Chlorambucil 2mg comprimés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Chlorambucil 2 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2 mg de l’ingrédient actif chlorambucil.

Excipient (s) avec effet connu :

Chaque comprimé contient également 67,65 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés bruns, ronds, biconvexes, dont l’un est gravé “L” et l’autre estampillé “GX EG 3”

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le chlorambucil est indiqué dans le traitement de la maladie de Hodgkin, de certaines formes de lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphocytaire chronique et de la macroglobulinémie de Waldenström.

4.2 Posologie et mode d’administration

La documentation pertinente devrait être consultée pour obtenir tous les détails sur les calendriers de traitement utilisés.

Le chlorambucil est un agent cytotoxique actif à utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de tels agents.

Posologie

LA MALADIE DE HODGKIN

Adultes

Utilisé comme un agent unique dans le traitement palliatif d’une maladie avancée, un dosage typique est de 0,2 mg / kg / jour pendant 4 à 8 semaines. Le chlorambucil est habituellement inclus dans la polythérapie et un certain nombre de régimes ont été utilisés. Le chlorambucil a été utilisé comme alternative à la moutarde à l’azote avec une réduction de la toxicité mais des résultats thérapeutiques similaires.

Population pédiatrique

Chlorambucil peut être utilisé dans la gestion de la maladie de Hodgkin chez les enfants. Les régimes posologiques sont similaires à ceux utilisés chez les adultes.

LYMPHOME NON HODGKINIEN

Adultes

Utilisé comme un seul agent, le dosage habituel est de 0,1-0,2 mg / kg / jour pendant 4-8 semaines initialement, le traitement d’entretien est ensuite administré soit par une dose quotidienne réduite, soit par des traitements intermittents.

Le chlorambucil est utile dans la prise en charge des patients atteints d’un lymphome lymphocytaire diffus avancé et de ceux qui ont rechuté après une radiothérapie. Il n’y a pas de différence significative dans le taux de réponse global obtenu avec le chlorambucil en monothérapie et la chimiothérapie combinée chez les patients atteints d’un lymphome lymphocytaire non hodgkinien avancé.

Population pédiatrique

Le chlorambucil peut être utilisé dans le traitement de la maladie non hodgkinienne chez les enfants. Les régimes posologiques sont similaires à ceux utilisés chez les adultes.

LEUCÉMIE LYMPHOCYTAIRE CHRONIQUE

Adultes

Le traitement par Chlorambucil est habituellement commencé après que le patient a développé des symptômes ou lorsqu’il y a des signes d’altération de la fonction de la moelle osseuse (mais pas de défaillance de la moelle osseuse), comme l’indique la numération sanguine périphérique. Initialement, le chlorambucil est administré à une dose de 0,15 mg / kg / jour jusqu’à ce que le nombre total de leucocytes soit tombé à 10 000 par μL. Le traitement peut être repris 4 semaines après la fin du premier traitement et poursuivi à la dose de 0,1 mg / kg / jour.

Dans une proportion de patients, habituellement après environ 2 ans de traitement, la numération leucocytaire est réduite à la normale, la rate hypertrophiée et les ganglions lymphatiques deviennent impalpables et la proportion de lymphocytes dans la moelle osseuse est réduite à moins de 20%.

Les patients présentant des signes d’insuffisance médullaire doivent d’abord être traités avec de la prednisolone et des signes de régénération de la moelle osseuse doivent être obtenus avant de commencer le traitement par Chlorambucil. Le traitement intermittent à haute dose a été comparé au Chlorambucil quotidien mais aucune différence significative de réponse thérapeutique ou de fréquence des effets secondaires n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

MACROGLOBULINAEMIE DE WALDENDSTROM

Adultes

Le chlorambucil est l’un des choix de traitement dans cette indication.

Des doses de départ de 6 à 12 mg par jour jusqu’à ce que la leucopénie se produise sont recommandées, suivies par 2-8 mg par jour indéfiniment.

POPULATIONS SPÉCIALES

Insuffisance rénale

L’ajustement de dose n’est pas considéré nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.

Les patients présentant des signes d’altération de la fonction rénale doivent être surveillés attentivement car ils sont sujets à une myélosuppression supplémentaire associée à l’azotémie.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés pour les signes et les symptômes de toxicité.

Comme le chlorambucil est principalement métabolisé dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. Cependant, il y a des données insuffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique pour fournir une recommandation posologique spécifique.

Les personnes plus âgées

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées; toutefois, il peut être recommandé de surveiller la fonction hépatique rénale et, en cas de déficience, il convient de faire preuve de prudence.

Bien que l’expérience clinique n’ait pas révélé de différences de réponse liées à l’âge, la posologie du médicament devrait généralement être ajustée avec prudence chez les patients plus âgés, habituellement en début de traitement à l’extrémité inférieure de la plage posologique.

Méthode d’administration

Les comprimés de chlorambucil sont administrés par voie orale et doivent être pris tous les jours à jeun (au moins une heure avant les repas ou trois heures après les repas).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La poursuite du traitement par chlorambucil doit être évaluée en cas d’apparition d’une éruption cutanée, car des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients recevant du chlorambucil (voir rubrique 4.8).

Manipulation sécuritaire des comprimés de chlorambucil:

Voir la section 6.6.

L’immunisation à l’aide d’un vaccin contre l’organisme vivant a le potentiel de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Par conséquent, les immunisations avec des vaccins contre les organismes vivants ne sont pas recommandées.

Les patients qui auront potentiellement une greffe de cellules souches autologues ne doivent pas être traités avec du chlorambucil à long terme.

surveillance

Puisque le chlorambucil est capable de produire une suppression irréversible de la moelle osseuse, la numération sanguine doit être étroitement surveillée chez les patients sous traitement.

À dose thérapeutique, le chlorambucil déprime les lymphocytes et a moins d’effet sur les neutrophiles et les numérations plaquettaires et sur les taux d’hémoglobine. L’arrêt du chlorambucil n’est pas nécessaire au premier signe d’une chute des neutrophiles, mais il faut se rappeler que la chute peut se poursuivre pendant 10 jours ou plus après la dernière dose.

Le chlorambucil ne doit pas être administré à des patients ayant récemment reçu une radiothérapie ou ayant reçu d’autres agents cytotoxiques.

Lorsque l’infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse est présente ou que la moelle osseuse est hypoplasique, la dose journalière ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg de poids corporel.

Les enfants présentant un syndrome néphrotique, les patients ayant reçu un régime posologique pulsé élevé et les patients ayant des antécédents de trouble épileptique doivent être étroitement surveillés après l’administration de Chlorambucil, car ils peuvent présenter un risque accru de convulsions.

Mutagénicité et cancérogénicité

Chlorambucil a été montré pour causer des dommages chromatides ou chromosomiques chez l’homme.

Des malignités secondaires, le plus souvent des tumeurs malignes hématologiques secondaires aiguës (en particulier la leucémie et le syndrome myélodysplasique) ont été rapportées, en particulier après un traitement à long terme (voir rubrique 4.8).

Une comparaison des patients atteints de cancer de l’ovaire qui ont reçu des agents alkylants avec ceux qui ne l’ont pas, a montré que l’utilisation d’agents alkylants, y compris le chlorambucil, a augmenté de manière significative l’incidence de la leucémie aiguë.

Une leucémie myéloïde aiguë a été rapportée chez une faible proportion de patients recevant Chlorambucil comme traitement adjuvant à long terme du cancer du sein.

Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel en considérant l’utilisation de Chlorambucil.

Intolérances au sucre

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les vaccinations avec des vaccins contre les organismes vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir rubrique 4.4).

Les analogues de nucléosides puriques (tels que la fludarabine, la pentostatine et la cladribine) ont augmenté la cytotoxicité du chlorambucil ex vivo ; Cependant, la signification clinique de cette découverte est inconnue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Comme pour toute chimiothérapie par traitement cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être recommandées lorsque l’un des partenaires reçoit du chlorambucil.

L’utilisation de Chlorambucil doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Dans tous les cas, le risque potentiel pour le fœtus doit être mis en balance avec le bénéfice attendu pour la mère.

Allaitement maternel

Les mères recevant Chlorambucil ne devraient pas allaiter.

Fertilité

Le chlorambucil peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée a été rapportée après un traitement au chlorambucil.

Des cas d’azoospermie ont été observés à la suite d’un traitement au chlorambucil, bien que l’on estime qu’une dose totale d’au moins 400 mg est nécessaire.

Des taux variables de récupération de la spermatogenèse ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome après un traitement au chlorambucil à des doses totales de 410-2600 mg.

Tératogénicité

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est potentiellement tératogène.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune information sur les effets du chlorambucil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est disponible.

4.8 Effets indésirables

Pour ce produit, il n’existe pas de documentation clinique moderne pouvant être utilisée comme support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de la dose reçue et également lorsqu’ils sont administrés en association avec d’autres agents thérapeutiques.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 et <1/10), rare (≥1 / 1000 et <1/100), rare (≥ 1 / 10.000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Système de corps

Effets secondaires

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Malignités hématologiques secondaires aiguës (en particulier la leucémie et le syndrome myélodysplasique), en particulier après un traitement à long terme.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou suppression de la moelle osseuse 1 .

Commun

Anémie.

Très rare

Défaillance irréversible de la moelle osseuse.

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité telle que l’urticaire et l’œdème angioneurotique après l’administration initiale ou subséquente.

(Voir Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés)

Troubles du système nerveux

Commun

Convulsions chez les enfants atteints de syndrome néphrotique.

Rare

Convulsions 2 , partielles et / ou généralisées chez les enfants et les adultes recevant des doses quotidiennes thérapeutiques ou des schémas posologiques de chlorambucil à forte dose d’impulsions.

Très rare

Troubles du mouvement comprenant des tremblements, des contractions musculaires et des myoclonies en l’absence de convulsions. Neuropathie périphérique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare

Fibrose pulmonaire interstitielle 3 , pneumonie interstitielle.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée et ulcération buccale.

Troubles hépatobiliaires

Rare

Hépatoxicité, jaunisse.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Téméraire.

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique. 4(voir Troubles du système immunitaire)

Troubles rénaux et urinaires

Très rare

Cystite stérile.

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu

Aménorrhée, azoospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Pyrexie.

1. Bien que la suppression de la moelle osseuse se produise fréquemment, elle est généralement réversible si le chlorambucil est retiré suffisamment tôt.

2. Les patients ayant des antécédents de trouble épileptique peuvent être particulièrement sensibles.

3. Une fibrose pulmonaire interstitielle sévère a parfois été rapportée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique sous traitement prolongé par le chlorambucil. Cependant, cela peut être réversible au retrait du Chlorambucil.

4. Les éruptions cutanées ont progressé vers des affections graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

Pancytopénie réversible a été la principale conclusion de surdoses accidentelles de Chlorambucil. Une toxicité neurologique allant du comportement agité et de l’ataxie à des crises multiples de grand mal s’est également produite.

Traitement

Comme il n’y a pas d’antidote connu, l’image sanguine doit être étroitement surveillée et des mesures de soutien générales doivent être mises en place, accompagnées d’une transfusion sanguine appropriée si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, agents alkylants, analogues de la moutarde à l’azote

Code ATC: L01AA02

Mécanisme d’action

Le chlorambucil est un dérivé aromatique de l’azote moutarde qui agit comme un agent d’alkylation bifonctionnel.

En plus d’interférer avec la réplication de l’ADN, le chlorambucil induit l’apoptose cellulaire par l’accumulation de p53 cytosolique et l’activation subséquente d’un promoteur de l’apoptose (Bax).

Effets pharmacodynamiques

L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû à la fois au chlorambucil et à son métabolite principal, la moutarde à l’acide phénylacétique (voir rubrique 5.2).

Mécanisme de résistance

Le chlorambucil est un dérivé de moutarde azotée aromatique et la résistance aux moutardes azotées a été rapportée comme secondaire à: des altérations du transport de ces agents et de leurs métabolites via diverses protéines multi-résistantes, des altérations de la cinétique des réticulations d’ADN formées par ces les agents et les changements dans l’apoptose et l’altération de l’activité de réparation de l’ADN. Le chlorambucil n’est pas un substrat de la protéine multi-résistante 1 (MRP1 ou ABCC1), mais ses conjugués de glutathion sont des substrats de MRP1 (ABCC1) et de MRP2 (ABCC2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le chlorambucil est bien absorbé par la diffusion passive du tractus gastro-intestinal et est mesurable dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration. La biodisponibilité du chlorambucil par voie orale est d’environ 70% à 100% après l’administration de doses uniques de 10-200 mg.

Dans une étude portant sur 12 patients recevant environ 0,2 mg / kg de chlorambucil par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne ajustée en fonction de la dose (492 ± 160 nanogrammes / ml) est survenue entre 0,25 et 2 heures après l’administration.

Conformément à l’absorption rapide et prévisible du chlorambucil, la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique plasmatique du chlorambucil s’est révélée relativement faible après des doses orales comprises entre 15 et 70 mg (2 fois la variabilité intra-patient et 2 – Variabilité interpatient 4 fois en AUC).

L’absorption de chlorambucil est réduite lorsqu’il est pris après la nourriture. Dans une étude portant sur dix patients, l’apport alimentaire a augmenté le temps médian pour atteindre C max de plus de 100%, réduit la concentration plasmatique maximale de plus de 50% et réduit l’ASC moyenne (0-∞) d’environ 27% (voir rubrique 4.2 ).

Distribution

Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14-0,24 L / kg. Le chlorambucil se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%), et se lie de manière covalente aux globules rouges.

Biotransformation

Le chlorambucil est largement métabolisé dans le foie par la monodichloroéthylation et la β-oxydation, formant la moutarde acide phénylacétique (PAAM) comme principal métabolite, qui possède une activité alkylante chez les animaux. Le chlorambucil et le PAAM se dégradent in vivo en formant des dérivés monohydroxy et dihydroxy. En outre, le chlorambucil réagit avec le glutathion pour former des conjugués mono- et diglutathionyl de chlorambucil.

Après l’administration d’environ 0,2 mg / kg de chlorambucil par voie orale, la PAAM a été détectée dans le plasma de certains patients dès 15 minutes et la concentration plasmatique moyenne ajustée (C max ) de 306 ± 73 nanogrammes / ml est atteinte en 1 à 3 heures .

Élimination

La demi-vie d’élimination en phase terminale est de 1,3 à 1,5 heure pour le chlorambucil et d’environ 1,8 heure pour le PAAM. L’étendue de l’excrétion rénale du chlorambucil inchangé ou du PAAM est très faible; moins de 1% de la dose administrée de chacun d’entre eux est excrété dans l’urine en 24 heures, le reste de la dose étant éliminé principalement sous forme de dérivés monohydroxy et dihydroxy .

5.3 Données de sécurité précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est mutagène dans les tests de génotoxicité in vitro et in vivo et cancérogène chez les animaux et les humains.

Toxicologie de la reproduction

Chez le rat, il a été démontré que le chlorambucil endommageait la spermatogenèse et provoquait une atrophie testiculaire.

Tératogénicité

Il a été démontré que le chlorambucil induit des anomalies du développement, telles qu’une queue courte ou incurvée, une microcéphalie et une exencéphalie, des anomalies digitales incluant des anomalies ectro-, brachy-, syn- et polydactylie et des os longs telles que la réduction de longueur, l’absence d’un ou plusieurs composants , absence totale de sites d’ossification chez l’embryon de souris et de rats après une administration orale unique de 4 à 20 mg / kg.

Il a également été montré que le chlorambucil induit des anomalies rénales chez la progéniture des rats après une seule injection intrapéritonéale de 3 à 6 mg / kg.

Pharmacocinétique cérébrale et plasmatique

Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées de matières radioactives marquées ont été trouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de petites concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral des rats après administration intraveineuse de chlorambucil.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Cellulose microcristalline (E460)

Lactose anhydre

Silice colloïdale anhydre

Acide stéarique (E570)

Revêtement de pellicule de comprimé

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune synthétique (E172)

Oxyde de fer rouge synthétique (E172)

Macrogol

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C)

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de chlorambucil sont des comprimés pelliculés bruns, ronds, biconvexes, dont l’un est gravé «L» et l’autre est gravé «GX EG3», dans des flacons en verre ambré munis d’une fermeture de sécurité pour les enfants, contenant 25 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le chlorambucil est un agent cytotoxique actif à utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de tels agents.

La manipulation des comprimés de chlorambucil devrait suivre les directives pour la manipulation des médicaments cytotoxiques selon les recommandations locales et / ou les règlements locaux (par exemple, le groupe de travail de la Royal Pharmaceutical Society de Grande-Bretagne sur le traitement des médicaments cytotoxiques).

À condition que le revêtement extérieur du comprimé soit intact, il n’y a aucun risque à manipuler les comprimés de chlorambucil.

Les comprimés de chlorambucil ne doivent pas être divisés.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39699/0041

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

22 juin 2006

10. Date de révision du texte

03/2015