Champix 1 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés

CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).

Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés

0,5 mg comprimés pelliculés de 4 mm x 8 mm: Comprimés blancs biconvexes en forme de capsule, portant l’inscription « Pfizer » d’un côté et «CHX 0,5» de l’autre.

1 mg comprimés pelliculés de 5 mm x 10 mm: Comprimés biconvexes bleu clair, de forme capsulaire, portant l’inscription « Pfizer » d’un côté et «CHX 1.0» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

CHAMPIX est indiqué pour l’abandon du tabac chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après un titrage d’une semaine comme suit:

Jours 1 – 3:

0,5 mg une fois par jour

Jours 4 – 7:

0,5 mg deux fois par jour

Jour 8 – Fin du traitement:

1 mg deux fois par jour

Le patient devrait fixer une date pour arrêter de fumer. L’administration de CHAMPIX doit généralement commencer 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être traités avec CHAMPIX pendant 12 semaines.

Pour les patients qui ont arrêté de fumer avec succès au bout de 12 semaines, un traitement supplémentaire de 12 semaines avec CHAMPIX à raison de 1 mg deux fois par jour peut être envisagé pour le maintien de l’abstinence (voir rubrique 5.1).

Une approche graduelle pour arrêter de fumer avec CHAMPIX devrait être envisagée pour les patients qui ne sont pas capables ou désireux de cesser brusquement de fumer. Les patients devraient réduire leur consommation de tabac au cours des 12 premières semaines de traitement et cesser de fumer avant la fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant 12 semaines supplémentaires pour un total de 24 semaines de traitement (voir rubrique 5.1).

Les patients qui sont motivés à arrêter de fumer et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer pendant un traitement antérieur par CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d’une nouvelle tentative d’arrêt avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).

Les patients qui ne peuvent pas tolérer les réactions défavorables de CHAMPIX peuvent avoir la dose abaissée temporairement ou définitivement à 0.5 mgs deux fois par jour.

Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de rechute est plus élevé dans la période suivant immédiatement la fin du traitement. Chez les patients présentant un risque élevé de rechute, une diminution de la dose peut être envisagée (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, les prescripteurs doivent tenir compte du statut rénal d’un patient âgé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée> 50 ml / min et ≤ 80 ml / min) à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml / min et ≤ 50 ml / min).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée qui présentent des effets indésirables non tolérables, la posologie peut être réduite à 1 mg une fois par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml / min), la dose recommandée de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L’administration doit commencer à 0,5 mg une fois par jour pendant les 3 premiers jours puis augmenter à 1 mg une fois par jour. Sur la base d’une expérience clinique insuffisante avec CHAMPIX chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, le traitement n’est pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de CHAMPIX chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

CHAMPIX est à usage oral et les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.

CHAMPIX peut être pris avec ou sans nourriture

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effet de la cessation du tabagisme

Les changements physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par CHAMPIX, peuvent modifier la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de certains médicaments, pour lesquels un ajustement posologique peut être nécessaire (exemples: théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme induit le CYP1A2, l’arrêt du tabac peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2.

Symptômes neuropsychiatriques

Des changements de comportement ou de pensée, d’anxiété, de psychose, de sautes d’humeur, de comportement agressif, de dépression, d’idées et de comportements suicidaires et de tentatives de suicide ont été rapportés chez des patients qui tentaient d’arrêter de fumer avec CHAMPIX après la commercialisation.

Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour comparer le risque d’événements neuropsychiatriques graves chez des patients avec et sans antécédents de troubles psychiatriques traités pour sevrage tabagique avec varénicline, bupropion, timbre pour traitement de substitution de la nicotine (TRN) ou un placebo. Le critère d’évaluation principal de la sécurité était un composite d’événements indésirables neuropsychiatriques signalés après la commercialisation.

L’utilisation de la varénicline chez les patients avec ou sans antécédents de troubles psychiatriques n’était pas associée à un risque accru d’événements indésirables neuropsychiatriques graves dans le critère principal composite par rapport au placebo (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiquesÉtude chez les sujets avec et sans antécédent de Trouble psychiatrique ).

Une humeur dépressive, comprenant rarement des idées suicidaires et une tentative de suicide, peut être un symptôme du sevrage de la nicotine.

Les cliniciens doivent être conscients de l’émergence possible de symptômes neuropsychiatriques graves chez les patients qui tentent d’arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes neuropsychiatriques graves surviennent lors d’un traitement par varénicline, les patients doivent immédiatement arrêter la varénicline et contacter un professionnel de la santé pour réévaluer le traitement.

Histoire des troubles psychiatriques

Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation d’une maladie psychiatrique sous-jacente (par exemple la dépression).

Les études de cessation tabagique de CHAMPIX ont fourni des données chez des patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques (voir rubrique 5.1).

Dans un essai clinique de sevrage tabagique, des événements indésirables neuropsychiatriques ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques par rapport à ceux n’ayant pas d’antécédents de troubles psychiatriques, quel que soit le traitement (voir rubrique 5.1).

Des précautions doivent être prises avec les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique et les patients doivent être informés en conséquence.

Saisies

Dans les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation, des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients avec ou sans antécédents de convulsions, traités par CHAMPIX. CHAMPIX doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres conditions susceptibles de réduire le seuil épileptogène.

Arrêt du traitement

À la fin du traitement, l’arrêt du traitement par CHAMPIX était associé à une augmentation de l’irritabilité, de l’envie de fumer, de la dépression et / ou de l’insomnie chez jusqu’à 3% des patients. Le prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager le besoin de réduire la dose.

Evénements cardiovasculaires

Les patients prenant CHAMPIX doivent être avisés de signaler à leur médecin des symptômes cardiovasculaires nouveaux ou aggravés et de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et des symptômes d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris un œdème de Quincke, ont été signalées chez des patients traités par varénicline. Les signes cliniques comprenaient un gonflement du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et du larynx) et des extrémités. De rares cas d’angio-œdème mettant en jeu le pronostic vital ont été signalés, nécessitant des soins médicaux d’urgence en raison de troubles respiratoires. Les patients présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter immédiatement un fournisseur de soins de santé.

Réactions cutanées

Des cas de réactions cutanées rares mais sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, ont également été rapportés chez des patients sous varénicline. Comme ces réactions cutanées peuvent être mortelles, les patients doivent cesser le traitement dès les premiers signes d’une éruption cutanée ou d’une réaction cutanée et contacter immédiatement un professionnel de la santé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Sur la base des caractéristiques de la varénicline et de l’expérience clinique à ce jour, CHAMPIX n’a pas d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de CHAMPIX ou des médicaments co-administrés listés ci-dessous n’est recommandé.

Des études in vitro indiquent que la varénicline est peu susceptible de modifier la pharmacocinétique des composés qui sont principalement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

De plus, puisque le métabolisme de la varénicline représente moins de 10% de sa clairance, les substances actives connues pour affecter le système cytochrome P450 ne modifieront probablement pas la pharmacocinétique de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent, un ajustement posologique de CHAMPIX ne serait pas nécessaire.

Des études in vitro démontrent que la varénicline n’inhibe pas les protéines de transport rénal humain à des concentrations thérapeutiques. Par conséquent, les substances actives qui sont éliminées par la sécrétion rénale (par exemple, la metformine – voir ci-dessous) sont peu susceptibles d’être affectées par la varénicline.

Metformine

La varénicline n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine. La metformine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la varénicline.

Cimetidine

L’administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l’exposition systémique de la varénicline de 29% en raison d’une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’administration concomitante de cimétidine chez des sujets ayant une fonction rénale normale ou chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’utilisation concomitante de cimétidine et de varénicline doit être évitée.

Digoxin

La varénicline n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la digoxine.

Warfarine

La varénicline n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine. Le temps de prothrombine (INR) n’a pas été affecté par la varénicline. L’arrêt du tabagisme lui-même peut entraîner des modifications de la pharmacocinétique de la warfarine (voir rubrique 4.4).

De l’alcool

Il existe des données cliniques limitées sur toute interaction potentielle entre l’alcool et la varénicline. Il y a eu des rapports post-commercialisation d’effets intoxicants accrus de l’alcool chez les patients traités par varénicline. Une relation causale entre ces événements et l’utilisation de la varénicline n’a pas été établie.

Utiliser avec d’autres thérapies pour arrêter de fumer

Bupropion

La varénicline n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du bupropion.

Thérapie de remplacement de la nicotine (NRT)

Lorsque la varénicline et la TRN transdermique étaient coadministrées aux fumeurs pendant 12 jours, il y avait une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (moyenne de 2,6 mmHg) mesurée le dernier jour de l’étude. Dans cette étude, l’incidence des nausées, des maux de tête, des vomissements, des étourdissements, de la dyspepsie et de la fatigue était plus élevée pour l’association que pour la TRN seule.

L’innocuité et l’efficacité de CHAMPIX en association avec d’autres thérapies antitabagiques n’ont pas été étudiées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes n’a indiqué aucune toxicité malformative ou fœtale / néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la varénicline pendant la grossesse (voir rubrique 5.1).

Allaitement maternel

On ignore si la varénicline est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l’animal suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par CHAMPIX doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par CHAMPIX pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur les effets de la varénicline sur la fertilité.

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque pour l’homme sur la base d’études standard de fertilité masculine et féminine chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. CHAMPIX peut causer des étourdissements et de la somnolence et peut donc influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire, d’opérer des machines complexes ou de s’engager dans d’autres activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce que l’on sache si ce médicament affecte leur capacité à effectuer ces activités.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’arrêt du tabac avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur dysphorique ou dépressive; insomnie, irritabilité, frustration ou colère; anxiété; difficulté de concentration; agitation; diminution de la fréquence cardiaque; augmentation de l’appétit ou gain de poids ont été rapportés chez des patients essayant d’arrêter de fumer. Aucune tentative n’a été faite dans la conception ou l’analyse des études CHAMPIX pour faire la distinction entre les effets indésirables associés au traitement médicamenteux à l’étude ou ceux pouvant être associés au sevrage de la nicotine. Les effets indésirables sont basés sur l’évaluation des données des études de phase 2-3 précédant la mise sur le marché et mis à jour sur la base de données regroupées provenant de 18 études pré- et post-marketing contrôlées par placebo, incluant environ 5000 patients traités par varénicline.

Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après une période de titration initiale, l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté était la nausée (28,6%). Dans la majorité des cas, des nausées sont survenues au début de la période de traitement, elles ont été d’intensité légère à modérée et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement.

Résumé tabulé des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus à une fréquence supérieure au placebo sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100) et rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

Très commun

Nasopharyngite

Commun

Bronchite, sinusite

Rare

Infection fongique, infection virale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Le nombre de plaquettes a diminué

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Poids augmenté, perte d’appétit, augmentation de l’appétit

Rare

Hyperglycémie

Rare

Diabète sucré, polydipsie

Troubles psychiatriques

Très commun

Rêves anormaux, insomnie

Rare

Idées suicidaires, agressivité, réaction de panique, pensées anormales, agitation, sautes d’humeur, dépression *, anxiété *, hallucinations *, augmentation de la libido, diminution de la libido

Rare

Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie, bradyphrénie

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Somnolence, vertiges, dysgueusie

Rare

Saisie, tremblement, léthargie, hypoesthésie

Rare

Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de coordination, hypogueusie, trouble du rythme circadien

Troubles oculaires

Rare

Conjonctivite, douleur oculaire

Rare

Scotoma, décoloration sclérale, mydriase, photophobie, myopie, augmentation de la larme

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Acouphène

Troubles cardiaques

Rare

Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque

Rare

Fibrillation auriculaire, dépression du segment ST de l’électrocardiogramme, diminution de l’amplitude de l’onde T de l’électrocardiogramme

Troubles vasculaires

Rare

La pression artérielle a augmenté, bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée, toux

Rare

Inflammation des voies respiratoires supérieures, congestion des voies respiratoires, dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus, syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures, rhinorrhée

Rare

Douleur laryngée, ronflement

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

Commun

Reflux gastro-œsophagien, vomissements, constipation, diarrhée, distension abdominale, douleurs abdominales, mal de dents, dyspepsie, flatulence, bouche sèche

Rare

Haematochezia, gastrite, changement de l’intestin, éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale

Rare

Hématémèse, fèces anormales, langue enduite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée, prurit

Rare

Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes

Rare

Réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe, angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie, myalgie, mal de dos

Rare

Spasmes musculaires, douleur thoracique musculo-squelettique

Rare

Raideur articulaire, costochondrite

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Pollakiurie, nycturie

Rare

Glycosurie, polyurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Ménorragie

Rare

Décharge vaginale, dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Douleur thoracique, fatigue

Rare

Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise

Rare

Sentant froid, kyste

Enquêtes

Commun

Test de la fonction hépatique anormal

Rare

L’analyse du sperme est anormale, la protéine C-réactive a augmenté, le calcium sanguin a diminué

* Les fréquences sont estimées à partir d’une étude de cohorte observationnelle post-commercialisation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé lors des essais cliniques préalables à la commercialisation.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être mises en place si nécessaire.

Il a été démontré que la varénicline était dialysée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). Cependant, il n’y a pas d’expérience de dialyse après un surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments du système nerveux; Les médicaments utilisés dans les troubles addictifs; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC: N07BA03

Mécanisme d’action

La varénicline se lie avec une haute affinité et sélectivité aux récepteurs neuronaux nicotiniques de l’acétylcholine α4β2, où elle agit comme un agoniste partiel – un composé qui possède à la fois une activité agoniste, une efficacité intrinsèque inférieure à la nicotine et des activités antagonistes en présence de nicotine.

Des études électrophysiologiques in vitro et des études neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs neuronaux de l’acétylcholine nicotinique α4β2 et stimule l’activité médiée par le récepteur, mais à un niveau significativement plus bas que la nicotine. La nicotine entre en compétition pour le même site de liaison de l’α4β2 nAChR humain pour lequel la varénicline a une plus grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à activer complètement les récepteurs α4β2 et le système dopaminergique mésolimbique, le mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense que l’on ressent lorsqu’on fume. La varénicline est hautement sélective et se lie plus fortement au sous-type récepteur α4β2 (Ki = 0,15 nM) qu’aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3β4 Ki = 84 nM, α7Ki = 620nM, α1βγδKi = 3 400 nM) ou à des récepteurs non nicotiniques. récepteurs et transporteurs (Ki> 1μM, sauf pour les récepteurs 5-HT3: Ki = 350 nM).

Effets pharmacodynamiques

L’efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat de l’activité agoniste partielle de la varénicline sur le récepteur nicotinique α4β2 où sa liaison produit un effet suffisant pour atténuer les symptômes de désir et de sevrage (activité agoniste), tout en réduisant simultanément le les effets du tabagisme en empêchant la nicotine de se lier aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).

Efficacité clinique et sécurité

Les thérapies de désaccoutumance au tabac sont plus susceptibles de réussir pour les patients qui sont motivés à arrêter de fumer et qui reçoivent des conseils et un soutien supplémentaires.

L’efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques impliquant des fumeurs de cigarettes chroniques (≥ 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf (2619) patients ont reçu CHAMPIX 1 mg bid (titré au cours de la première semaine), 669 patients ont reçu bupropion 150 mg BID (également titré) et 684 patients ont reçu un placebo.

Etudes cliniques comparatives

Deux essais cliniques identiques en double aveugle ont comparé prospectivement l’efficacité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par jour) et d’un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d’une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant 12 semaines, suivi d’une phase de non-traitement de 40 semaines.

Le principal critère d’évaluation des deux études était le taux confirmé de monoxyde de carbone (CO), 4 semaines consécutives (4W-CQR) de la semaine 9 à la semaine 12. Le critère principal de CHAMPIX a démontré une supériorité statistique au bupropion et au placebo.

Après la phase sans traitement de 40 semaines, un paramètre secondaire clé pour les deux études était le taux d’abstinence continue (CA) à la semaine 52. L’AC était la proportion de tous les sujets traités qui ne fumaient pas (pas même une bouffée de cigarette ) de la semaine 9 à la semaine 52 et n’avait pas de mesure de CO expiré de> 10 ppm.

Les tableaux 4W-CQR (semaines 9 à 12) et CA (semaines 9 à 52) des études 1 et 2 sont inclus dans le tableau suivant:

Étude 1 (n = 1022)

Étude 2 (n = 1023)

4W CQR

CA Wk 9-52

4W CQR

CA Wk 9-52

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Odds ratio

CHAMPIX vs. placebo

3,91

p <0,0001

3,13

p <0,0001

3,85

p <0,0001

2,66

p <0,0001

Odds ratio

CHAMPIX contre bupropion

1,96

p <0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p <0,0001

1,72

p = 0,0062

Le patient a signalé des effets de désir, de sevrage et de renforcement du tabagisme

Au cours des deux études 1 et 2 au cours du traitement actif, le désir et le sevrage étaient significativement réduits chez les patients randomisés pour CHAMPIX par rapport au placebo. CHAMPIX a également réduit de manière significative les effets renforçateurs du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument pendant le traitement par rapport au placebo. L’effet de la varénicline sur les effets de désir, de sevrage et de renforcement du tabagisme n’a pas été mesuré pendant la phase de suivi à long terme sans traitement.

Maintien de l’étude de l’abstinence

La troisième étude a évalué le bénéfice de 12 semaines supplémentaires de traitement par CHAMPIX sur le maintien de l’abstinence. Les patients de cette étude (n = 1 927) ont reçu en traitement ouvert 1 mg de CHAMPIX deux fois par jour pendant 12 semaines. Les patients qui ont arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) ou un placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l’étude de 52 semaines.

Le principal critère d’évaluation de l’étude était le taux d’abstinence continue confirmé par le CO entre la semaine 13 et la semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Un critère d’évaluation secondaire clé était le taux d’abstinence continue (CA) de la semaine 13 à la semaine 52.

Cette étude a montré l’avantage d’un traitement supplémentaire de 12 semaines avec CHAMPIX 1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo; la supériorité par rapport au placebo pour l’AC a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

Taux d’abstinence continue chez les sujets traités par Champix versus placebo

CHAMPIX

n = 602

Placebo

n = 604

Différence

(IC à 95%)

Odds ratio

(IC à 95%)

CA * semaine 13-24

70,6%

49,8%

20,8%

(15,4%, 26,2%)

2,47

(1.95, 3.15)

CA * semaine 13-52

44,0%

37,1%

6,9%

(1,4%, 12,5%)

1,35

(1,07, 1,70)

* CA: Taux d’abstinence continue

L’expérience clinique concernant l’utilisation de CHAMPIX chez les personnes noires est actuellement limitée pour déterminer l’efficacité clinique.

Date d’abandon flexible entre les semaines 1 et 5

L’efficacité et l’innocuité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient la possibilité de cesser de fumer entre les semaines 1 et 5 du traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant 12 semaines suivi d’une phase de suivi de 12 semaines sans traitement. Le CQR de 4 semaines (semaine 9-12) pour la varénicline et le placebo était respectivement de 53,9% et 19,4% (différence = 34,5%, IC 95%: 27,0% – 42,0%) et la semaine 9-24 était de 35,2% (varénicline ) contre 12,7% (placebo) (différence = 22,5%, IC à 95%: 15,8% – 29,1%). Les patients qui ne souhaitent pas ou ne peuvent pas fixer la date d’arrêt de la cible dans un délai de 1 à 2 semaines pourraient se voir proposer de commencer le traitement, puis choisir leur propre date d’abandon dans les 5 semaines.

Étude chez des sujets traités de nouveau avec CHAMPIX

CHAMPIX a été évalué dans un essai en double aveugle, contrôlé contre placebo, sur 494 patients qui avaient déjà tenté d’arrêter de fumer avec CHAMPIX et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer ou ont rechuté après le traitement. Les sujets ayant présenté un événement indésirable préoccupant au cours d’un traitement antérieur ont été exclus. Les sujets ont été randomisés 1: 1 à CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement et suivis pendant jusqu’à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient pris CHAMPIX pour une tentative de sevrage tabagique dans le passé (pour une durée totale de traitement d’au moins deux semaines), au moins trois mois avant l’entrée dans l’étude et avaient fumé pendant au moins quatre semaines.

Les patients traités par CHAMPIX ont présenté un taux supérieur d’abstinence confirmée par le CO entre les semaines 9 et 12 et entre la 9e et la 52e semaine comparativement aux sujets traités avec le placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

Taux d’abstinence continue chez les sujets traités par Champix versus placebo

CHAMPIX

n = 249

Placebo

n = 245

Odds ratio (IC à 95%),

valeur p

CA * wk 9-12

45,0%

11,8%

7,08 (4,34, 11,55),

p <0,0001

CA * wk 9-52

20,1%

3,3%

9,00 (3,97, 20,41),

p <0,0001

* CA: Taux d’abstinence continue

Approche graduelle pour cesser de fumer

CHAMPIX a été évalué dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 52 semaines de 1 510 sujets qui n’étaient pas capables ou désireux d’arrêter de fumer dans les quatre semaines, mais étaient disposés à réduire progressivement leur tabagisme sur une période de 12 semaines avant d’arrêter. Les sujets ont été randomisés avec CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n = 760) ou avec un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont suivi le post-traitement jusqu’à la semaine 52. Les sujets devaient réduire le nombre de cigarettes fumées d’au moins 50% à la fin des quatre premières semaines de traitement, suivie d’une réduction supplémentaire de 50% de la semaine 4 à la semaine 8 du traitement, dans le but d’atteindre l’abstinence complète de 12 semaines. Après la phase initiale de réduction de 12 semaines, les sujets ont poursuivi le traitement pendant 12 autres semaines. Les sujets traités par CHAMPIX avaient un taux d’abstinence continue significativement plus élevé que le placebo; les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

Taux d’abstinence continue chez les sujets traités par Champix versus placebo

CHAMPIX

n = 760

Placebo

n = 750

Odds ratio (IC à 95%),

valeur p

CA * semaine 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09, 12,53),

p <0,0001

CA * semaine 21 à 52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94, 5,50),

p <0,0001

* CA: Taux d’abstinence continue

Le profil d’innocuité de CHAMPIX dans cette étude correspondait à celui des études de pré-commercialisation.

Sujets atteints d’une maladie cardiovasculaire

CHAMPIX a été évalué dans le cadre d’une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo portant sur des sujets atteints d’une maladie cardiovasculaire stable (autre que l’hypertension ou en plus de celle-ci) diagnostiquée depuis plus de deux mois. Les sujets ont été randomisés avec CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n = 353) ou avec un placebo (n = 350) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le RQC de 4 semaines pour la varénicline et le placebo était respectivement de 47,3% et 14,3% et la semaine 9-52 de l’AC était de 19,8% (varénicline) contre 7,4% (placebo).

Les décès et les événements cardiovasculaires graves ont été jugés par un comité aveugle. Les événements jugés suivants sont survenus avec une fréquence ≥ 1% dans l’un ou l’autre groupe de traitement pendant le traitement (ou dans la période de 30 jours suivant le traitement): infarctus du myocarde non fatal (1,1% contre 0,3% pour CHAMPIX et placebo, respectivement) angine de poitrine (0,6% contre 1,1%). Pendant les 52 semaines de non-traitement, les événements jugés comprenaient le besoin de revascularisation coronaire (2,0% vs 0,6%), l’hospitalisation pour angine de poitrine (1,7% contre 1,1%) et un nouveau diagnostic de maladie vasculaire périphérique (PVD) ou admission pour une procédure PVD (1,4% contre 0,6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronaire ont subi la procédure dans le cadre de la gestion de l’IM non mortel et de l’hospitalisation pour l’angine de poitrine. Des décès cardiovasculaires sont survenus chez 0,3% des patients du groupe CHAMPIX et chez 0,6% des patients du groupe placebo au cours de l’étude de 52 semaines.

Une méta-analyse de 15 essais cliniques d’une durée de traitement ≥ 12 semaines, incluant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), a été menée pour évaluer systématiquement l’innocuité cardiovasculaire de CHAMPIX. L’étude chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire stable décrite ci-dessus a été incluse dans la méta-analyse.

L’analyse clé de l’innocuité cardiovasculaire a porté sur la survenue et la chronologie d’un critère d’évaluation composite des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM), définis comme la mort cardiovasculaire, l’IM non mortel et l’AVC non mortel. Ces événements inclus dans le critère ont été jugés par un comité indépendant et aveugle. Globalement, un petit nombre de MACE est survenu durant le traitement dans les essais inclus dans la méta-analyse (CHAMPIX 7 [0,17%], placebo 2 [0,07%]). De plus, un petit nombre de MACE s’est produit jusqu’à 30 jours après le traitement (CHAMPIX 13 [0,31%], placebo 6 [0,21%]).

La méta-analyse a montré que l’exposition à CHAMPIX entraînait un risque relatif de MACE de 2,83 (intervalle de confiance à 95% de 0,76 à 10,55, p = 0,12) pour les patients pendant le traitement et de 1,95 (intervalle de confiance à 95% de 0,79 à 4,82, p = 0,15) pour les patients jusqu’à 30 jours après le traitement. Ceux-ci sont équivalents à une augmentation estimée de 6,5 événements MACE et 6,3 événements MACE par 1 000 années-patients, respectivement d’exposition. Le risque relatif de MACE était plus élevé chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire en plus du tabagisme que chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque cardiovasculaire autres que le tabagisme. Des taux similaires de mortalité toutes causes confondues (CHAMPIX 6 [0,14%], placebo 7 [0,25%]) et de mortalité cardiovasculaire (CHAMPIX 2 [0,05%] et placebo 2 [0,07%]) dans les bras CHAMPIX par rapport au placebo bras dans la méta-analyse.

Étude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets avec ou sans antécédents de trouble psychiatrique

L’innocuité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée dans l’étude sur les sujets avec ou sans antécédents de troubles psychiatriques (étude parente, voir la section 5.1 – Innocuité neuropsychiatrique ) et sa prolongation sans traitement, l’étude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire. des 6293 sujets qui ont terminé l’étude parentale (N = 8058) et les ont suivis jusqu’à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l’étude parente, 1749 (21,7%) avaient un risque CV moyen et 644 (8,0%) avaient un CV élevé. risque, tel que défini par le score de Framingham.

Le critère de jugement principal du CV était le délai d’apparition des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), définis comme la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel ou l’AVC non fatal au cours du traitement. Les décès et les événements cardiovasculaires ont été jugés par un comité indépendant et aveugle.

Le tableau suivant montre l’incidence des MACE et des rapports de risque par rapport au placebo pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, et cumulative pour le traitement plus 30 jours et jusqu’à la fin de l’étude.

CHAMPIX

N = 2016

Bupropion

N = 2006

NRT

N = 2022

Placebo

N = 2014

Pendant le traitement

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Rapport de risque (IC 95%) vs placebo

0,29 (0,05, 1,68)

0,50 (0,10, 2,50)

0,29 (0,05, 1,70)

Pendant le traitement plus 30 jours

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Rapport de risque (IC 95%) vs placebo

0,29 (0,05, 1,70)

0,51 (0,10, 2,51)

0,50 (0,10, 2,48)

À la fin de l’étude

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0.30)

8 (0.40)

Rapport de risque (IC 95%) vs placebo

0,39 (0,12, 1,27)

1,09 (0,42, 2,83)

0,75 (0,26, 2,13)

L’utilisation de CHAMPIX, de bupropion et de TRN n’a pas été associée à un risque accru d’EI de CV chez les fumeurs traités pendant 12 semaines et suivis pendant jusqu’à 1 an comparativement au placebo, mais en raison du nombre relativement faible d’événements dans l’ensemble, un association ne peut pas être entièrement exclue.

Sujets atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère à modérée

L’efficacité et l’innocuité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) pour le sevrage tabagique chez des sujets atteints de BPCO légère à modérée ont été démontrées dans un essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo. Dans cette étude d’une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant 12 semaines, suivi d’une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le principal critère d’évaluation de l’étude était le taux de cessation continue de 4 semaines (CO 4W) confirmé par le CO de la semaine 9 à la semaine 12 et un critère secondaire clé était l’abstinence continue (CA) de la semaine 9 à la semaine 52. Le profil de sécurité de varénicline était comparable à ce qui a été rapporté dans d’autres essais dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire. Les résultats pour le CQR 4W (semaines 9 à 12) et le taux CA (semaines 9 à 52) sont présentés dans le tableau suivant:

4W CQR

CA Wk 9-52

CHAMPIX, (n = 248)

42,3%

18,5%

Placebo, (n = 251)

8,8%

5,6%

Odds ratio

(CHAMPIX vs. Placebo)

8.40

p <0,0001

4,04

p <0,0001

Étude chez des sujets ayant des antécédents de trouble dépressif majeur

L’efficacité de la varénicline a été confirmée dans un essai randomisé contre placebo chez 525 sujets ayant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières années ou sous traitement stable actuel. Les taux de cessation dans cette population étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale. Le taux d’abstinence continue entre les semaines 9 et 12 était de 35,9% dans le groupe traité par varénicline contre 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35 (IC à 95% 2,16-5,21)) et entre les semaines 9 et 52 était respectivement de 20,3% et 10,4% 2,36 (IC à 95% 1,40-3,98)). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) chez les sujets sous varénicline ont été les nausées (27,0% contre 10,4% sous placebo), les maux de tête (16,8% contre 11,2%), les rêves anormaux (11,3% vs 8,2%) et l’insomnie ( 10,9% contre 4,8%) et l’irritabilité (10,9% contre 8,2%). Les échelles psychiatriques n’ont montré aucune différence entre les groupes varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression, ou d’autres symptômes psychiatriques, au cours de l’étude dans l’un ou l’autre groupe de traitement.

Étude chez des sujets présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif

L’innocuité et la tolérabilité de la varénicline ont été évaluées dans une étude en double aveugle de 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif, un médicament antipsychotique, un traitement 2: 1 par varénicline (1 mg deux fois par jour) ou un placebo pendant 12 semaines. suivre.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les sujets sous varénicline ont été les nausées (23,8% contre 14,0% sous placebo), les céphalées (10,7% contre 18,6% sous placebo) et les vomissements (10,7% contre 9,3% sous placebo). Parmi les effets indésirables neuropsychiatriques signalés, l’insomnie était le seul événement signalé dans l’un ou l’autre groupe de traitement chez ≥ 5% des sujets à un taux plus élevé dans le groupe varénicline que dans le groupe placebo (9,5% vs 4,7%).

Dans l’ensemble, il n’y a pas eu d’aggravation de la schizophrénie dans l’un ou l’autre groupe de traitement, tel que mesuré par les échelles psychiatriques, et il n’y a pas eu de changements globaux dans les signes extra-pyramidaux. Dans le groupe varénicline comparé au placebo, une proportion plus élevée de sujets ont rapporté des idées ou comportements suicidaires avant l’inscription (antécédents) et après la fin de la période de traitement actif (jours 33 à 85 après la dernière dose). Au cours de la période de traitement actif, l’incidence des événements liés au suicide était similaire entre les sujets traités par la varénicline et ceux traités par placebo (11 vs 9,3%, respectivement). Le pourcentage de sujets avec des événements liés au suicide dans la phase de traitement actif par rapport à la phase post-traitement était inchangé dans le groupe varénicline; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible dans la phase post-traitement. Bien qu’il n’y ait pas eu de suicide terminé, il y a eu une tentative de suicide chez un sujet traité par varénicline dont l’histoire de vie comprenait plusieurs tentatives similaires. Les données limitées disponibles à partir de cette seule étude de sevrage tabagique ne sont pas suffisantes pour permettre de tirer des conclusions définitives sur la sécurité chez les patients souffrant de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif.

Sécurité neuropsychiatrique

Étude sur des sujets avec ou sans antécédents psychiatriques: La varénicline a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée par placebo portant sur des sujets ayant des antécédents de trouble psychiatrique (cohorte psychiatrique, N = 4074) et antécédents de trouble psychiatrique (cohorte non psychiatrique, N = 3984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par jour ont été randomisés 1: 1: 1: 1 varénicline 1 mg BID, bupropion SR 150 mg BID, patch de thérapie de remplacement de la nicotine (NRT) 21 mg / jour avec effilement ou placebo pour une période de traitement de 12 semaines; ils ont ensuite été suivis pendant 12 semaines supplémentaires après le traitement.

Le critère de jugement principal était une combinaison des événements indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: événements graves d’anxiété, dépression, sensation anormale ou hostilité, et / ou événements d’agitation modérés ou graves, agressivité, idées délirantes, hallucinations, idées d’homicide, manie , panique, paranoïa, psychose, idéation suicidaire, comportement suicidaire ou suicide terminé.

Le tableau suivant présente les taux du critère principal d’effets indésirables du NPS composé par groupe de traitement et les différences de risque (IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte non psychiatrique .

En outre, le tableau montre le sous-ensemble de l’extrémité composite NPS AE de l’intensité sévère:

Cohorte non psychiatrique

N = 3984

Varénicline

Bupropion

NRT

Placebo

Nombre de patients traités

990

989

1006

999

Point d’extrémité principal composite NPS AE, n (%)

13 (1,3)

22 (2.2)

25 (2,5)

24 (2.4)

RD (95% CI) vs Placebo

-1,28

(-2.40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1.54,1.12)

Point composite EndNPS AE de l’intensité sévère n (%)

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

AE, événement indésirable; NRT = patch de thérapie de remplacement de la nicotine

Les taux d’événements dans le critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement et étaient similaires ou inférieurs pour chacun des traitements actifs par rapport au placebo. L’utilisation de la varénicline, du bupropion et de la TRN dans la cohorte non psychiatrique n’était pas associée à un risque significativement accru d’effets indésirables du NPS dans le critère principal composite par rapport au placebo (IC à 95% inférieur ou égal à zéro).

Le pourcentage de sujets ayant des idées et / ou des comportements suicidaires fondés sur l’échelle d’évaluation de la gravité des suicides de Columbia (SSRS-C) était similaire entre les groupes varénicline et placebo pendant le traitement et le suivi non-traitement, comme le montre le tableau suivant. table:

Cohorte non psychiatrique

N = 3984

Varénicline

N = 990

n (%)

Bupropion

N = 989

n (%)

NRT

N = 1006

n (%)

Placebo

N = 999

n (%)

Pendant le traitement

Nombre évalué

988

983

996

995

Comportement suicidaire et / ou idéation

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Comportement suicidaire

0

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Idées suicidaires

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Pendant le suivi

Nombre évalué

807

816

800

805

Comportement suicidaire et / ou idéation

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Comportement suicidaire

0

1 (0,1)

0

0

Idées suicidaires

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT = patch de thérapie de remplacement de la nicotine

Un suicide s’est produit chez un sujet traité avec un placebo dans la cohorte non psychiatrique.

Le tableau suivant présente les taux de l’effet indésirable primaire composé de NPS composé par groupe de traitement et les DR (IC 95%) vs placebo dans la cohorte psychiatrique . Les composants individuels du point final sont également affichés.

En outre, le tableau montre le sous-ensemble de l’extrémité composite NPS AE de l’intensité sévère:

Cohorte psychiatrique

N = 4074

Varénicline

Bupropion

NRT

Placebo

Nombre de patients traités

1026

1017

1016

1015

Point d’extrémité principal composite NPS AE, n (%)

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5.2)

50 (4,9)

RD (95% CI) vs Placebo

1,59

1,78

0,37

(-0,42, 3,59)

(-0,24, 3,81)

(-1,53, 2,26)

Composants de point final principal NPS AE n (%):

Anxiété a

5 (0,5)

4 (0,4)

6 (0,6)

2 (0,2)

Dépression a

6 (0,6)

4 (0,4)

7 (0,7)

6 (0,6)

Se sentir anormal a

0

1 (0,1)

0

0

Hostilité a

0

0

0

0

Agitation b

25 (2,4)

29 (2,9)

21 (2.1)

22 (2.2)

Agression b

14 (1,4)

9 (0,9)

7 (0,7)

8 (0,8)

Delusions b

1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

0

Hallucinations b

5 (0,5)

4 (0,4)

2 (0,2)

2 (0,2)

Idée homicidaire b

0

0

0

0

Mania b

7 (0,7)

9 (0,9)

3 (0,3)

6 (0,6)

Panique b

7 (0,7)

16 (1,6)

13 (1,3)

7 (0,7)

Paranoïa b

1 (0,1)

0

0

2 (0,2)

Psychose b

4 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,3)

1 (0,1)

Comportement suicidaire b

1 (0,1)

1 (0,1)

0

1 (0,1)

Idées suicidaires b

5 (0,5)

2 (0,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

Suicide terminé b

0

0

0

0

Point composite EndNPS AE de l’intensité sévère n (%)

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

AE, événement indésirable; un Grade = intensité sévère AE; b Grade = intensité modérée et sévère AE; NRT = patch de thérapie de remplacement de la nicotine

Il y avait plus d’événements rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement par rapport à la cohorte non psychiatrique, et l’incidence des événements dans le critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs par rapport au placebo. Cependant, l’utilisation de la varénicline, du bupropion et de la TRN dans la cohorte psychiatrique n’était pas associée à un risque significativement accru d’effets indésirables du NPS dans le paramètre primaire composite par rapport au placebo (IC à 95% inclus zéro).

Dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de sujets ayant des idées et / ou des comportements suicidaires basés sur l’échelle d’évaluation de la gravité du suicide (C-SSRS) était similaire entre les groupes varénicline et placebo pendant le traitement et le suivi non-traitement, comme indiqué dans le tableau suivant:

Cohorte psychiatrique

N = 4074

Varénicline

N = 1026

n (%)

Bupropion

N = 1017

n (%)

NRT

N = 1016

n (%)

Placebo

N = 1015

n (%)

Pendant le traitement

Nombre évalué

1017

1012

1006

1006

Comportement suicidaire et / ou idéation

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Comportement suicidaire

0

1 (0,1)

0

2 (0,2)

Idées suicidaires

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Pendant le suivi

Nombre évalué

833

836

824

791

Comportement suicidaire et / ou idéation

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1.1)

11 (1.4)

Comportement suicidaire

1 (0,1)

0

1 (0,1)

1 (0,1)

Idées suicidaires

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1.1)

11 (1.4)

NRT = patch de thérapie de remplacement de la nicotine

Aucun suicide n’a été signalé dans la cohorte psychiatrique.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études de pré-commercialisation.

Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une supériorité statistique de l’abstinence confirmée par CO entre les semaines 9 à 12 et 9 à 24 comparativement aux sujets traités avec bupropion, timbre à la nicotine et placebo (voir tableau ci-dessous).

Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Cohorte non psychiatrique

Cohorte psychiatrique

CA 9-12 n / N (%)

Varénicline

382/1005 (38,0%)

301/1032 (29,2%)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3%)

NRT

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4%)

Placebo

138/1009 (13,7%)

117/1026 (11,4%)

Comparaisons de traitement: Odds ratio (IC à 95%), valeur de p

Varénicline vs Placebo

4,00 (3,20, 5,00), P <0,0001

3,24 (2,56, 4,11), P <0,0001

Bupropion vs Placebo

2,26 (1,80, 2,85), P <0,0001

1,87 (1,46, 2,39), P <0,0001

NRT vs Placebo

2,30 (1,83, 2,90), P <0,0001

2,00 (1,56, 2,55), P <0,0001

Varénicline vs Bupropion

1,77 (1,46, 2,14), P <0,0001

1,74 (1,41, 2,14), P <0,0001

Varénicline vs NRT

1,74 (1,43, 2,10), P <0,0001

1,62 (1,32, 1,99), P <0,0001

CA 9-24 n / N (%)

Varénicline

256/1005 (25,5%)

189/1032 (18,3%)

Bupropion

188/1001 (18,8%)

142/1033 (13,7%)

NRT

187/1013 (18,5%)

133/1025 (13,0%)

Placebo

106/1009 (10,5%)

85/1026 (8,3%)

Comparaisons de traitement: Odds ratio (IC à 95%), valeur de p

Varénicline vs Placebo

2,99 (2,33, 3,83), P <0,0001

2,50 (1,90, 3,29), P <0,0001

Bupropion vs Placebo

2,00 (1,54, 2,59), P <0,0001

1,77 (1,33, 2,36), P <0,0001

NRT vs Placebo

1,96 (1,51, 2,54), P <0,0001

1,65 (1,24, 2,20), P = 0,0007

Varénicline vs Bupropion

1,49 (1,20, 1,85), P = 0,0003

1,41 (1,11, 1,79), P = 0,0047

Varénicline vs NRT

1,52 (1,23, 1,89), P = 0,0001

1,51 (1,19, 1,93), P = 0,0008

CA = taux d’abstinence continu; CI = intervalle de confiance; NRT = patch de thérapie de remplacement de la nicotine

Méta-analyses de sécurité neuropsychiatrique et études observationnelles:

Les analyses des données d’essais cliniques n’ont pas mis en évidence de risque accru d’événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. De plus, des études observationnelles indépendantes n’ont pas confirmé un risque accru d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline par rapport aux patients sous traitement substitutif nicotinique (NRT) ou bupropion.

Arrêt du traitement

Le taux d’arrêt du traitement dû aux effets indésirables était de 11,4% pour la varénicline contre 9,7% pour le placebo. Dans ce groupe, les taux d’abandon des effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par varénicline étaient les suivants: nausées (2,7% contre 0,6% pour le placebo), céphalées (0,6% contre 1,0% pour le placebo), insomnie (1,3% vs 1,2% pour le placebo), et rêves anormaux (0,2% contre 0,2% pour le placebo).

Analyses d’essais cliniques:

Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant 1907 patients (1130 varénicline, 777 placebo), a été menée pour évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) . Cette méta-analyse comprenait un essai (N = 127) chez des patients ayant des antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif et un autre essai (N = 525) chez des patients ayant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont montré aucune augmentation de l’incidence des idées et / ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline par rapport aux patients traités par placebo, comme le montre le tableau ci-dessous. Parmi les 55 patients qui ont signalé des idées ou des comportements suicidaires, 48 (24 varénicline, 24 placebo) provenaient des deux essais qui ont inclus des patients ayant des antécédents de schizophrénie / trouble schizo-affectif, ou de dépression. Peu de patients ont rapporté ces événements dans les trois autres essais (4 varénicline, 3 placebo).

Nombre de patients et rapport de risque pour l’idéation et / ou le comportement suicidaire rapportés sur C-SSRS à partir d’une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline au placebo:

Varénicline

(N = 1130)

Placebo

(N = 777)

Patients présentant des idées et / ou des comportements suicidaires * [n (%)] **

28 (2,5)

27 (3,5)

Patient-années d’exposition

325

217

Ratio de risque # (RR, IC à 95%)

0,79 (0,46, 1,36)

* Parmi ceux-ci, un patient dans chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire

** Les patients avec des événements jusqu’à 30 jours après le traitement; % ne sont pas pondérés par l’étude

# RR des taux d’incidence pour 100 années-patients

Une méta-analyse de 18 essais cliniques à double insu, randomisés et contrôlés contre placebo a été menée pour évaluer l’innocuité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais comprenaient les 5 essais décrits ci-dessus qui ont utilisé le C-SSRS, et un total de 8521 patients (5072 varénicline, 3449 placebo), dont certains avaient des troubles psychiatriques. Les résultats ont montré une incidence similaire d’événements indésirables neuropsychiatriques combinés, autres que les troubles du sommeil, chez les patients traités par varénicline par rapport aux patients traités par placebo, avec un rapport de risque (RR) de 1,01 (IC à 95%: 0,89-1,15). Les données regroupées de ces 18 essais ont montré un taux d’incidence similaire de catégories individuelles d’événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline par rapport aux patients traités par placebo. Le tableau ci-dessous décrit les catégories les plus fréquemment signalées (≥ 1%) d’événements indésirables liés à la sécurité psychiatrique, à l’exception des troubles du sommeil et des troubles.

Effets indésirables psychiatriques survenant chez ≥ 1% des patients provenant de données regroupées provenant de 18 essais cliniques:

Varénicline

(N = 5072)

Placebo

(N = 3449)

Troubles anxieux et symptômes

253 (5,0)

206 (6,0)

Troubles de l’humeur dépressifs et troubles

179 (3,5)

108 (3.1)

Troubles de l’humeur et troubles NEC *

116 (2.3)

53 (1,5)

* NEC = non répertorié ailleurs

Les comptages (pourcentages) correspondent au nombre de patients rapportant l’événement

Études d’observation

Quatre études observationnelles, incluant 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d’événements neuropsychiatriques graves, y compris les hospitalisations neuropsychiatriques et l’automutilation fatale et non fatale, chez les patients traités par varénicline versus ceux traités par NRT ou bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients avec ou sans antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour contrôler les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline pour les patients en meilleure santé, bien qu’il y ait une possibilité de confusion résiduelle.

Deux des études n’ont trouvé aucune différence dans le risque d’hospitalisations neuropsychiatriques entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de timbre à la nicotine (Hazard Ratio [HR] 1,14; intervalle de confiance à 95%: 0,56-2,34 dans la première étude et 0,76; 0,40-1,46 dans la seconde étude). Le pouvoir de détecter les différences dans ces deux études était limité. La troisième étude n’a rapporté aucune différence dans le risque d’effets indésirables psychiatriques diagnostiqués lors d’une visite au service d’urgence ou d’une hospitalisation entre utilisateurs de varénicline et utilisateurs de bupropion (HR 0,85, IC 95%: 0,55-1,30). Selon les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des effets indésirables neuropsychiatriques.

La quatrième étude n’a montré aucun signe d’un risque plus élevé d’automutilation mortelle et non mortelle (HR de 0,88; IC 95%: 0,52-1,49) chez les patients sous varénicline prescrits par rapport aux patients sous NRT. La survenue d’un suicide détecté était rare au cours des trois mois suivant l’instauration d’un traitement médicamenteux (deux cas chez 31 260 utilisateurs de varénicline et six cas chez 81 545 utilisateurs de TRN).

Étude de cohorte de grossesse

Une étude de cohorte basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX in utero (N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant la grossesse (N = 78.412) et aux nourrissons nés de mères non-fumeuses (N = 806.438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à CHAMPIX in utero par rapport aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant la grossesse présentaient des taux plus faibles de malformations congénitales (3,6% vs 4,3%), de mortinatalité (0,3% vs 0,5%) 7,9%), petit pour l’âge gestationnel (12,5% vs 17,1%) et rupture prématurée de la membrane (3,6% vs 5,4%).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales de varénicline se produisent généralement dans les 3-4 heures suivant l’administration orale. Après l’administration de doses orales multiples à des volontaires sains, les conditions à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 4 jours. L’absorption est pratiquement complète après l’administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n’est pas affectée par l’administration de nourriture ou par l’heure de la journée.

Distribution

La varénicline se répartit dans les tissus, y compris le cerveau. Le volume de distribution apparent était en moyenne de 415 litres (% CV = 50) à l’état d’équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20%) et indépendante de l’âge et de la fonction rénale. Chez les rongeurs, la varénicline est transférée par le placenta et excrétée dans le lait.

Biotransformation

La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% étant excrété inchangé dans l’urine et moins de 10% excrété sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs dans l’urine comprennent le N-carbamoylglucuronide de varénicline et l’hydroxyvarénicline. En circulation, la varénicline contient 91% de matériel lié au médicament. Les métabolites circulants mineurs comprennent le N-carbamoylglucuronide de la varénicline et la N-glucosylvarénicline.

Des études in vitro démontrent que la varénicline n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (IC50> 6 400 ng / ml). Les enzymes P450 testées pour l’inhibition étaient: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 / 5. De même, dans les hépatocytes humains in vitro , il a été montré que la varénicline n’induisait pas l’activité des enzymes 1A2 et 3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, il est peu probable que la varénicline modifie la pharmacocinétique des composés qui sont principalement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la varénicline est d’environ 24 heures. L’élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via le transporteur cationique organique, OCT2 (voir rubrique 4.5).

Linéarité / Non linéarité

La varénicline présente une cinétique linéaire lorsqu’elle est administrée sous forme de doses uniques (de 0,1 à 3 mg) ou de doses répétées de 1 à 3 mg / jour.

Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients

Il n’y a pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de la varénicline en raison de l’âge, de la race, du sexe, du tabagisme ou de l’utilisation de médicaments concomitants, comme le démontrent des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses de pharmacocinétique de population.

Insuffisance hépatique

En raison de l’absence de métabolisme hépatique significatif, la pharmacocinétique de la varénicline ne devrait pas être affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la varénicline était inchangée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée> 50 ml / min et ≤ 80 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min et ≤ 50 ml / min), l’exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml / min), l’exposition à la varénicline a été augmentée de 2,1 fois. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été efficacement éliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la varénicline chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (65-75 ans) est similaire à celle des sujets adultes plus jeunes (voir rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez vous référer à la section 4.2.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la varénicline en monothérapie et en doses multiples a été étudiée chez des patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (inclusivement) et était approximativement proportionnelle à la dose dans la gamme de doses quotidiennes de 0,5 mg à 2 mg étudiée. L’exposition systémique à l’état d’équilibre chez les patients adolescents de plus de 55 kg, évaluée par l’ASC (0-24), était comparable à celle observée pour les mêmes doses dans la population adulte. Lorsque 0,5 mg deux fois par jour a été administré, l’exposition quotidienne à la varénicline à l’état d’équilibre était en moyenne plus élevée (d’environ 40%) chez les patients adolescents de 55 kg ou moins que chez les adultes. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été démontrées dans la population pédiatrique âgée de moins de 18 ans et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de fertilité et de développement embryo-fœtal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez les rats mâles traités pendant 2 ans par la varénicline, il y a eu une augmentation liée à la dose de l’incidence de l’hibernation (tumeur de la graisse brune). Chez la progéniture des rates gravides traitées à la varénicline, il y a eu une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse auditive à l’effet de sursaut (voir rubrique 4.6). Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique. Les données non cliniques indiquent que la varénicline a des propriétés renforçantes, bien que sa puissance soit moindre que celle de la nicotine. Lors d’études cliniques chez l’homme, la varénicline a montré un faible potentiel d’abus.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Le noyau des comprimés

Comprimés de 0,5 mg et 1 mg

Cellulose, microcristalline

Phosphate d’hydrogène et de calcium anhydre

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Revêtement de film

0,5 mg comprimé

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Triacétine

1 mg comprimé

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Indigo Carmine Aluminium Lac E132

Macrogol 400

Triacétine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Bouteilles: 2 ans

Ampoules: 3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ampoules: Conserver au-dessous de 30 ° C

Bouteille PEHD: Ce médicament ne nécessite aucune condition spéciale de stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Packs d’initiation au traitement

Plaquettes thermoformées PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette thermoformée transparente de 14 comprimés pelliculés à 1 mg dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette thermoformée transparente contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés de 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 1 mg et une seconde plaquette transparente de 28 comprimés de 1 mg pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée claire de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette thermoformée transparente de 14 comprimés pelliculés à 1 mg dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette thermoformée transparente contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés de 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 1 mg et une seconde plaquette transparente de 28 comprimés de 1 mg pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Un carton extérieur contenant:

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés de 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 1 mg et une seconde plaquette thermoformée de 28 comprimés de 1 mg pelliculés dans un emballage secondaire thermosoudé et PCTFE / Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans deux paquets de cartes thermosoudées secondaires contenant chacune 56 x 1 mg de comprimés pelliculés.

Un carton extérieur contenant:

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium contenant une plaquette thermoformée transparente de 11 comprimés de 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 1 mg et une seconde plaquette thermoformée transparente de 28 comprimés de 1 mg pelliculés dans une plaquette thermocollée secondaire et plaquettes thermoformées en PVC avec aluminium feuille de support dans deux paquets de cartes thermosoudées secondaires contenant chacun 56 x 1 mg de comprimés pelliculés.

Packs de maintenance

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 28 x 0,5 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 56 x 0,5 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 28 x 0,5 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans un emballage renfermant 56 x 0,5 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants et une feuille d’aluminium / joint d’étanchéité en polyéthylène contenant 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans un emballage contenant 28 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans un emballage contenant 56 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 28 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 56 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 112 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées PCTFE / PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 140 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans un emballage contenant 28 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 56 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un emballage secondaire thermoscellé.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans un emballage contenant 28 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 56 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 112 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Plaquettes thermoformées en PVC avec support en feuille d’aluminium dans une boîte contenant 140 x 1 mg de comprimés pelliculés dans un carton.

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants et une feuille d’aluminium / joint d’étanchéité en polyéthylène contenant 56 comprimés à 1 mg pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Comprimés à 0,5 mg: EU / 1/06/360/001, EU / 1/06/360/006, EU / 1/06/360/007, EU / 1/06/360/017, EU / 1/06 / 360/018

Comprimés à 1 mg: UE / 1/06/360/002, EU / 1/06/360/004 UE / 1/06/360/005 UE / 1/06/360/009 UE / 1/06/360/010 EU / 1/06/360/011 EU / 1/06/360/013, EU / 1/06/360/015, UE / 1/06/360/016, EU / 1/06/360/020, UE / 1/06/360/021, EU / 1/06/360/022, EU / 1/06/360/024

Packs d’initiation au traitement: EU / 1/06/360/003, EU / 1/06/360/008, EU / 1/06/360/012, EU / 1/06/360/014

EU / 1/06/360/019, EU / 1/06/360/023, EU / 1/06/360/025, EU / 1/06/360/026

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 26 septembre 2006

Date du dernier renouvellement: 29 juin 2016

10. Date de révision du texte

04/2018

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Réf: CI 37_0