaire subséquente des métabolites. La principale voie d’élimination est urinaire (74%), le reste étant excrété dans les fèces. Aucune quantité mesurable de cilostazol inchangé n’est excrétée dans l’urine et moins de 2% de la dose est excrétée sous forme de métabolite déhydro-cilostazol. Environ 30% de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de métabolite 4′-trans-hydroxy. Le reste est excrété sous forme de métabolites, dont aucun n’excède 5% du total excrété.

Linéarité / non-linéarité

La Cmax du cilostazol et de ses principaux métabolites circulants augmente moins que proportionnellement avec l’augmentation des doses. Cependant, l’ASC du cilostazol et de ses métabolites augmente approximativement proportionnellement à la dose.

Il n’y a aucune preuve que le cilostazol induise des enzymes microsomales hépatiques.

La pharmacocinétique du cilostazol et de ses métabolites n’a pas été significativement affectée par l’âge ou le sexe chez les sujets sains âgés de 50 à 80 ans.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, la fraction libre du cilostazol était 27% plus élevée et la Cmax et l’ASC étaient respectivement inférieures de 29% et 39% à celles des sujets ayant une fonction rénale normale. La Cmax et l’ASC du métabolite déhydro étaient respectivement de 41% et 47% plus faibles chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La Cmax et l’ASC du 4′-trans-hydroxy cilostazol étaient supérieures de 173% et de 209% chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. Le médicament ne doit pas être administré à des patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 25 ml / min (voir rubrique 4.3). Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et puisque le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes hépatiques, le médicament ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).

5.3 Données de sécurité précliniques

Le cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase III qui suppriment la dégradation de l’AMP cyclique, ce qui entraîne une augmentation de l’AMPc dans divers tissus, y compris les plaquettes et les vaisseaux sanguins. Comme avec d’autres agents inotropes et vasodilatateurs positifs, le cilostazol a produit des lésions cardiovasculaires chez les chiens. De telles lésions n’ont pas été observées chez le rat ou le singe et sont considérées comme spécifiques d’une espèce. L’étude du QTc chez les chiens et les singes n’a montré aucun allongement après l’administration de cilostazol ou de ses métabolites.

Les études de mutagénicité étaient négatives dans la mutation des gènes bactériens, la réparation de l’ADN bactérien, la mutation du gène des cellules de mammifères et les aberrations chromosomiques de la moelle osseuse in vivo chez la souris. Dans des essais in vitro sur des cellules de hamster d’ovaire chinois, le cilostazol a produit une augmentation faible mais significative de la fréquence d’aberration chromosomique. Aucun résultat néoplasique inhabituel n’a été observé dans les études de cancérogénicité de deux ans chez le rat à des doses orales (alimentaires) allant jusqu’à 500 mg / kg / jour et chez les souris à des doses allant jusqu’à 1 000 mg / kg / jour.

Le cilostazol a inhibé la maturation des ovocytes de souris in vitro, et chez les souris femelles a provoqué une altération réversible de la fertilité. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats ou chez les primates non humains. La pertinence pour les humains est inconnue.

Chez les rats ayant reçu une dose pendant la grossesse, les poids fœtaux ont diminué. En outre, une augmentation des fœtus avec des anomalies externes, viscérales et squelettiques a été observée à des doses élevées. À des doses plus faibles, des retards d’ossification ont été observés. L’exposition à la fin de la grossesse a entraîné une augmentation de la fréquence des mortinaissances et de la diminution du poids de la progéniture. Une fréquence accrue de retard de l’ossification du sternum a été observée chez les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs

Carmellose calcique

Hypromellose 2910

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Comprimés 28 (2×14) ou 56 (4×14) dans des plaquettes PVC / PVdC // Aluminium dans une boîte en carton avec notice. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Consilient Health Limited,

5 e étage, Beaux Lane House,

Mercer Street Lower,

Dublin 2,

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 24837/0048

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/04/2014

10. Date de révision du texte

18/01/2018