Ceptava 180 mg comprimés gastro-résistants


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1. Nom du médicament

Ceptava 180 mg comprimés gastro-résistants

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé gastro-résistant contient 180 mg d’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique).

Excipient à effet connu

Lactose anhydre 45 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé gastro-résistant

Comprimés ronds pelliculés vert citron avec des bords biseautés et l’impression (gravure en creux) “C” d’un côté

Dimensions: environ 10,4 x 4,2 mm

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ceptava est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes pour la prophylaxie du rejet aigu de greffe chez les patients adultes recevant des greffes rénales allogéniques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Ceptava doit être initié et maintenu par des spécialistes de la transplantation dûment qualifiés.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1 440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond à 1 g de mycophénolate mofétil administré deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) en termes de teneur en acide mycophénolique (AMP).

Pour plus d’informations sur les doses thérapeutiques correspondantes de mycophénolate sodique et de mycophénolate mofétil, voir les rubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients novo , Ceptava doit être instauré dans les 72 heures suivant la greffe.

Ceptava peut être pris avec ou sans nourriture. Les patients peuvent choisir l’une ou l’autre option, mais doivent respecter l’option choisie (voir la section 5.2).

Afin de conserver l’intégrité de l’enrobage entérique, les comprimés de Ceptava ne doivent pas être écrasés. Lorsque l’écrasement des comprimés de Ceptava est nécessaire, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l’eau et du savon; Rincer les yeux à l’eau claire.

Cela est dû aux effets tératogènes du mycophénolate.

Population pédiatrique et adolescents

Les données disponibles sont insuffisantes pour soutenir l’efficacité et l’innocuité du mycophénolate sodique chez les enfants et les adolescents. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients transplantés rénaux pédiatriques (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

La dose recommandée chez les patients âgés est de 720 mg deux fois par jour.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une fonction de greffe rénale retardée post-opératoire, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <25 ml · min -1 · 1,73m -2 ) doivent être surveillés attentivement et la dose quotidienne de Ceptava ne doit pas dépasser 1 440 mg.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients transplantés rénaux atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

Le rejet de greffe rénale n’entraîne pas de modification de la pharmacocinétique de l’acide mycophénolique (AMP); modification de la posologie ou interruption de Ceptava n’est pas requise.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au mycophénolate sodique, à l’acide mycophénolique ou au mycophénolate mofétil ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ceptava ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Ceptava ne doit pas être instauré chez des femmes en âge de procréer sans fournir un résultat de test de grossesse pour exclure une utilisation non souhaitée pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Ceptava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas d’autre traitement approprié pour prévenir le rejet de la greffe (voir rubrique 4.6).

Ceptava ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients recevant des régimes immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris Ceptava, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.8). Le risque semble être lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un agent spécifique. Comme conseils généraux pour minimiser le risque de cancer de la peau, l’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Les patients traités par Ceptava doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe d’infection, d’ecchymose, de saignement ou toute autre manifestation de dépression médullaire.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris Ceptava, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Parmi les infections opportunistes figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des états graves ou mortels que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associée à des infections récurrentes ont été signalés chez des patients traités par Ceptava en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage des dérivés de l’AMP à un autre immunosuppresseur a entraîné le retour à la normale des taux sériques d’IgG. Les patients sous Ceptava qui développent des infections récurrentes devraient faire mesurer leurs immunoglobulines sériques. En cas d’hypogammaglobulinémie prolongée et cliniquement pertinente, une action clinique appropriée doit être envisagée en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez des patients ayant reçu du mycophénolate sodique en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage des dérivés de l’AMP à un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’investiguer les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, pour tout signe de maladie pulmonaire interstitielle sous-jacente.

Des cas de réactivation de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont les dérivés de l’acide mycophénolique (MPA) mycophénolate sodique et mycophénolate mofétil (MMF). La surveillance des patients infectés pour des signes cliniques et biologiques d’infection active par le VHB ou le VHC est recommandée.

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés de l’AMP (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres immunosuppresseurs. Le mécanisme pour les PRCA induites par les dérivés de MPA est inconnu. PRCA peut résoudre avec la réduction de dose ou l’arrêt du traitement. Les modifications du traitement par Ceptava ne doivent être effectuées que sous surveillance appropriée chez les receveurs de greffe afin de minimiser le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par Ceptava doivent être surveillés pour des troubles sanguins (par ex. Neutropénie ou anémie – voir rubrique 4.8), qui peuvent être liés à l’AMP elle-même, aux médicaments concomitants, aux infections virales ou à une combinaison de ces causes. Les patients prenant Ceptava devraient avoir des numérations globulaires complètes hebdomadairement pendant le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année. Si des troubles sanguins apparaissent (par exemple, une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 10 3 / ul ou une anémie), il peut être approprié d’interrompre ou d’interrompre l’administration de Ceptava.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par l’AMP, la vaccination peut être moins efficace et l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5). La vaccination contre la grippe peut être utile. Les prescripteurs doivent consulter les directives nationales pour la vaccination antigrippale.

Comme les dérivés de l’AMP ont été associés à une incidence accrue d’événements indésirables touchant le système digestif, y compris des cas peu fréquents d’ulcération du tractus gastro-intestinal, d’hémorragie et de perforation, Ceptava doit être administré avec prudence.

Il est recommandé de ne pas administrer Ceptava en concomitance avec l’azathioprine, car l’administration concomitante de ces médicaments n’a pas été évaluée.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) et le mycophénolate mofétil ne doivent pas être indifféremment échangés ou substitués en raison de leurs profils pharmacocinétiques différents.

Le mycophénolate sodique a été administré en association avec des corticostéroïdes et de la ciclosporine.

L’utilisation concomitante avec des traitements d’induction tels que la globuline anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L’efficacité et l’innocuité de l’utilisation du mycophénolate sodique avec d’autres agents immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus) n’ont pas été étudiées.

Ceptava contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

L’administration concomitante de Ceptava et de médicaments qui interfèrent avec la circulation entéro-hépatique, par exemple la cholestyramine ou le charbon actif, peut entraîner une exposition sub-thérapeutique à l’AMP systémique et une efficacité réduite.

Le mycophénolate sodique est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Par conséquent, il doit être évité chez les patients présentant une déficience héréditaire rare de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) comme le syndrome de Lesch-Nyhan et Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Ceptava ne doit pas être instauré avant l’obtention d’un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Ceptava, pendant le traitement et pendant les six semaines qui suivent l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des avortements spontanés (taux de 45-49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés suite à l’exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse.

Par conséquent, Ceptava est contre-indiqué pendant la grossesse, à moins qu’il n’y ait pas d’autres traitements appropriés pour prévenir le rejet de la greffe. Les patients féminins et masculins ayant un potentiel de reproduction doivent être sensibilisés aux risques et suivre les recommandations de la section 4.6. (par exemple méthodes contraceptives, tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par Ceptava. Les médecins devraient s’assurer que les femmes et les hommes qui prennent du mycophénolate comprennent le risque de nuire au bébé, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de possibilité de grossesse.

Contraception (voir la section 4.6)

En raison du potentiel génotoxique et tératogène de Ceptava, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux formes de contraception fiables avant de commencer le traitement par Ceptava, pendant le traitement et pendant six semaines après l’arrêt du traitement. à moins que l’abstinence soit la méthode de contraception choisie.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation du préservatif s’applique à la fois aux hommes compétents et aux hommes vasectomisés, car les risques associés au transfert du liquide séminal s’appliquent également aux hommes qui ont subi une vasectomie. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de patients masculins traités par Ceptava d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de Ceptava.

Matériel éducatif

Afin d’aider les patients à éviter l’exposition fœtale au mycophénolate et à fournir d’autres informations importantes sur l’innocuité, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif aux professionnels de la santé. Le matériel éducatif renforcera les mises en garde sur la tératogénicité du mycophénolate, fournira des conseils sur la contraception avant le début du traitement et fournira des conseils sur la nécessité d’effectuer un test de grossesse. Les informations complètes sur le risque tératogène et les mesures de prévention de la grossesse doivent être fournies par le médecin aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux patients de sexe masculin.

Précautions supplémentaires

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement ou pendant au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne devraient pas donner de sperme pendant le traitement ou pendant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les interactions suivantes ont été rapportées entre l’AMP et d’autres médicaments:

Aciclovir et ganciclovir

Le potentiel de myélosuppression chez les patients recevant à la fois du mycophénolate sodique et de l’aciclovir ou du ganciclovir n’a pas été étudié. Des concentrations accrues de glucuronide de l’acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir / ganciclovir peuvent être attendues lorsque l’aciclovir / ganciclovir et le mycophénolate sodique sont administrés en concomitance, possiblement en raison de la compétition pour la voie de sécrétion tubulaire.

Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG sont peu susceptibles d’avoir une signification clinique chez les patients ayant une fonction rénale adéquate. En présence d’une insuffisance rénale, il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de MPAG et d’aciclovir / ganciclovir; les recommandations posologiques pour l’aciclovir / ganciclovir doivent être suivies et les patients soigneusement observés.

Agents gastroprotecteurs:

Antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium:

Il a été démontré que l’AUC et la C max du MPA diminuent respectivement d’environ 37% et 25% lorsqu’une dose unique d’antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium est administrée en même temps que du mycophénolate sodique. Des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium peuvent être utilisés par intermittence pour le traitement de la dyspepsie occasionnelle. Cependant, l’utilisation quotidienne et chronique d’antiacides contenant du magnésium et de l’aluminium avec Ceptava n’est pas recommandée en raison de la possibilité d’une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et d’une efficacité réduite.

Les inhibiteurs de la pompe à protons:

Chez les volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique de l’AMP n’a été observée après l’administration concomitante de Ceptava et de pantoprazole administré à raison de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents. Aucune donnée n’est disponible avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons administrés à des doses élevées.

Contraceptifs oraux

Les études d’interaction entre le MMF et les contraceptifs oraux n’indiquent aucune interaction. Compte tenu du profil métabolique de l’AMP, aucune interaction ne serait attendue avec Ceptava et les contraceptifs oraux.

La cholestyramine et les médicaments qui lient les acides biliaires

Des précautions doivent être prises lors de la coadministration de médicaments ou de thérapies susceptibles de lier les acides biliaires, par exemple les séquestrats d’acides biliaires ou le charbon actif oral, en raison de la possibilité de diminuer l’exposition au MPA et ainsi réduire l’efficacité de Ceptava .

Ciclosporine

Lorsqu’elle a été étudiée chez des transplantés rénaux stables, la pharmacocinétique de la ciclosporine n’a pas été affectée par l’administration de mycophénolate sodique à l’état d’équilibre. Lorsqu’elle est co-administrée avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition à l’AMP. En cas d’administration concomitante de Ceptava, la ciclosporine peut aussi diminuer la concentration de MPA (d’environ 20%, extrapolée à partir des données sur le mycophénolate mofétil), mais l’étendue exacte de cette diminution est inconnue car une telle interaction n’a pas été étudiée. Cependant, comme les études d’efficacité ont été menées en association avec la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Ceptava. En cas d’interruption ou d’arrêt de la ciclosporine, le dosage de Ceptava doit être réévalué en fonction du schéma immunosuppresseur.

Tacrolimus

Lors d’une étude croisée avec la calcineurine chez des transplantés rénaux stables, la pharmacocinétique du mycophénolate sodique à l’état d’équilibre a été mesurée pendant le traitement par Neoral et le traitement par le tacrolimus. L’ASC moyenne du MPA était de 19% plus élevée (IC à 90%: -3, +47), alors que l’AUC moyenne du MPAG était environ 30% plus faible (IC à 90%: 16, 42) sur le tacrolimus comparé au traitement Neoral. De plus, la variabilité intra-individuelle de l’AUC de l’AMP a doublé lors du passage de Neoral au tacrolimus. Les cliniciens doivent noter cette augmentation à la fois de l’AUC et de la variabilité de l’AMP, et les ajustements à l’administration de Ceptava doivent être dictés par la situation clinique. Une surveillance clinique étroite doit être effectuée lorsqu’un passage d’un inhibiteur de la calcineurine à un autre est prévu.

Vaccins vivants atténués

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients présentant une réponse immunitaire altérée. La réponse des anticorps à d’autres vaccins peut être diminuée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Le traitement par Ceptava ne doit pas être initié avant l’obtention d’un test de grossesse négatif.

Contraception chez les mâles et les femelles

Ceptava est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace.

En raison du potentiel génotoxique et tératogène de Ceptava, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux formes de contraception fiables avant de commencer le traitement par Ceptava, pendant le traitement par Ceptava et six semaines après leur dernière dose de Ceptava, sauf si l’abstinence est la méthode de contraception choisie.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation du préservatif s’applique à la fois aux hommes compétents et aux hommes vasectomisés, car les risques associés au transfert du liquide séminal s’appliquent également aux hommes qui ont subi une vasectomie.

En outre, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients traités avec Ceptava d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de Ceptava.

Grossesse

Ceptava est contre-indiqué pendant la grossesse, à moins qu’il n’y ait pas de traitement alternatif approprié disponible pour prévenir le rejet de la greffe.

Le traitement ne doit pas être initié sans fournir un résultat de test de grossesse négatif pour exclure une utilisation non désirée pendant la grossesse.

Les femmes et les hommes ayant un potentiel de reproduction doivent être sensibilisés au risque accru de perte de grossesse et de malformations congénitales au début du traitement et doivent recevoir des conseils concernant la prévention et la planification de la grossesse.

Avant de commencer le traitement par Ceptava, les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse afin d’exclure l’exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sériques ou urinaires avec une sensibilité d’au moins 25 mUI / mL sont recommandés; le deuxième test (le cas échéant) devrait être effectué 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de commencer Ceptava. Les tests de grossesse doivent être répétés selon les besoins cliniques (par exemple, après toute interruption de contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec le patient. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin immédiatement en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant, avec un risque accru d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse:

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, contre un taux signalé entre 12 et 33% chez les transplantés d’organes solides traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.

• Selon les rapports de la littérature, 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse ont été malformées (contre 2 à 3% des naissances vivantes dans la population globale et environ 4 à 5% des naissances vivantes dans les organes solides). receveurs de greffe traités avec des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil)

Des malformations congénitales, y compris des cas de malformations multiples, ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment rapportées:

• Anomalies de l’oreille (oreille externe / moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe;

• les cardiopathies congénitales telles que les anomalies septales atriales et ventriculaires;

• Malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites;

• Anomalies de l’œil (par exemple, colobome);

• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

• malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie œsophagienne);

• Malformations du système nerveux telles que le spina bifida;

• Anomalies rénales.

En outre, des cas isolés de malformations ont été signalés:

• Microphtalmie;

• kyste congénital du plexus choroïde;

• agénésie de septum pellucidum;

• agénésie du nerf olfactif.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’AMP est excrétée dans le lait chez les rates en lactation. On ne sait pas si le mycophénolate sodique est excrété dans le lait maternel humain. En raison du risque de réactions indésirables graves à l’AMP chez les nourrissons allaités au sein, Ceptava est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucune étude spécifique sur le mycophénolate sodique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets sur la fertilité. Dans une étude sur la fertilité masculine et féminine chez le rat, aucun effet n’a été observé jusqu’à une dose de 40 mg / kg et 20 mg / kg respectivement (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Le mécanisme d’action et le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu’un effet est peu probable.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables des essais cliniques:

Malignités

Les patients recevant des régimes immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris l’AMP, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.4). Une maladie lymphoproliférative ou un lymphome s’est développé chez 2 patients de novo (0,9%) et chez 2 patients de maintenance (1,3%) recevant du mycophénolate sodique pendant 1 an. Des carcinomes cutanés non mélanomateux sont survenus chez 0,9% des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement recevant du mycophénolate sodique pendant 1 an; d’autres types de malignité sont survenus chez 0,5% des patients de novo et 0,6% des patients en traitement d’entretien.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés sont exposés à un risque accru d’infections opportunistes; le risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus courantes chez les transplantés rénaux de novo recevant du mycophénolate sodique avec d’autres immunosuppresseurs dans des essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an étaient le cytomégalovirus (CMV), la candidose et l’herpès simplex. Une infection à CMV (sérologie, virémie ou maladie) a été rapportée chez 21,6% des patients de novo et chez 1,9% des transplantés rénaux d’entretien.

Personnes âgées

Les personnes âgées peuvent généralement être exposées à un risque accru de réactions indésirables dues à l’immunosuppression.

Autres réactions indésirables aux médicaments

Le tableau 1 ci-dessous contient des réactions indésirables potentiellement ou probablement liées au mycophénolate sodique rapportées dans les essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, dans lesquelles du mycophénolate sodique a été administré en association avec de la ciclosporine microémulsion et des corticostéroïdes à la dose de 1440mg / jour pendant 12 mois. Il est compilé en fonction de la classe d’organe système MedDRA.

Les réactions défavorables sont énumérées selon les catégories suivantes:

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Tableau 1

Infections et infestations

Très commun:

Infections virales, bactériennes et fongiques

Commun:

Infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie

Rare:

Infection de la plaie, sepsis *, ostéomyélite *

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Papillome cutané *, carcinome basocellulaire *, sarcome de Kaposi *, trouble lymphoprolifératif, carcinome épidermoïde *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Leucopénie

Commun:

Anémie, thrombocytopénie

Rare:

Lymphopénie *, neutropénie *, lymphadénopathie *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie

Commun:

Hyperkaliémie, hypomagnésémie

Rare:

Anorexie, hyperlipidémie, diabète sucré *, hypercholestérolémie *, hypophosphatémie

Troubles psychiatriques

Très commun:

Anxiété

Rare:

Rêves anormaux *, perception délirante *, insomnie *

Troubles du système nerveux

Commun:

Vertiges, maux de tête

Rare:

Tremblement

Troubles oculaires

Rare:

Conjonctivite *, vision floue *

Troubles cardiaques

Rare:

Tachycardie, extrasystoles ventriculaires

Troubles vasculaires

Très commun:

Hypertension

Commun:

Hypotension

Rare:

Lymphocèle *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Toux, dyspnée

Rare:

Maladie pulmonaire interstitielle, congestion pulmonaire *, respiration sifflante *, œdème pulmonaire *

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

La diarrhée

Commun:

Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, nausées, vomissements

Rare:

Sensibilité abdominale, hémorragie gastro-intestinale, éructation, halitose *, iléus *, ulcération des lèvres *, oesophagite *, subileus *, décoloration de la langue *, sécheresse buccale *, reflux gastro-oesophagien *, hyperplasie gingivale *, pancréatite, obstruction du canal parotidien *, ulcère gastroduodénal *, péritonite *

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Tests de la fonction hépatique anormaux

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Acné, prurit

Rare:

Alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Arthralgie

Commun

Myalgie

Rare:

Arthrite *, douleurs dorsales *, crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

La créatinine sanguine a augmenté

Rare:

Hématurie *, nécrose tubulaire rénale *, sténose urétrale

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Impuissance*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Asthénie, fatigue, œdème périphérique, pyrexie

Rare:

Maladie pseudogrippale, œdème des membres inférieurs *, douleurs, rigueurs *, soif *, faiblesse *

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare:

Contusion*

* événement rapporté chez un seul patient (sur 372) seulement.

Remarque: les patients transplantés rénaux ont été traités avec 1 440 mg de mycophénolate sodique par jour jusqu’à un an. Un profil similaire a été observé dans la population de novo et de transplantation d’entretien, bien que l’incidence ait eu tendance à être plus faible chez les patients ayant subi une maintenance.

Des éruptions cutanées et une agranulocytose ont été identifiées comme des effets indésirables d’après l’expérience de commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont attribués aux dérivés de l’AMP en tant qu’effet de classe:

Infections et infestations

Infections graves et mortelles, y compris la méningite, l’endocardite infectieuse, la tuberculose et l’infection mycobactérienne atypique. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le mycophénolate sodique (voir rubrique 4.4).

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Neutropénie, pancytopénie.

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés de l’AMP (voir rubrique 4.4).

Troubles du système immunitaire:

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients recevant du mycophénolate sodique en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate sodique en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été signalés en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, y compris l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités avec des dérivés de MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un «décalage vers la gauche» dans la maturité des neutrophiles dans les investigations hématologiques, qui peuvent être interprétés à tort comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux qui reçoivent du mycophénolate sodique.

Problèmes gastro-intestinaux:

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcères gastriques, ulcères duodénaux.

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales:

Des cas d’avortement spontané ont été rapportés chez des patients exposés au mycophénolate principalement au cours du premier trimestre (voir rubrique 4.6).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques:

Des malformations congénitales ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés au mycophénolate en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir rubrique 4.6).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage intentionnel ou accidentel de mycophénolate sodique ont été signalés, alors que tous les patients n’ont pas tous présenté d’effets indésirables.

Dans les cas de surdosage dans lesquels des effets indésirables ont été rapportés, les événements se situent dans le profil de sécurité connu de la classe (dyscrasies sanguines principalement, sepsis …) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, on ne devrait pas retirer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Ceci est dû en grande partie à la très forte liaison des protéines plasmatiques de l’AMP, 97%. En interférant avec la circulation entérohépatique de l’AMP, les séquestrants des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent réduire l’exposition systémique à l’AMP.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseur, immunosuppresseurs sélectifs. Code ATC: L04AA06

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase, et inhibe donc la voie de novo de la synthèse des nucléotides guanosine sans incorporation dans l’ADN. Puisque les lymphocytes T et B dépendent de manière critique de leur prolifération lors de la synthèse de novo des purines alors que d’autres types de cellules peuvent utiliser des voies de récupération, le MPA a des effets cytostatiques plus puissants sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate sodique est largement absorbé. Conformément à sa conception à revêtement entérosoluble, le temps jusqu’à la concentration maximale (T max ) de MPA était d’environ 1,5 à 2 heures. Environ 10% de tous les profils pharmacocinétiques du matin ont montré une T max retardée, parfois jusqu’à plusieurs heures, sans aucun impact prévu sur l’exposition quotidienne aux MPA.

Chez les patients transplantés rénaux stables sous immunosuppression à base de ciclosporine, l’absorption gastro-intestinale de l’AMP était de 93% et la biodisponibilité absolue de 72%. La pharmacocinétique du mycophénolate sodique est proportionnelle à la dose et linéaire sur la gamme de doses étudiée allant de 180 à 2 160 mg.

Comparé à l’état à jeun, l’administration d’une dose unique de mycophénolate sodique 720 mg avec un repas riche en graisses (55 g de graisse, 1000 calories) n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique du MPA (AUC), paramètre pharmacocinétique le plus pertinent lié à l’efficacité . Cependant, il y avait une diminution de 33% de la concentration maximale de MPA (C max ). De plus, T retard et T max étaient en moyenne 3-5 heures retardés, avec plusieurs patients ayant une T max de> 15 heures. L’effet de la nourriture sur le mycophénolate sodique peut conduire à un chevauchement d’absorption d’un intervalle de dose à un autre. Cependant, cet effet n’a pas été montré cliniquement significatif.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre pour l’AMP est de 50 litres. L’acide mycophénolique et le glucuronide de l’acide mycophénolique sont fortement liés aux protéines (97% et 82%, respectivement). La concentration de MPA libre peut augmenter dans des conditions de diminution des sites de liaison aux protéines (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte liaison protéique). Cela peut exposer les patients à un risque accru d’effets indésirables liés à l’AMP.

Biotransformation

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase pour former le glucuronide phénolique du MPA, l’acide mycophénolique glucuronide (MPAG). Le MPAG est le métabolite prédominant du MPA et ne manifeste pas d’activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous immunosuppression à base de ciclosporine, environ 28% de la dose orale de mycophénolate sodique est convertie en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie de MPAG est plus longue que celle de MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l / h.

Élimination

La demi-vie de l’AMP est d’environ 12 heures et la clairance est de 8,6 l / h. Bien que des quantités négligeables d’AMP soient présentes dans l’urine (<1,0%), la majorité de l’AMP est éliminée dans l’urine sous forme de MPAG. Le MPAG sécrété dans la bile est disponible pour la déconjugaison par la flore intestinale. L’AMP résultant de cette déconjugation peut alors être réabsorbé. Approximativement 6-8 heures après l’administration de mycophénolate sodique, un deuxième pic de concentration en AMP peut être mesuré, ce qui correspond à la réabsorption de la MPA déconjuguée. Il y a une grande variabilité dans les concentrations minimales de MPA inhérentes aux préparations d’AMP, et des concentrations minimales élevées (C 0 > 10 μg / ml) ont été observées chez environ 2% des patients traités au mycophénolate sodique. Cependant, à travers les études, l’ASC à l’état d’équilibre (0-12h) qui est indicative de l’exposition globale a montré une variabilité inférieure à celle correspondant à l’ auge C.

Pharmacocinétique chez des patients transplantés rénaux sous immunosuppression à base de ciclosporine

Le tableau 2 montre les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l’administration de mycophénolate sodique. Au début de la période post-transplantation, l’ASC moyenne de l’AMP et la C max moyenne de l’AMP étaient environ la moitié des valeurs mesurées six mois après la greffe.

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) de l’AMP après administration orale de mycophénolate sodique à des patients transplantés rénaux traités par immunosuppression à base de ciclosporine

Adulte chronique, dosage multiple

720mg BID

(Étude ERLB 301)

n = 48

Dose

T max *

(h)

C max

(μg / ml)

AUC 0-12

(μg xh / ml)

14 jours après la greffe

720 mg

2

13,9 (8,6)

29,1 (10,4)

3 mois après la greffe

720 mg

2

24,6 (13,2)

50,7 (17,3)

6 mois après la greffe

720 mg

2

23,0 (10,1)

55,7 (14,6)

Adulte

chronique, dosage multiple

720mg BID

18 mois après la transplantation

(Étude ERLB 302)

n = 18

Dose

T max *

(h)

C max

(μg / ml)

AUC 0-12

(μg xh / ml)

720 mg

1,5

18,9 (7,9)

57,4 (15,0)

Pédiatrique

450mg / m 2 dose unique

(Étude ERL 0106)

n = 16

Dose

T max *

(h)

C max

(μg / ml)

AUC o-∞

(μg xh / ml)

450 mg / m 2

2,5

31,9 (18,2)

74,5 (28,3)

* valeurs médianes

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’AMP semble demeurer inchangée dans la gamme des fonctions rénales normales à absentes. En revanche, l’exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; L’exposition MPAG étant environ 8 fois plus élevée dans le cadre de l’anurie. La clairance de l’AMP ou du MPAG n’a pas été affectée par l’hémodialyse. MPA libre peut également augmenter de manière significative dans le cadre de l’insuffisance rénale. Cela peut être dû à une diminution de la liaison des protéines plasmatiques de l’AMP en présence d’une forte concentration d’urée dans le sang.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation du MPA hépatique étaient relativement peu affectés par la maladie parenchymateuse hépatique. Les effets de la maladie hépatique sur ce processus dépendent probablement de la maladie particulière. Cependant, une maladie hépatique avec des lésions principalement biliaires, telles que la cirrhose biliaire primitive, peut présenter un effet différent.

Population pédiatrique et adolescents

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation du mycophénolate sodique chez les enfants et les adolescents.

Dans le tableau 2 ci-dessus, la pharmacocinétique moyenne (SD) du MPA est indiquée pour les patients transplantés rénaux pédiatriques stables (âgés de 5-16 ans) traités par immunosuppression à base de ciclosporine. L’ASC moyenne du MPA à une dose de 450 mg / m2 était similaire à celle mesurée chez les adultes recevant 720 mg de mycophénolate sodique. La clairance apparente moyenne de l’AMP était d’environ 6,7 l / h / m 2 .

Le genre

Il n’y a pas de différences entre les sexes cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du sodium mycophénolate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique chez les personnes âgées n’a pas été formellement étudiée. L’exposition à l’AMP ne semble pas varier de façon cliniquement significative selon l’âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les systèmes hématopoïétique et lymphoïde ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicité à doses répétées réalisées avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. L’anémie aplastique et régénératrice a été identifiée comme étant la toxicité limitant la dose chez les rongeurs exposés à l’AMP. L’évaluation des myélogrammes a montré une diminution marquée des cellules érythroïdes (érythroblastes polychromatiques et normoblastes) et un élargissement dose-dépendant de la rate et une augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire. Ces effets se sont manifestés à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique à la dose recommandée de 1,44 g / jour de mycophénolate sodique chez les transplantés rénaux.

Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique aux doses recommandées.

Le profil de toxicité non clinique de l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) semble correspondre aux effets indésirables observés dans les essais cliniques chez l’homme, qui fournissent désormais des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test de lymphome de souris in vitro , test du micronoyau dans des cellules de hamster chinois V79 et test in vivo du micronoyau sur la moelle osseuse chez la souris) ont montré que l’acide mycophénolique pouvait provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d’action pharmacodynamique, à savoir l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests in vitro de détection de mutation génique n’ont pas démontré d’activité génotoxique.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) n’était pas tumorigène chez les rats et les souris. La dose la plus élevée testée dans les études de cancérogénicité chez l’animal a entraîné une exposition systémique (ASC ou Cmax ) d’environ 0,6 à 5 fois chez les transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 1,44 g / jour.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles jusqu’à des doses auxquelles on a observé une toxicité générale et une embryotoxicité.

Dans une étude tératologique réalisée avec de l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) chez le rat, à une dose aussi faible que 1 mg / kg, on a observé des malformations chez la progéniture, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L’exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l’exposition clinique à la dose de 1,44 g / jour de mycophénolate sodique (voir rubrique 4.6).

Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et séparation préputiale chez les mâles) à la dose la plus élevée de 3 mg / kg.

L’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a montré un potentiel phototoxique dans un essai de phototoxicité in vitro sur 3T3 NRU.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur

Lactose anhydre

Crospovidone (type A)

Povidone K 30

Amidon de maïs / amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre / Dioxyde de silice colloïdal

Stéarate de magnésium

enrobage

Phtalate d’hypromellose HP 50

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172) / oxyde ferrique

Indigotine (carmin d’indigo) (F, D et C bleu n ° 2, E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PA / AL / PVC-aluminium.

Pack tailles:

20, 50, 100, 120, 250 comprimés gastro-résistants

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Afin de conserver l’intégrité de l’enrobage entérique, ce médicament ne doit pas être écrasé (voir rubrique 4.2).

L’acide mycophénolique a démontré des effets tératogènes (voir rubrique 4.6). Lorsque l’écrasement de ce médicament est nécessaire, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1467

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 décembre 2016

10. Date de révision du texte

15/12/2016