Cholib 145 mg / 40 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Cholib 145 mg / 40 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 145 mg de fénofibrate et 40 mg de simvastatine.

Excipient (s) avec effet connu:

Un comprimé pelliculé contient 194,7 mg de lactose (sous forme de monohydrate), 145 mg de saccharose et 0,8 mg de lécithine (dérivé du soja (E322)).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, de couleur rouge brique, 19,3 x 9,3 mm avec bords biseautés et l’inscription 145/40 d’un côté et le logo Abbott “a” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Cholib est indiqué en complément du régime alimentaire et de l’exercice chez les patients adultes atteints de dyslipidémie mixte à risque cardiovasculaire élevé pour réduire les triglycérides et augmenter les taux de HDL-C lorsque les taux de LDL-C sont adéquatement contrôlés avec la dose correspondante de simvastatine en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les causes secondaires de l’hyperlipidémie, telles que le diabète sucré de type 2 non contrôlé, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, l’hépatopathie obstructive, les traitements pharmacologiques (comme les œstrogènes oraux), l’alcoolisme doivent être traitées adéquatement avant d’envisager un traitement par Cholib. cholestérol standard et régime hypoglycémiant qui doit être poursuivi pendant le traitement.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé par jour. Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).

La réponse au traitement doit être surveillée en déterminant les valeurs des lipides sériques (cholestérol total (TC), LDL-C, triglycérides (TG)).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire. La dose habituelle est recommandée, sauf pour la fonction rénale diminuée avec un débit de filtration glomérulaire estimé <60 mL / min / 1,73 m 2 où Cholib est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Cholib est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère dont le taux de filtration glomérulaire estimé est <60 mL / min / 1,73 m 2 (voir rubrique 4.3).

Cholib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale légère dont le taux de filtration glomérulaire estimé est de 60 à 89 mL / min / 1,73 m 2 (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Cholib n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et est donc contre-indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Cholib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. (voir section 4.3).

Méthode d’administration

Chaque comprimé doit être avalé entier avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou mâchés. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives, à l’arachide, au soja ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 (voir également rubrique 4.4)

• Photoallergie ou réaction phototoxique connue pendant le traitement avec des fibrates ou du kétoprofène

• Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques

• Maladie connue de la vésicule biliaire

• pancréatite chronique ou aiguë à l’exception de la pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère

• Insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire estimé <60 mL / min / 1,73 m2)

• Administration concomitante de fibrates, de statines, de danazol, de ciclosporine ou d’inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir rubrique 4.5)

• Population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans)

• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

• antécédents personnels de myopathie et / ou de rhabdomyolyse avec des statines et / ou des fibrates ou élévation confirmée de la créatine phosphokinase supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sous traitement antérieur aux statines (voir rubrique 4.4)

• Administration concomitante d’amiodarone, de vérapamil, d’amlodipine ou de diltiazem (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Muscle

La toxicité des muscles squelettiques, y compris de rares cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale, a été rapportée lors de l’administration de substances hypolipémiantes comme les fibrates et les statines. Le risque de myopathie avec les statines et les fibrates est connu pour être lié à la dose de chaque composant et à la nature du fibrate.

Fonction réduite des protéines de transport

La fonction réduite des protéines de transport de l’OATP hépatique peut augmenter l’exposition systémique de la simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La réduction de la fonction peut résulter de l’inhibition par des médicaments en interaction (par exemple la ciclosporine) ou chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C.

Les patients porteurs de l’allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie liée à la simvastatine à dose élevée (80 mg) est d’environ 1% en général, sans test génétique. Sur la base des résultats de l’étude SEARCH, les porteurs d’allèles homozygotes C (également appelés CC) traités avec 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% en un an, alors que le risque chez les porteurs allèles C (CT) hétérozygote est de 1,5%. Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients ayant le génotype le plus commun (TT) (voir rubrique 5.2).

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM)

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par des interactions médicamenteuses

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si Cholib est administré avec un autre fibrate, une statine, la niacine, l’acide fusidique ou d’autres substances concomitantes spécifiques (pour les interactions spécifiques, voir rubrique 4.5). Les médecins envisageant une thérapie combinée avec Cholib et des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ou de médicaments contenant de la niacine doivent soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les signes et symptômes de douleurs musculaires. , la sensibilité, ou la faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de thérapie et quand la dose de l’un ou l’autre médicament est augmentée.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du (CYP) 3A4 (voir rubrique 4.5).

Cholib ne doit pas être co-administré avec l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant une statine en association avec l’acide fusidique (voir rubrique 4.5). Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Le patient devrait être avisé de consulter un médecin immédiatement s’il éprouve des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité.

La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante de Cholib et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase ne doit pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la créatine kinase, car cela rend difficile l’interprétation de la valeur. Si les niveaux de créatine kinase sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), les niveaux devraient être remesurés dans les 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients commençant un traitement, ou dont la dose de simvastatine est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et doivent rapporter rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur de base de référence, un niveau de créatine kinase doit être mesuré avant de commencer un traitement dans les situations suivantes:

• Personnes âgées ≥ 65 ans

• Sexe féminin

• Insuffisance rénale

• Hypothyroïdie incontrôlée

• Hypoalbuminémie

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

• L’abus d’alcool

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée.

Afin d’établir une valeur de base de référence, les niveaux de créatine phosphokinase doivent être mesurés et une surveillance clinique est recommandée.

Si un patient a déjà souffert d’un trouble musculaire sur un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre de la classe ne doit être initié qu’avec précaution. Si les taux de créatine kinase sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être démarré.

Si une myopathie est suspectée pour une autre raison, le traitement doit être interrompu.

Le traitement par Cholib doit être temporairement arrêté quelques jours avant la chirurgie majeure programmée et lorsque survient une condition médicale ou chirurgicale majeure.

Troubles hépatiques

Des augmentations des taux de transaminases ont été signalées chez certains patients traités par simvastatine ou fénofibrate. Dans la majorité des cas, ces élévations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques sans nécessité d’arrêt du traitement.

Les taux de transaminases doivent être surveillés avant le début du traitement, tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement et ensuite périodiquement. L’attention doit être accordée aux patients qui développent une augmentation des transaminases et le traitement doit être arrêté si aspartate aminotransférase (AST) ou également connu sous le nom de sérum glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) ou également connu sous le nom transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT ) augmente à plus de 3 fois la limite supérieure de la plage normale.

Lorsque des symptômes indiquant une hépatite surviennent (par exemple jaunisse, prurit) et que le diagnostic est confirmé par des tests de laboratoire, le traitement par Cholib doit être arrêté.

Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Cet événement peut représenter un échec de l’efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, une augmentation des enzymes pancréatiques induites ou un phénomène secondaire provoqué par la formation de calculs ou de boues des voies biliaires avec obstruction du canal cholédoque.

Fonction rénale

Cholib est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.3).

Cholib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale légère dont le taux de filtration glomérulaire estimé est de 60 à 89 mL / min / 1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

Des élévations réversibles de la créatininémie ont été signalées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou co-administrés avec des statines. Les augmentations de la créatinine sérique étaient généralement stables au fil du temps, sans preuve d’augmentation continue de la créatinine sérique avec un traitement à long terme et avaient tendance à revenir à la valeur initiale après l’arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 μmol / L par rapport aux valeurs initiales avec le fénofibrate et la simvastatine co-administrés contre 4,4% avec la monothérapie par statine. 0,3% des patients recevant une coadministration présentaient des augmentations cliniquement pertinentes de la créatinine à des valeurs> 200 μmol / L.

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de créatinine est supérieur de 50% à la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer la créatinine pendant les 3 premiers mois après le début du traitement et périodiquement par la suite.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines et avec le fénofibrate, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par Cholib devrait être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Événements veino-thromboemboliques

Dans l’étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l’incidence de l’embolie pulmonaire (0,7% dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate, p = 0,022) et une augmentation statistiquement non significative de la thrombose veineuse profonde (placebo 1,0%) 48/4900 patients) versus fénofibrate 1,4% (67/4895); p = 0,074. Le risque accru d’événements thrombotiques veineux peut être lié à l’augmentation du taux d’homocystéine, un facteur de risque de thrombose et d’autres facteurs non identifiés. La signification clinique de ceci n’est pas claire. Par conséquent, la prudence devrait être exercée chez les patients ayant des antécédents d’embolie pulmonaire.

Excipients

Ce médicament contenant du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Comme ce médicament contient du saccharose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Cholib.

Interactions pertinentes pour les monothérapies

Inhibiteurs du CYP 3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4.

Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir) et la néfazodone.

L’association avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est inévitable, le traitement par Cholib doit être interrompu pendant le traitement. La prudence devrait être exercée en combinant Cholib avec certains autres moins puissants

Inhibiteurs du CYP 3A4: fluconazole, vérapamil ou diltiazem (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Danazol

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de danazol et de simvastatine. La dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients prenant du danazol. Par conséquent, la co-administration de Cholib avec danazol est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Ciclosporine

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la ciclosporine augmente l’exposition plasmatique (ASC) à l’acide simvastatine, vraisemblablement en partie à cause de l’inhibition du transporteur CYP 3A4 et OATP-1B1. Étant donné que la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients sous ciclosporine, la co-administration de Cholib avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Amiodarone, amlodipine, diltiazem et vérapamil

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante d’amiodarone, d’amlodipine, de diltiazem ou de vérapamil avec de la simvastatine à raison de 40 mg par jour.

Dans un essai clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients recevant 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone, contre 0,4% chez les patients sous simvastatine à 80 mg seulement.

L’administration concomitante d’amlodipine et de simvastatine a multiplié par 1,6 l’exposition à l’acide simvastatine.

L’administration concomitante de diltiazem et de simvastatine a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, vraisemblablement attribuable à l’inhibition du CYP 3A4.

L’administration concomitante de vérapamil et de simvastatine a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l’exposition plasmatique à l’acide simvastatine, probablement attribuable, en partie, à l’inhibition du CYP 3A4.

Par conséquent, la dose de Cholib ne doit pas dépasser 145 mg / 20 mg par jour chez les patients prenant de l’amiodarone, de l’amlodipine, du diltiazem ou du vérapamil.

Autres statines et fibrates

Le gemfibrozil augmente l’ASC de l’acide simvastatine de 1,9 fois, probablement en raison de l’inhibition de la voie de glucuronidation. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de gemfibrozil et de simvastatine. Le risque de rhabdomyolyse est également accru chez les patients recevant d’autres fibrates ou statines. Par conséquent, la co-administration de Cholib avec le gemfibrozil, d’autres fibrates ou des statines est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Niacine (acide nicotinique)

Des cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à l’administration concomitante de statines et de niacine (acide nicotinique) à des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour), sachant que la niacine et les statines peuvent provoquer une myopathie lorsqu’elles sont administrées seules.

Les médecins envisageant une thérapie combinée avec Cholib et des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ou de médicaments contenant de la niacine doivent soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les signes et symptômes de douleurs musculaires. , la sensibilité, ou la faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de thérapie et quand la dose de l’un ou l’autre médicament est augmentée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. L’administration concomitante de cette association peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux agents. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison.

Si un traitement par l’acide fusidique est nécessaire, le traitement par Cholib doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. (Voir aussi la section 4.4).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4. La prise concomitante de grandes quantités (plus de 1 litre par jour) de jus de pamplemousse et de simvastatine a entraîné une augmentation de 7 fois de l’exposition plasmatique à l’acide simvastatine. L’apport de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également entraîné une augmentation de 1,9 fois de l’exposition plasmatique à l’acide simvastatine. L’ingestion de jus de pamplemousse pendant le traitement par Cholib doit donc être évitée.

Colchicine

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, une surveillance clinique étroite de ces patients prenant de la colchicine et de Cholib est recommandée.

Antagonistes de la vitamine K

Le fénofibrate et la simvastatine augmentent les effets des antagonistes de la vitamine K et peuvent augmenter le risque de saignement. Il est recommandé que la dose de ces anticoagulants oraux soit réduite d’environ un tiers au début du traitement, puis ajustée progressivement si nécessaire selon la surveillance INR (International Normalized Ratio). L’INR doit être déterminé avant le début du traitement par Cholib et suffisamment fréquemment au cours du traitement précoce pour s’assurer qu’aucune altération significative de l’INR ne se produit. Une fois qu’un INR stable a été documenté, il peut être surveillé aux intervalles habituellement recommandés pour les patients prenant ces anticoagulants oraux. Si la dose de Cholib est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par Cholib n’a pas été associé à des saignements chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Glitazones

Certains cas de réduction paradoxale réversible du HDL-C ont été rapportés lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller le HDL-C si Cholib est co-administré avec un glitazone et d’arrêter l’un ou l’autre traitement si le HDL-C est trop bas.

Rifampicine

Comme la rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4 qui interfère avec le métabolisme de la simvastatine, les patients qui entreprennent un traitement à long terme par la rifampicine (p. Ex. Traitement de la tuberculose) peuvent éprouver une perte d’efficacité de la simvastatine. Chez des volontaires sains, l’exposition plasmatique à l’acide simvastatine a diminué de 93% avec l’administration concomitante de rifampicine.

Effets sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Le fénofibrate et la simvastatine ne sont pas des inhibiteurs ou inducteurs du CYP 3A4. Par conséquent, Cholib ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par le CYP 3A4.

Le fénofibrate et la simvastatine ne sont pas des inhibiteurs du CYP 2D6, du CYP 2E1 ou du CYP 1A2. Le fénofibrate est un inhibiteur léger à modéré du CYP 2C9 et un inhibiteur faible du CYP 2C19 et du CYP 2A6.

Les patients recevant la co-administration de Cholib et les médicaments métabolisés par le CYP 2C19, le CYP 2A6 ou en particulier le CYP 2C9 avec un index thérapeutique étroit doivent être surveillés attentivement et, si nécessaire, un ajustement posologique de ces médicaments est recommandé.

Interaction entre la simvastatine et le fénofibrate

Les effets de l’administration répétée de fénofibrate sur la pharmacocinétique de doses uniques ou multiples de simvastatine ont été étudiés dans deux petites études (n = 12) suivies d’une plus grande (n = 85) chez des sujets sains.

Dans une étude, l’ASC de l’acide simvastatine (SVA), un métabolite actif majeur de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90% 24% -56%) lorsqu’une dose unique de 40 mg de simvastatine a été associée à l’administration répétée de fénofibrate 160 mg. Dans l’autre étude [Bergman et al., 2004], l’administration répétée de simvastatine à 80 mg et de fénofibrate à 160 mg a entraîné une réduction de l’ASC du SVA de 36% (IC à 90% de 30 à 42%). Dans l’étude la plus importante, une réduction de 21% (IC à 90% 14% -27%) de l’ASC de la SVA a été observée après l’administration répétée de 40 mg de simvastatine et de 145 mg de fénofibrate le soir. Ce n’était pas significativement différent de la réduction de 29% (90% IC 22% -35%) de l’ASC de SVA observée lorsque la co-administration était de 12 heures: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.

On n’a pas étudié si le fénofibrate avait un effet sur d’autres métabolites actifs de la simvastatine.

Le mécanisme exact d’interaction n’est pas connu. Dans les données cliniques disponibles, l’effet sur la réduction du LDL-C n’était pas considéré comme significativement différent de la monothérapie par simvastatine lorsque le LDL-C est contrôlé au moment du début du traitement.

L’administration répétée de 40 ou 80 mg de simvastatine, la plus forte dose enregistrée, n’a pas affecté les taux plasmatiques d’acide fénofibrique à l’état d’équilibre.

Les recommandations posologiques pour les substances en interaction sont résumées dans le tableau ci-dessous (voir également les sections 4.2 et 4.3).

Substances interactives

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4:

Itraconazole

Kétoconazole

Fluconazole

Posaconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH (p. Ex. Nelfinavir)

Nefazodone

Contre-indiqué avec Cholib

Danazol

Ciclosporine

Contre-indiqué avec Cholib

Gemfibrozil, autres statines et fibrates

Contre-indiqué avec Cholib

Amiodarone

Vérapamil

Diltiazem

Amlodipine

Contre-indiqué avec Cholib 145 mg / 40 mg

Niacine (acide nicotinique) ≥ 1 g / jour

Éviter avec Cholib sauf si les avantages cliniques l’emportent sur les risques

Surveiller les patients pour tout signe ou symptôme de douleur musculaire, de sensibilité ou de faiblesse

Acide fusidique

Les patients doivent être étroitement surveillés. La suspension temporaire du traitement par Cholib peut être envisagée

Jus de pamplemousse

Évitez de prendre Cholib

Antagonistes de la vitamine K

Ajuster la dose de ces anticoagulants oraux selon la surveillance de l’INR

Glitazones

Surveiller le HDL-C et arrêter le traitement (glitazone ou Cholib) si HDL-C est trop faible

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Cholib

Comme la simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir ci-après), Cholib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Fenofibrate

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fénofibrate chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur l’embryon à des doses situées dans la plage de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des risques.

Simvastatine

Simvastatin est contre-indiqué pendant la grossesse. La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Le traitement maternel avec la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour ces raisons, la simvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, essayant de devenir enceintes ou suspectes d’être enceintes. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il soit déterminé que la femme n’est pas enceinte.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le fénofibrate, la simvastatine et / ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, Cholib est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez les animaux (voir rubrique 5.3).

Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité provenant de l’utilisation de Cholib.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le fénofibrate n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des étourdissements ont rarement été rapportés après la commercialisation de la simvastatine. Cet effet indésirable doit être pris en compte lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines sous traitement par Cholib.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Cholib sont une augmentation de la créatininémie, une infection des voies respiratoires supérieures, une numération plaquettaire accrue, une gastro-entérite et une augmentation de l’alanine-aminotransférase.

Liste tabulée des effets indésirables

Au cours de quatre essais cliniques en double aveugle d’une durée de 24 semaines, 1 237 patients ont reçu un traitement avec du fénofibrate et de la simvastatine co-administrés. Dans une analyse groupée de ces quatre essais, le taux d’abandon dû aux effets indésirables apparus lors du traitement était de 5,0% (51 sujets sur 1012) après 12 semaines de traitement par le fénofibrate et la simvastatine 145 mg / 20 mg par jour et 1,8% (4 sujets sur 225) après 12 semaines de traitement par le fénofibrate et la simvastatine 145 mg / 40 mg par jour.

Les réactions indésirables liées au traitement signalées chez les patients recevant du fénofibrate et de la simvastatine en concomitance sont listées ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les effets indésirables de Cholib sont en accord avec ce que l’on sait de ses deux substances actives: le fénofibrate et la simvastatine.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Effets indésirables observés lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine (Cholib)

System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures, gastro-entérite

Commun

Sang et troubles lymphatiques

Augmentation du nombre de plaquettes

Commun

Troubles hépatobiliaires

Alanine aminotransférase augmentée

Commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite et eczéma

Rare

Enquêtes

Augmentation de la créatinine sanguine (voir rubriques 4.3 et 4.4)

très commun

Description des effets indésirables sélectionnés

Augmentation de la créatininémie: 10% des patients présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 μmol / L par rapport à la valeur initiale avec le fénofibrate et la simvastatine co-administrés contre 4,4% avec la monothérapie par statine. 0,3% des patients recevant une coadministration présentaient des augmentations cliniquement pertinentes de la créatinine à des valeurs> 200 μmol / l.

Informations supplémentaires sur les substances actives individuelles de la combinaison à dose fixe

Les effets indésirables supplémentaires associés à l’utilisation de médicaments contenant de la simvastatine ou du fénofibrate observés au cours d’essais cliniques et après la commercialisation de Cholib sont listés ci-dessous. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations disponibles à partir de la simvastatine et du fénofibrate Résumé des caractéristiques du produit disponibles dans l’UE.

System Organ Class

Effets indésirables

(fénofibrate)

Effets indésirables

(simvastatine)

La fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

L’hémoglobine a diminué Le nombre de globules blancs a diminué

rare

Anémie

rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré ****

pas connu

Troubles psychiatriques

Insomnie

très rare

Trouble du sommeil, y compris les cauchemars, la dépression

pas connu

Troubles du système nerveux

Mal de tête

rare

Paresthésie, vertiges, neuropathie périphérique

rare

Déficience de la mémoire / perte de mémoire

rare

Troubles vasculaires

Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) *

rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle

pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Signes et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, flatulence)

commun

Pancréatite *

rare

Constipation, dyspepsie

rare

Troubles hépatobiliaires

Les transaminases ont augmenté

commun

Cholélithiase

rare

Complications de la cholélithiase (cholécystite, cholangite, colique biliaire, etc.)

pas connu

Augmentation de la gamma-glutamyltransférase

rare

Hépatite / jaunisse

Défaillance hépatique

très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réactions cutanées sévères (par ex. Érythème polymorphe, syndrome de Ste-vens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, etc.)

pas connu

Hypersensibilité cutanée (p. Ex. Éruption cutanée, prurit, urticaire)

rare

Alopécie

rare

Réactions de photosensibilité

rare

Syndrome d’hypersensibilité ***

rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles musculaires (p. Ex. Myalgie, myosite, spasmes musculaires et faiblesse)

rare

Rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale (voir rubrique 4.4),

rare

Myopathie **

Tendinopathie

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4)

rare

inconnu

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction sexuelle

rare

Dysfonction érectile

pas connu

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

rare

Enquêtes

Augmentation du taux d’homocystéine sanguine (voir rubrique 4.4) *****

très commun

Urée sanguine augmentée

rare

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

rare

Augmentation du niveau de créatine phosphokinase sanguine

rare

Hémoglobine glycosylée augmentée

pas connu

La glycémie a augmenté

pas connu

Description des effets indésirables sélectionnés

Pancréatite

* Dans l’étude FIELD, un essai randomisé contre placebo réalisé chez 9795 patients atteints de diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients recevant le fénofibrate versus ceux sous placebo (0,8% versus 0,5%; p = 0,031) .

Thromboembolie

* Dans l’étude FIELD, une augmentation statistiquement significative a été rapportée dans l’incidence de l’embolie pulmonaire (0,7% [32/4900 patients] dans le groupe placebo contre 1,1% [53/4895 patients] dans le groupe fénofibrate, p = 0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] versus fénofibrate 1,4% [67/4895 patients], p = 0,074).

Myopathie

** Lors d’un essai clinique, une myopathie était fréquente chez les patients traités par simvastatine à raison de 80 mg / jour comparativement aux patients traités avec 20 mg / jour (1,0% contre 0,02%, respectivement).

Syndrome d’hypersensibilité

*** Un syndrome d’hypersensibilité apparente a été rarement rapporté, incluant certaines des caractéristiques suivantes: angioedème, syndrome lupique, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation du taux de sédimentation (ESR), arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées de chaleur, dyspnée et malaise.

Diabète sucré

**** Diabète sucré: Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Augmentation du niveau d’homocystéine sanguine

***** Dans l’étude FIELD, l’augmentation moyenne du taux d’homocystéine dans le sang chez les patients traités par le fénofibrate était de 6,5 μmol / L et était réversible à l’arrêt du traitement par le fénofibrate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Cholib

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique et des mesures de soutien appropriées doivent être fournis si nécessaire.

Fenofibrate

Seuls les cas anecdotiques de surdosage de fénofibrate ont été reçus. Dans la majorité des cas, aucun symptôme de surdosage n’a été signalé. Le fénofibrate ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage de simvastatine ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être adoptées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: substances modifiant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en association avec d’autres substances modificatrices de lipides, code ATC: C10BA04

Mécanisme d’action

Fenofibrate

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fibrique dont les effets modificateurs des lipides rapportés chez l’homme sont médiés par l’activation du récepteur alpha du peroxysome activé par le proliférateur (PPARα).

Grâce à l’activation de PPARα, le fénofibrate active la production de lipoprotéine lipase et réduit la production d’apoprotéine CIII. L’activation de PPARα induit également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Simvastatine

La simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxyacide active correspondante qui a une puissante activité d’inhibition de la HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3-méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

Cholib:

Cholib contient du fénofibrate et de la simvastatine, qui ont différents modes d’action comme décrit ci-dessus.

Effets pharmacodynamiques

Fenofibrate

Des études avec le fénofibrate sur des fractions de lipoprotéines montrent des diminutions des niveaux de cholestérol LDL et VLDL (VLDL-C). Les niveaux de HDL-C sont fréquemment augmentés. Les triglycérides LDL et VLDL sont réduits. L’effet global est une diminution du rapport des lipoprotéines de basse et très basse densité aux lipoprotéines de haute densité.

Le fénofibrate a également un effet uricosurique entraînant une réduction des niveaux d’acide urique d’environ 25%.

Simvastatine

Il a été démontré que la simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Le LDL est formé à partir de protéines de très basse densité (VLDL) et est principalement catabolisé par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme de l’effet d’abaissement des LDL de la simvastatine peut impliquer à la fois une réduction de la concentration de VLDL-C et une induction du récepteur des LDL, conduisant à une production réduite et à un catabolisme accru du LDL-C. L’apolipoprotéine B chute également considérablement pendant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine augmente modérément le HDL-C et réduit la TG plasmatique. À la suite de ces changements, les rapports de TC à HDL-C et de LDL-C à HDL-C sont réduits.

Cholib

Les effets respectifs de la simvastatine et du fénofibrate sont complémentaires.

Efficacité clinique et sécurité

Cholib

Quatre études cliniques pivots ont été réalisées dans le programme clinique. Dans l’ensemble, 7 583 sujets atteints de dyslipidémie mixte sont entrés dans une période de rodage de six semaines. Parmi ceux-ci, 2 474 sujets ont été randomisés pour un traitement de 24 semaines, 1 237 sujets ont reçu une administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine et 1 230 sujets ont reçu une monothérapie par statine tous administrés le soir.

Type de statine et dose utilisée:

Semaine 0 à la semaine 12

Semaine 12 à la semaine 24

Étude

Statin 6 semaines de rodage

Statine en monothérapie

Fenofibrate / Simvastatin en combinaison

Statine en monothérapie

Fenofibrate / Simvastatin en combinaison

0501

simvastatine 20 mg

simvastatine 40 mg

simvastatine 20 mg

simvastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

0502

simvastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

0503

atorvastatine 10 mg

atorvastatine 10 mg

simvastatine 20 mg

atorvastatine 20 mg

simvastatine 40 mg

0504

pravastatine 40 mg

pravastatine 40 mg

simvastatine 20 mg

pravastatine 40 mg

simvastatine 40 mg

Cholib 145/40

L’étude 0502 a évalué une dose constante d’association fénofibrate-simvastatine et comparateur de statines pendant toute la période de 24 semaines en double aveugle. Le principal critère d’efficacité était la supériorité de l’association fénofibrate 145 et simvastatine 40 mg versus simvastatine 40 mg sur la diminution des TG et du LDL-C et l’augmentation du HDL-C à 12 semaines.

À 12 semaines et 24 semaines, la combinaison du fénofibrate 145 mg et de la simvastatine 40 mg (F145 / S40) a montré une supériorité sur la simvastatine 40 mg (S40) pour la réduction des TG et l’augmentation du HDL-C.

La combinaison F145 / S40 a montré une supériorité sur S40 pour la réduction du LDL-C seulement à 24 semaines d’une réduction additionnelle non significative de 1,2% de LDL-C à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2% à 24 semaines.

Variation du pourcentage de TG, LDL-C et HDL-C par rapport à la référence à 12 et 24 semaines

Exemple de sujet d’analyse complète

Paramètre lipidique (mmol / L)

Feno 145 + Simva 40

(N = 221)

Simva 40

(N = 219)

Comparaison du traitement *

Valeur P

Après 12 semaines

% De changement moyen (SD)

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19

(-32,91, -23,13)

<0,001

LDL-C

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24

(-5,22, 2,7)

0,539

HDL-C

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6.46

(3,83, 9,09)

<0,001

Après 24 semaines

% De changement moyen (SD)

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56

(-32,90, -21,80)

<0,001

LDL-C

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21

(-12,20, -2,21)

0,005

HDL-C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65

(1,88, 7,42)

0,001

* La comparaison du traitement consiste en la différence entre les moyennes LS pour Feno 145 + Simva 40 et Simva 40, ainsi que l’IC à 95% correspondant.

Les résultats sur les paramètres biologiques d’intérêt à 24 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.

F145 / S40 a démontré une supériorité statistiquement significative sur tous les paramètres sauf sur l’augmentation de l’ApoA1.

ANCOVA (analyse de la covariance) du pourcentage de changement dans TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB, ApoB / ApoAI et fibrinogène de base à 24 semaines – Analyse complète Sujet de l’échantillon

Paramètre

Groupe de traitement

N

Moyens (SD)

Comparaison du traitement *

Valeur P

TC (mmol / L)

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

213

203

-4.95 (18.59)

1,69 (20,45)

-6,76 (-10,31, -3,20)

<0,001

Non-HDL-C (mmol / L)

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

213

203

-7,62 (23,94)

2,52 (26,42)

-10,33 (-14,94, -5,72)

<0,001

Apo AI (g / L)

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

204

194

5,79 (15,96)

4,02 (13,37)

2,34 (-0,32, 4,99)

0,084

Apo B (g / L)

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

204

194

-2,95 (21,88)

6.04 (26.29)

-9,26 (-13,70, -4,82)

<0,001

Apo B / Apo AI

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

204

194

-4,93 (41,66)

3,08 (26,85)

-8,29 (-15,18, -1,39)

0,019

Fibrinogène * (g / L)

Feno 145 +

Simva 40

Simva 40

202

192

-29 (0,04)

0,01 (0,05)

-0,30 (-0,41, -0,19)

<0,001

* La comparaison du traitement consiste en la différence entre les moyennes LS pour Feno 145 + Simva 40 et Simva 40, ainsi que l’IC à 95% correspondant. LS (moyenne moins carrée) SD (écart-type)

Cholib 145/20

L’étude 0501 a évalué 2 doses différentes de combinaison fénofibrate-simvastatine par rapport à 40 mg de simvastatine pour une période de 24 semaines en double aveugle. Le principal critère d’efficacité était la supériorité de l’association fénofibrate 145 et simvastatine 20 mg versus simvastatine 40 mg sur la diminution des TG et l’augmentation du HDL-C et la non-infériorité de la diminution du LDL-C à 12 semaines.

Changement moyen en pourcentage de la ligne de base à 12 semaines

Exemple de sujet d’analyse complète

Paramètre

Feno 145 + Simva 20

(N = 493)

Moyenne (SD)

Simva 40

(N = 505)

Moyenne (SD)

Comparaison du traitement *

Valeur P

TG (mmol / L)

-28,20 (37,31)

-4.60 (40.92)

-26,47 (-30,0, -22,78)

<0,001

LDL-C (mmol / L)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75 (2,0, 7,51)

N / A

HDL-C (mmol / L)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88, 7,65)

<0,001

TC (mmol / L)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49 (-0,41, 3,38)

0,123

Non-HDL-C (mmol / L)

-9,79 (21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11 (-2,61,2.39)

0.931

Apo AI (g / L)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42,4,55)

<0,001

Apo B (g / L)

-6,52 (21,12)

-7,97 (17,98)

1,22 (-1,19,3,63)

0.320

Apo B / Apo AI

-8,49 (24,42)

-7,94 (18,96)

-0,73 (-3,44,1,97)

0,595

Fibrinogène (g / L)

-0,31 (0,70)

-0,02 (0,70)

-0,32 (-0,40, -0,24)

<0,001

* Comparaison du traitement: différence entre les moyennes LS pour Feno 145 + Simva 20 et Simva 40, ainsi que l’intervalle de confiance à 95% associé

Après les 12 premières semaines de traitement, la combinaison de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a montré une supériorité par rapport à la simvastatine 40 mg pour la réduction des TG et l’augmentation du HDL-C mais ne répondait pas aux critères de non-infériorité du LDL-C. L’association du fénofibrate à 145 mg et de la simvastatine à 20 mg a démontré une supériorité statistiquement significative sur l’augmentation de l’apoA1 et la diminution du fibrinogène comparativement à la simvastatine à 40 mg.

Étude de soutien

L’essai lipidique Action for Control of Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 5 518 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par le fénofibrate en plus de la simvastatine. Le fénofibrate et la simvastatine n’ont pas présenté de différences significatives par rapport à la simvastatine en monothérapie dans l’issue primaire composite de l’infarctus du myocarde non fatal, de l’AVC non mortel et de la mort cardiovasculaire (hazard ratio [HR] 0,92, IC 95% 0,79-1,08, p = 0,32, réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe pré-spécifié de patients dyslipidémiques, définis comme ceux dans le plus faible tertile de HDL-C (≤ 34 mg / dl ou 0,88 mmol / L) et le plus haut tertile de TG (≥ 204 mg / dl ou 2,3 mmol / L) au départ, le traitement par fénofibrate et simvastatine a montré une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite (risque relatif [RR] 0,69, IC 95% 0,49-0,97, p = 0,03, réduction absolue du risque: 4,95%). Une autre analyse de sous-groupe préspécifiée a identifié une interaction statistiquement significative entre les sexes (p = 0,01) indiquant un bénéfice thérapeutique potentiel du traitement combiné chez les hommes (p = 0,037), mais un risque potentiellement plus élevé pour le critère principal chez les femmes traitées par association. à la simvastatine en monothérapie (p = 0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients dyslipidémiques précités, mais il n’y avait pas non plus de preuve de bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par fénofibrate plus simvastatine, et un éventuel effet nocif dans ce sous-groupe n’a pas pu être exclu.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur Cholib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de dyslipidémie combinée (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les ratios géométriques moyens et les IC à 90% pour la comparaison de l’ASC, de l’ASC (0-t) et de la C max pour l’acide fénofibrique, la simvastatine et l’acide simvastatine de l’association à dose fixe Cholib 145 mg / 40 mg et l’administration concomitante du Des doses séparées de 145 mg de fénofibrate et de 40 mg de simvastatine, utilisées dans le cadre du programme clinique, se situaient toutes dans l’intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) du fénofibrate surviennent dans les 2 à 4 heures suivant l’administration orale. Les concentrations plasmatiques sont stables pendant le traitement continu chez un individu donné.

Le fénofibrate est insoluble dans l’eau et doit être pris avec de la nourriture pour faciliter l’absorption. L’utilisation du fénofibrate micronisé et de la technologie NanoCrystal® pour la formulation du comprimé de fénofibrate 145 mg améliore son absorption.

Contrairement aux formulations précédentes de fénofibrate, la concentration plasmatique maximale et l’exposition globale de cette formulation sont indépendantes de la prise alimentaire.

Une étude de l’effet alimentaire impliquant l’administration de cette formulation de comprimés de fénofibrate 145 mg à des sujets sains, mâles et femelles, à jeun et avec un repas riche en graisses, indique que l’exposition (ASC et C max ) à l’acide fénofibrique n’est pas affectée par les aliments.

Par conséquent, le fénofibrate de Cholib peut être pris sans égard aux repas.

Des études cinétiques après l’administration d’une dose unique et un traitement continu ont démontré que le médicament ne s’accumule pas.

La simvastatine est une lactone inactive qui est facilement hydrolysée in vivo en le bêta-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d’hydrolyse dans le plasma humain est très lent.

La simvastatine est bien absorbée et subit une importante extraction hépatique de premier passage. L’extraction dans le foie dépend du débit sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active. La disponibilité du bêta-hydroxyacide dans la circulation générale à la suite d’une dose orale de simvastatine s’est révélée être inférieure à 5% de la dose. La concentration plasmatique maximale d’inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après l’administration de simvastatine. La prise concomitante de nourriture n’affecte pas l’absorption.

La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’aucune accumulation de médicament ne s’est produite après plusieurs administrations.

Distribution

L’acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plus de 99%).

La liaison protéique de la simvastatine et de son métabolite actif est> 95%.

Biotransformation et élimination

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en métabolites actifs, l’acide fénofibrique. Le fénofibrate inchangé ne peut être détecté dans le plasma. Le fénofibrate n’est pas un substrat pour le CYP 3A4. Aucun métabolisme microsomal hépatique n’est impliqué.

Le médicament est excrété principalement dans l’urine. Pratiquement tout le médicament est éliminé dans les 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous la forme d’acide fénofibrique et de son conjugué glucuronide. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente de l’acide fénofibrique n’est pas modifiée.

Des études cinétiques après l’administration d’une dose unique et un traitement continu ont démontré que le médicament ne s’accumule pas. L’acide fénofibrique n’est pas éliminé par hémodialyse.

Demi-vie plasmatique moyenne: la demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide fénofibrique est d’environ 20 heures.

La simvastatine est un substrat du CYP 3A4. La simvastatine est activement absorbée dans les hépatocytes par le transporteur OATP1B1. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive à l’homme, 13% de la radioactivité a été excrétée dans l’urine et 60% dans les fèces en 96 heures. La quantité récupérée dans les fèces représente les équivalents médicamenteux absorbés excrétés dans la bile ainsi que les médicaments non absorbés. Après une injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie était en moyenne de 1,9 heure. Une moyenne de seulement 0,3% de la dose intraveineuse a été excrétée dans l’urine en tant qu’inhibiteurs.

Les effets de l’administration répétée de fénofibrate sur la pharmacocinétique de doses uniques ou multiples de simvastatine ont été étudiés dans deux petites études (n = 12) suivies d’une plus grande (n = 85) chez des sujets sains.

Dans une étude, l’ASC de l’acide simvastatine (SVA), un métabolite actif majeur de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90% 24% -56%) lorsqu’une dose unique de 40 mg de simvastatine a été associée à l’administration répétée de fénofibrate 160 mg. Dans l’autre étude [Bergman et al., 2004], l’administration répétée de simvastatine à 80 mg et de fénofibrate à 160 mg a entraîné une réduction de l’ASC du SVA de 36% (IC à 90% de 30 à 42%). Dans l’étude la plus importante, une réduction de 21% (IC à 90% 14% -27%) de l’ASC de la SVA a été observée après l’administration répétée de 40 mg de simvastatine et de 145 mg de fénofibrate le soir. Ce n’était pas significativement différent de la réduction de 29% (90% IC 22% -35%) de l’ASC de SVA observée lorsque la co-administration était de 12 heures: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.

On n’a pas étudié si le fénofibrate avait un effet sur d’autres métabolites actifs de la simvastatine.

Le mécanisme exact d’interaction n’est pas connu. Dans les données cliniques disponibles, l’effet sur la réduction du LDL-C n’était pas considéré comme significativement différent de la monothérapie par simvastatine lorsque le LDL-C est contrôlé au moment du début du traitement.

L’administration répétée de 40 ou 80 mg de simvastatine, la plus forte dose enregistrée, n’a pas affecté les taux plasmatiques d’acide fénofibrique à l’état d’équilibre.

Populations spéciales

Les porteurs de l’allèle c.521T> C du gène SLCO1B1 ont une activité OATP1B1 inférieure. L’exposition moyenne (AUC) du principal métabolite actif, simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes (CT) de l’allèle C et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport aux patients ayant le génotype le plus commun (TT) . L’allèle C a une fréquence de 18% dans la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, il existe un risque d’augmentation de l’exposition à la simvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec l’association à dose fixe Cholib.

Fenofibrate

Les études de toxicité aiguë n’ont fourni aucune information pertinente sur la toxicité spécifique du fénofibrate.

Au cours d’une étude non clinique de trois mois sur l’espèce fénofibrique chez le rat, le métabolite actif du fénofibrate, la toxicité des muscles squelettiques (en particulier ceux de type I), la dégénérescence cardiaque, l’anémie et la diminution du poids corporel ont été vu à des niveaux d’exposition ≥50 fois l’exposition humaine pour la toxicité squelettique et> 15 fois pour la cardiomyotoxicité.

Des ulcères réversibles et des érosions dans le tractus gastro-intestinal sont survenus chez des chiens traités pendant 3 mois à des expositions environ 7 fois plus élevées que l’ASC clinique.

Les études sur la mutagénicité du fénofibrate ont été négatives.

Chez les rats et les souris, des tumeurs hépatiques ont été trouvées dans des études de cancérogénicité, qui sont attribuables à la prolifération des peroxysomes. Ces changements sont spécifiques aux rongeurs et n’ont pas été observés chez d’autres espèces à des doses comparables. Cela n’a aucune pertinence pour l’usage thérapeutique chez l’homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n’ont révélé aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses situées dans la plage de toxicité maternelle. La prolongation de la période de gestation et les difficultés pendant l’accouchement ont été observées à des doses élevées.

Aucun effet sur la fertilité n’a été détecté dans les études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées avec le fénofibrate. Cependant, une hypospermie réversible et une vacuolisation testiculaire et une immaturité des ovaires ont été observées dans une étude de toxicité à doses répétées avec l’acide fénofibrique chez les jeunes chiens.

Simvastatine

En se basant sur des études animales conventionnelles concernant la pharmacodynamie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la cancérogénicité, il n’y a pas d’autres risques pour le patient que ce que l’on pourrait attendre en raison du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a produit aucune malformation fœtale et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction reproductrice ou le développement néonatal.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Butylhydroxyanisole (E320)

Lactose monohydraté

Laurylsulfate de sodium

Amidon, prégélatinisé (maïs)

Docusate de sodium

Saccharose

Acide citrique monohydraté (E330)

Hypromellose (E464)

Crospovidone (E1202)

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline silicifiée (composée de cellulose, microcristalline et silice, colloïdale anhydre)

Acide ascorbique (E300)

Film-revêtement:

Poly (alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Lécithine (dérivée du soja (E322))

Gomme de xanthane (E415)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Alu / ampoules Alu

Conditionnements: 10, 30 et 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mylan Products Ltd.,

20 Station Close,

Potters Bar, EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/866 / 003-004

EU / 1/13/866/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 26 août 2013

10. Date de révision du texte

21 octobre 2016