Celsentri 20 mg / ml solution buvable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

CELSENTRI 20 mg / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale.

Claire, incolore, solution orale.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

CELSENTRI, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et plus, âgés de plus de 2 ans et pesant au moins 10 kg, infectés uniquement par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques 4.2 et 4.2). 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Avant de prendre CELSENTRI, il faut confirmer que seul le VIH-1 à tropisme CCR5 est détectable (c.-à-d. CXCR4 ou virus tropique double / mixte non détecté) en utilisant une méthode de détection validée et sensible sur un échantillon sanguin nouvellement prélevé. Le test Monogram Trofile a été utilisé dans les études cliniques de CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit en toute sécurité par l’historique du traitement et l’évaluation des échantillons stockés.

Il n’y a actuellement aucune donnée concernant la réutilisation de CELSENTRI chez les patients qui ne présentent actuellement que le VIH-1 CCR5-tropic détectable, mais qui ont un antécédent d’échec de CELSENTRI (ou d’autres antagonistes CCR5) avec un virus tropique CXCR4 ou double / mixte. Il n’y a pas de données concernant le passage d’un médicament d’une classe antirétrovirale différente à CELSENTRI chez les patients virologiquement réprimés. Des options de traitement alternatives doivent être envisagées.

Adultes

La posologie recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (avec inhibiteur puissant du CYP3A avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), de 300 mg (sans inhibiteurs puissants du CYP3A) ou de 600 mg deux fois par jour (avec un puissant inducteur du CYP3A sans inhibiteur puissant du CYP3A). interactions avec un traitement antirétroviral concomitant et d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Enfants à partir de 2 ans et pesant au moins 10 kg

La dose recommandée de CELSENTRI doit être basée sur le poids corporel (kg) et ne doit pas dépasser la dose adulte recommandée. La solution orale de CELSENTRI (20 mg par mL) doit être prescrite si l’enfant est incapable d’avaler de façon fiable les comprimés de CELSENTRI.

La posologie recommandée de CELSENTRI diffère selon les interactions avec un traitement antirétroviral concomitant et d’autres médicaments. Voir la section 4.5 pour la dose adulte correspondante.

De nombreux médicaments ont des effets profonds sur l’exposition au maraviroc en raison des interactions médicamenteuses. Avant de décider de la dose de CELSENTRI en fonction du poids, veuillez vous référer au tableau 2 de la section 4.5 pour déterminer soigneusement la dose adulte correspondante. La dose pédiatrique correspondante peut alors être obtenue à partir du tableau 1 ci-dessous. Si l’incertitude persiste, demandez conseil à un pharmacien.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé chez les enfants âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg

Dose pour adultes *

Médicaments concomitants

Dose de CELSENTRI chez les enfants en fonction du poids

10 à moins de 20 kg

20 à moins de 30 kg

30 à moins de 40 kg

au moins 40 kg

150 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des produits qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A (avec ou sans inducteur du CYP3A)

50 mg deux fois par jour

75 mg deux fois par jour

100 mg deux fois par jour

150 mg deux fois par jour

300 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des produits qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A

Les données à l’appui de ces doses font défaut.

300 mg deux fois par jour

300 mg deux fois par jour

600 mg deux fois par jour

CELSENTRI avec des produits qui sont des inducteurs du CYP3A (sans inhibiteur puissant du CYP3A)

Les données à l’appui de ces doses font défaut et CELSENTRI n’est pas recommandé chez les enfants prenant des médicaments concomitants qui, chez les adultes, nécessiteraient une dose de 600 mg deux fois par jour.

* Basé sur les interactions médicamenteuses (se référer à la section 4.5)

Populations spéciales

Personnes âgées

L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2). Par conséquent, CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <80 mL / min et recevant également des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l’intervalle posologique du maraviroc doit être ajusté à 150 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des exemples d’agents / régimes ayant une telle activité inhibitrice du CYP3A4 sont:

• les inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir (à l’exception du tipranavir / ritonavir),

• cobicistat,

• l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine et la télithromycine,

• télaprévir et bocéprévir.

CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale grave

(CLcr <30 mL / min) qui reçoivent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Il n’y a pas de données disponibles pour recommander une dose spécifique chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles chez les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique et aucune donnée n’est disponible pour recommander une dose spécifique pour les patients pédiatriques. Par conséquent, CELSENTRI doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients pédiatriques (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)

L’innocuité et l’efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Usage oral.

CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Maladie hépatique

L’innocuité et l’efficacité du maraviroc n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs.

Des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique avec des caractéristiques allergiques ont été rapportés en association avec le maraviroc. En outre, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le maraviroc a été observée lors d’études chez des sujets ayant déjà été infectés par le VIH, bien qu’il n’y ait pas eu d’augmentation globale des anomalies de la fonction hépatique ACTG de grade 3/4 (voir rubrique 4.8). Les troubles hépatobiliaires rapportés chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement étaient rares et équilibrés entre les groupes de traitement (voir rubrique 4.8). Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’un traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard.

L’arrêt du maraviroc doit être fortement envisagé chez tout patient présentant des signes ou des symptômes d’hépatite aiguë, notamment en cas de suspicion d’hypersensibilité médicamenteuse ou d’augmentation des transaminases hépatiques associée à une éruption cutanée ou à d’autres symptômes systémiques d’hypersensibilité (ex.: Éruption prurigineuse, éosinophilie ou IgE).

Les données concernant les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou le virus C sont limitées (voir rubrique 5.1). La prudence devrait être exercée en traitant ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B et / ou l’hépatite C, veuillez vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

L’expérience chez les patients ayant une fonction hépatique réduite est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des événements graves et potentiellement mortels, ont été rapportées chez des patients prenant du maraviroc, le plus souvent en concomitance avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions comprenaient des éruptions cutanées, de la fièvre et parfois un dysfonctionnement organique et une insuffisance hépatique. Arrêtez le maraviroc et les autres agents suspects immédiatement si des signes ou des symptômes de peau sévère ou des réactions d’hypersensibilité se développent. L’état clinique et la chimie sanguine pertinente doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Sécurité cardiovasculaire

Il existe peu de données sur l’utilisation du maraviroc chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave. Par conséquent, une prudence particulière s’impose lors du traitement de ces patients avec le maraviroc. Dans les études pivots des patients prétraités, les épisodes de coronaropathie étaient plus fréquents chez les patients traités par le maraviroc que chez ceux recevant un placebo (11 pendant 609 PA vs 0 pendant 111 PA de suivi). Chez les patients naïfs de traitement, de tels événements sont survenus à un taux similaire avec le maraviroc et le contrôle (éfavirenz).

Hypotension orthostatique

Lorsque le maraviroc a été administré dans le cadre d’études menées chez des volontaires sains à des doses supérieures à la dose recommandée, les cas d’hypotension orthostatique symptomatique étaient plus fréquents qu’avec le placebo. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de maraviroc chez les patients recevant des médicaments concomitants connus pour abaisser la tension artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d’hypotension orthostatique. Les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires pourraient être exposés à un risque accru de réactions indésirables cardiovasculaires déclenchées par une hypotension orthostatique.

Insuffisance rénale

Un risque accru d’hypotension orthostatique peut survenir chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inhibiteurs de protéase boostés (IP) et le maraviroc. Ce risque est dû à des augmentations potentielles des concentrations maximales de maraviroc lorsque le maraviroc est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des IP potentialisés chez ces patients.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (anciennement Pneumocystis carinii ). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et le traitement doit être initié si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Tropisme

Le maraviroc ne doit être utilisé que lorsque le VIH-1 à tropisme CCR5 est détectable (c.-à-d. CXCR4 ou virus tropique double / mixte non détecté) déterminé par une méthode de détection validée et sensible (voir rubriques 4.1, 4.2 et 5.1). Le test Monogram Trofile a été utilisé dans les études cliniques sur le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit par l’historique du traitement ou l’évaluation des échantillons stockés.

Des changements dans le tropisme viral se produisent au fil du temps chez les patients infectés par le VIH-1. Par conséquent, il est nécessaire de commencer le traitement peu de temps après un test de tropisme.

Il a été démontré que la résistance de fond à d’autres classes d’antirétroviraux était similaire chez les virus à tropisme CXCR4 non détectés dans la population virale mineure, comme dans le virus à tropisme CCR5.

Le maraviroc n’est pas recommandé chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement, d’après les résultats d’une étude clinique menée dans cette population (voir rubrique 5.1).

Ajustement de dose

Les médecins doivent s’assurer que l’ajustement posologique du maraviroc est approprié lorsque le maraviroc est co-administré avec des inhibiteurs et / ou des inducteurs puissants du CYP3A4 car les concentrations de maraviroc et leurs effets thérapeutiques peuvent être affectés (voir rubriques 4.2 et 4.5). Veuillez également vous référer au résumé des caractéristiques du produit des autres médicaments antirétroviraux utilisés dans l’association.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au traitement antirétroviral (CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Effet potentiel sur l’immunité

Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement altérer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en compte lors du traitement d’infections telles que la tuberculose active et les infections fongiques invasives. L’incidence des infections définissant le SIDA était similaire entre le bras maraviroc et le bras placebo dans les études pivots.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. L’administration concomitante de maraviroc et de médicaments inhibant le CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de maraviroc. L’ajustement posologique du maraviroc est recommandé lorsque le maraviroc est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et / ou des inducteurs. De plus amples détails concernant les médicaments administrés en concomitance sont fournis ci-dessous (voir tableau 2).

Le maraviroc est un substrat des transporteurs P-glycoprotéine et OATP1B1, mais l’effet de ces transporteurs sur l’exposition au maraviroc n’est pas connu.

Sur la base des données in vitro et cliniques, le potentiel du maraviroc à affecter la pharmacocinétique des médicaments co-administrés est faible. Des études in vitro ont montré que le maraviroc n’inhibe pas l’OATP1B1, la MRP2 ou l’une des enzymes majeures du P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam, les contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel, ou le rapport urinaire 6β-hydroxycortisol / cortisol, suggérant aucune inhibition ou induction du CYP3A4 in vivo . À une exposition plus élevée au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut être exclue.

La clairance rénale représente environ 23% de la clairance totale du maraviroc lorsque le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Des études in vitro ont montré que le maraviroc n’inhibe aucun des principaux transporteurs d’absorption rénale à des concentrations cliniquement pertinentes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 et OCTN2). De plus, l’administration concomitante de maraviroc et de ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et de cotrimoxazole (contenant du triméthoprime, un inhibiteur du transport des cations rénaux) n’a révélé aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, l’administration concomitante de maraviroc et de lamivudine / zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement rénale) ou de la zidovudine (métabolisme non-P450 et clairance rénale). Le maraviroc inhibe la P-glycoprotéine in vitro (IC 50 est de 183 μM). Cependant, le maraviroc n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine in vivo . Il ne peut être exclu que le maraviroc puisse augmenter l’exposition au substrat de la glycoprotéine P, le dabigatran etexilate.

Tableau 2: Interactions et recommandations d’ une dose adulte avec d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

(dose de CELSENTRI utilisée dans l’étude)

Effets sur les niveaux de substances actives

Changement de la moyenne géométrique si non indiqué autrement

Recommandations concernant la co-administration chez l’adulte

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Enhancers pharmacokinetic

Cobicistat

Interaction non étudiée.

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec un traitement contenant du cobicistat.

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Lamivudine 150 mg, deux fois par jour

(maraviroc 300 mg bid)

Lamivudine AUC 12 : ↔ 1.13

Lamivudine C max : ↔ 1,16

Les concentrations de maraviroc ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Aucune interaction significative vue / attendue. CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et les INTI peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Tenofovir 300 mg QD

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 : ↔ 1,03

Maraviroc C max : ↔ 1,03

Les concentrations de ténofovir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Zidovudine 300 mg BID

(maraviroc 300 mg bid)

Zidovudine AUC 12 : ↔ 0,98

Zidovudine C max : ↔ 0.92

Les concentrations de maraviroc ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Inhibiteurs d’intégrase

Elvitégravir / ritonavir 150 / 100mg QD

(maraviroc 150 mg bid)

Maraviroc AUC 12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Maraviroc C max : ↑ 2,15 (1,71-2,69)

Maraviroc C 12 : ↑ 4,23 (3,47-5,16)

Elvitégravir AUC 24 : ↔ 1,07 (0,96-1,18)

Elvitégravir C max : ↔ 1.01 (0.89-1.15)

Elvitégravir C 24 : ↔ 1,09 (0,95-1,26)

L’elvitégravir en monothérapie est indiqué seulement en association avec certains IP stimulés par le ritonavir.

L’elvitégravir en soi ne devrait pas affecter l’exposition au maraviroc à un degré cliniquement pertinent et l’effet observé est attribué au ritonavir.

Par conséquent, la dose de CELSENTRI doit être modifiée conformément à la recommandation de co-administration avec l’association PI / ritonavir respective (voir «Inhibiteurs de protéase»).

Raltegravir 400 mg deux fois par jour

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 : ↓ 0.86

Maraviroc C max : ↓ 0,79

Raltegravir AUC 12 : ↓ 0.63

Raltegravir C max : ↓ 0.67

Raltegravir C 12 : ↓ 0,72

Aucune interaction cliniquement significative vue. CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et le raltégravir peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques (INNTI)

Efavirenz 600 mg QD

(maraviroc 100 mg bid)

Maraviroc AUC 12 : ↓ 0,55

Maraviroc C max : ↓ 0.49

Les concentrations d’éfavirenz ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

La dose de CELSENTRI doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l’éfavirenz en l’absence d’un inhibiteur puissant du CYP3A4. Pour la combinaison avec l’éfavirenz + PI, voir les recommandations séparées ci-dessous.

Etravirine 200 mg BID

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 : ↓ 0.47

Maraviroc C max : ↓ 0.40

Etravirine AUC 12 : ↔ 1,06

Etravirine C max : ↔ 1,05

Etravirine C 12 : ↔ 1,08

L’étravirine n’est approuvée que pour les inhibiteurs de la protéase boostés. Pour l’association avec l’étravirine + PI, voir ci-dessous.

Névirapine 200 mg BID

(maraviroc 300 mg dose unique)

Maraviroc AUC 12 : ↔ par rapport aux témoins historiques

Maraviroc C max : ↑ par rapport aux témoins historiques

Les concentrations de névirapine ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

La comparaison avec l’exposition dans les témoins historiques suggère que CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la névirapine peuvent être co-administrés sans ajustement de la dose.

Inhibiteurs de protéase (IP)

Atazanavir 400 mg QD

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 3.57

Maraviroc C max : ↑ 2,09

Les concentrations d’atazanavir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante avec un IP. sauf en association avec le tipranavir / ritonavir lorsque la dose de CELSENTRI doit être de 300 mg deux fois par jour.

Atazanavir / ritonavir 300 mg / 100 mg QD

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 4.88

Maraviroc C max : ↑ 2,67

Les concentrations d’atazanavir / ritonavir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg deux fois par jour

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 3,95

Maraviroc C max : ↑ 1.97

Les concentrations de lopinavir / ritonavir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Saquinavir / ritonavir 1000 mg / 100 mg bid

(maraviroc 100 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 9.77

Maraviroc C max : ↑ 4.78

Les concentrations de saquinavir / ritonavir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Darunavir / ritonavir

600 mg / 100 mg bid

(maraviroc 150 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 4.05

Maraviroc C max : ↑ 2.29

Les concentrations de darunavir / ritonavir concordaient avec les données historiques.

Nelfinavir

Des données limitées sont disponibles pour une co-administration avec le nelfinavir. Le nelfinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et devrait augmenter les concentrations de maraviroc.

Indinavir

Des données limitées sont disponibles pour la co-administration avec indinavir. L’indinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase 3 suggère une réduction de la dose de maraviroc lorsqu’elle est co-administrée avec l’indinavir, ce qui donne une exposition appropriée au maraviroc.

Tipranavir / ritonavir 500 mg / 200 mg bid

(maraviroc 150 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↔ 1,02

Maraviroc C max : ↔ 0.86

Les concentrations de tipranavir / ritonavir concordaient avec les données historiques.

Fosamprénavir / ritonavir

700 mg / 100 mg bid

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12: ↑ 2,49

Maraviroc C max : ↑ 1.52

Maraviroc C 12 : ↑ 4,74

Amprénavir AUC 12 : ↓ 0.65

Amprénavir C max : ↓ 0.66

Amprénavir C 12 : ↓ 0,64

Ritonavir AUC 12 : ↓ 0.66

Ritonavir C max : ↓ 0.61

Ritonavir C 12 : ↔ 0.86

L’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Des réductions significatives de l’amprénavir C min observées peuvent entraîner un échec virologique chez les patients

NNRTI + PI

Efavirenz 600 mg QD + lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg bid

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12: ↑ 2,53

Maraviroc C max : ↑ 1.25

Efavirenz, concentrations de lopinavir / ritonavir non mesurées, aucun effet attendu.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l’éfavirenz et un IP (à l’exception du tipranavir / ritonavir où la dose doit être de 600 mg deux fois par jour).

L’utilisation concomitante de CELSENTRI et de fosamprénavir / ritonavir n’est pas recommandée.

Efavirenz 600 mg QD + saquinavir / ritonavir 1000 mg / 100 mg bid

(maraviroc 100 mg bid)

Maraviroc AUC 12: ↑ 5,00

Maraviroc C max : ↑ 2.26

Efavirenz, concentrations de saquinavir / ritonavir non mesurées, aucun effet attendu.

Efavirenz et atazanavir / ritonavir ou darunavir / ritonavir

Pas étudié. En fonction de l’importance de l’inhibition par l’atazanavir / ritonavir ou le darunavir / ritonavir en l’absence d’éfavirenz, une exposition accrue est attendue.

Etravirine et darunavir / ritonavir

(maraviroc 150 mg bid)

Maraviroc AUC 12: ↑ 3.10

Maraviroc C max : ↑ 1.77

Etravirine AUC 12 : ↔ 1,00

Etravirine C max : ↔ 1,08

Etravirine C 12 : ↓ 0.81

Darunavir AUC 12 : ↓ 0.86

Darunavir C max : ↔ 0.96

Darunavir C 12 : ↓ 0,77

Ritonavir AUC 12 : ↔ 0,93

Ritonavir C max : ↔ 1,02

Ritonavir C 12 : ↓ 0,74

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l’étravirine et un IP.

L’utilisation concomitante de CELSENTRI et de fosamprénavir / ritonavir n’est pas recommandée.

Étravirine et lopinavir / ritonavir, saquinavir / ritonavir ou atazanavir / ritonavir

Pas étudié. En raison de l’importance de l’inhibition par le lopinavir / ritonavir, le saquinavir / ritonavir ou l’atazanavir / ritonavir en l’absence d’étravirine, une exposition accrue est attendue.

ANTIBIOTIQUES

Sulfaméthoxazole / triméthoprime 800 mg / 160 mg bid

(maraviroc 300 mg bid)

Maraviroc AUC 12 : ↔ 1.11

Maraviroc C max : ↔ 1.19

Concentrations de sulfaméthoxazole / triméthoprime non mesurées, aucun effet attendu.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et sulfaméthoxazole / triméthoprime peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Rifampicine 600 mg QD

(maraviroc 100 mg bid)

Maraviroc AUC : ↓ 0.37

Maraviroc C max : ↓ 0.34

Concentrations de rifampicine non mesurées, aucun effet attendu.

La dose de CELSENTRI doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec la rifampicine en l’absence d’un inhibiteur puissant du CYP3A4. Cet ajustement de la dose n’a pas été étudié chez les patients VIH. Voir aussi la section 4.4.

Rifampicine + éfavirenz

La combinaison avec deux inducteurs n’a pas été étudiée. Il peut y avoir un risque de niveaux sous-optimaux avec un risque de perte de réponse virologique et de développement de la résistance.

L’utilisation concomitante de CELSENTRI et de rifampicine + éfavirenz n’est pas recommandée.

Rifabutine + PI

Pas étudié. La rifabutine est considérée comme un inducteur plus faible que la rifampicine. Lorsque l’on combine la rifabutine avec des inhibiteurs de la protéase qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, on s’attend à un effet inhibiteur net sur le maraviroc.

La posologie de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante de rifabutine et d’IP (à l’exception du tipranavir / ritonavir où la dose doit être de 300 mg deux fois par jour). Voir aussi la section 4.4.

L’utilisation concomitante de CELSENTRI et de fosamprénavir / ritonavir n’est pas recommandée.

Clarithromycine, télithromycine

Non étudié, mais les deux sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et devraient augmenter les concentrations de maraviroc.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de télithromycine.

ANTICONVULSANTS

Carbamezépine,

Phénobarbital,

Phénytoïne

Non étudié, mais ce sont des inducteurs puissants du CYP3A4 et devraient diminuer les concentrations de maraviroc.

La dose de CELSENTRI doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne en l’absence d’un inhibiteur puissant du CYP3A4.

ANTIFUNGALS

Kétoconazole 400 mg par jour (maraviroc 100 mg bid)

Maraviroc AUC tau : ↑ 5.00

Maraviroc C max : ↑ 3.38

Les concentrations de kétoconazole ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec le kétoconazole.

Itraconazole

Pas étudié. L’itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et devrait augmenter l’exposition au maraviroc.

La dose de CELSENTRI doit être réduite à 150 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante d’itraconazole.

Fluconazole

Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études pharmacocinétiques de population suggèrent qu’un ajustement de la dose de maraviroc n’est pas nécessaire.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour doit être administré avec prudence lors de l’administration concomitante de fluconazole.

ANTIVIRAUX

Anti-VHB

Interféron pégylé

L’interféron pégylé n’a pas été étudié, aucune interaction n’est attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et l’interféron pégylé peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Anti-VHC

Ribavirine

La ribavirine n’a pas été étudiée, aucune interaction n’est attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la ribavirine peuvent être administrés sans ajustement posologique.

ABUS DE DROGUE

Méthadone

Non étudié, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la méthadone peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Buprénorphine

Non étudié, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la buprénorphine peuvent être administrés sans ajustement posologique.

LIPID ABAISSEMENT

PRODUITS MÉDICINAUX

Statins

Non étudié, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et les statines peuvent être co-administrés sans adaptation de la dose.

ANTIARRHYTHMIQUE

Digoxine 0,25 mg

Une seule dose

(maraviroc 300 mg bid)

Digoxine. AUC t: ↔ 1,00

Digoxine. C max : ↔ 1,04

Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la digoxine peuvent être administrés sans ajustement posologique.

L’effet du maraviroc sur la digoxine à la dose de 600 mg deux fois par jour n’a pas été étudié.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Ethinylestradiol 30 mcg QD

(maraviroc 100 mg bid)

Ethinylestradiol. AUC t: ↔ 1,00

Ethinylestradiol. C max : ↔ 0,99

Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour. et l’éthinylestradiol peut être co-administré sans ajustement de dose.

Levonorgestrel 150 mcg QD

(maraviroc 100 mg bid)

Levonorgestrel. AUC 12: ↔ 0,98

Levonorgestrel. C max : ↔ 1,01

Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et le lévonorgestrel peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Sédatifs

Benzodiazépines

Midazolam 7,5 mg dose unique

(maraviroc 300 mg bid)

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

Midazolam. C max : 1,21

Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et le midazolam peuvent être administrés sans ajustement posologique.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis

(Hypericum perforatum)

L’administration concomitante de maraviroc et de millepertuis devrait réduire considérablement les concentrations de maraviroc et entraîner des taux sous-optimaux et entraîner une perte de réponse virologique et une possible résistance au maraviroc.

L’utilisation concomitante de maraviroc et de millepertuis ou de produits contenant du millepertuis n’est pas recommandée.

a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations de posologie pédiatrique du maraviroc lorsqu’il est co-administré avec un traitement antirétroviral et d’autres médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc sur la grossesse humaine est inconnu. Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive à des expositions élevées. L’activité pharmacologique primaire (affinité du récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion extensive de maraviroc dans le lait. L’activité pharmacologique primaire (affinité du récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né / les nourrissons ne peut pas être exclu.

Il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du maraviroc sur la fertilité humaine. Chez le rat, il n’y a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par le maraviroc. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables du maraviroc doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

L’évaluation des effets indésirables liés au traitement repose sur les données regroupées de deux études de phase 2b / 3 menées chez des patients adultes (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-CCR5. 1 (voir les sections 4.4 et 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études de phase 2b / 3 étaient les nausées, la diarrhée, la fatigue et les céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à <1/10).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique (SOC) et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥1 / 1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1000) ), ou inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies biologiques présentés ci-dessous ne sont pas corrigés de l’exposition.

Tableau 3: Effets indésirables observés dans les essais cliniques ou après la commercialisation

System Organ Class

Réaction indésirable

La fréquence

Infections et infestations

Pneumonie, candidose œsophagienne

rare

Néoplasme bénin, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes)

Cancer des voies biliaires, lymphome diffus à grandes cellules B, maladie de Hodgkin, métastases osseuses, métastases au foie, métastases au péritoine, cancer du nasopharynx, carcinome de l’œsophage

rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

commun

Pancytopénie, granulocytopénie

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

commun

Troubles psychiatriques

Dépression, insomnie

commun

Troubles du système nerveux

Saisies et troubles épileptiques

rare

Troubles cardiaques

Angine de poitrine

rare

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4)

rare

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales, flatulences, nausées

commun

Troubles hépatobiliaires

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

commun

L’hyperbilirubinémie, la gamma-glutamyltransférase a augmenté

rare

Hépatite toxique, insuffisance hépatique, cirrhose hépatique, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

rare

Insuffisance hépatique avec des caractéristiques allergiques

très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

commun

Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique

rare / inconnu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myosite, augmentation de la créatine sanguine phosphokinase

rare

Atrophie musculaire

rare

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, protéinurie

rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

commun

Description des effets indésirables sélectionnés

Des réactions d’hypersensibilité de type retardé, survenant généralement dans les 2 à 6 semaines après le début du traitement, y compris des éruptions cutanées, de la fièvre, de l’éosinophilie et des réactions hépatiques, ont été rapportées (voir également rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir en cas d’événement unique ou en association.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration de la thérapie antirétrovirale combinée (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Des cas de syncope causée par une hypotension orthostatique ont été signalés.

Anomalies de laboratoire

Le Tableau 4 montre l’incidence ≥ 1% des anomalies de Grade 3-4 (Critères ACTG) basées sur le décalage maximum des valeurs de test de laboratoire sans tenir compte des valeurs de base.

Tableau 4: Incidence ≥1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basées sur le décalage maximal des valeurs de test de laboratoire sans tenir compte des études de base MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse groupée, jusqu’à 48 semaines)

Paramètre de laboratoire

Limite

Maraviroc 300 mg

deux fois par jour

+ OBT

N = 421 *

(%)

Placebo + OBT

N = 207 *

(%)

Troubles hépatobiliaires

Aspartate aminotransférase

> 5.0x ULN

4,8

2,9

Alanine aminotransférase

> 5.0x ULN

2,6

3,4

Bilirubine totale

> 5.0x ULN

5.5

5.3

Problèmes gastro-intestinaux

Amylase

> 2.0x ULN

5,7

5,8

Lipase

> 2.0x ULN

4,9

6.3

Troubles du système sanguin et lymphatique

Nombre absolu de neutrophiles

<750 / mm 3

4.3

1,9

LSN: Limite supérieure de la normale

OBT: Thérapie de fond optimisée

* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre de laboratoire

Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase d’observation prolongée à 5 ans afin d’évaluer l’innocuité à long terme du maraviroc. L’innocuité à long terme et les critères d’évaluation choisis comprenaient la mort, les événements définissant le sida, l’insuffisance hépatique, l’infarctus du myocarde et l’ischémie cardiaque, les tumeurs malignes, la rhabdomyolyse et d’autres événements infectieux graves associés au traitement par le maraviroc. L’incidence de ces paramètres choisis chez les sujets sous maraviroc dans cette phase d’observation correspondait à l’incidence observée à des moments antérieurs dans les études.

Chez les patients naïfs de traitement, l’incidence des anomalies de laboratoire de grades 3 et 4 utilisant les critères ACTG était similaire parmi les groupes de traitement au maraviroc et à l’éfavirenz.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de sécurité de 48 semaines de l’étude A4001031 dans lesquelles 103 patients âgés de 2 à <18 ans infectés par le VIH-1 ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement de fond optimisé. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les études cliniques chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes

La dose la plus élevée administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. L’effet indésirable limitant la dose était l’hypotension orthostatique.

Une prolongation de l’intervalle QT a été observée chez les chiens et les singes à des concentrations plasmatiques de 6 et 12 fois, respectivement, celles attendues chez l’homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant, aucun allongement cliniquement significatif du QT par rapport au placebo + OBT n’a été observé dans les études cliniques de phase 3 utilisant la dose recommandée de maraviroc ou dans une étude pharmacocinétique spécifique pour évaluer le potentiel du maraviroc à prolonger l’intervalle QT.

La gestion

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage avec le maraviroc. Le traitement d’un surdosage devrait consister en des mesures de soutien générales, y compris le maintien du patient en décubitus dorsal, une évaluation attentive des signes vitaux du patient, de la pression artérielle et de l’ECG.

Si cela est indiqué, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit être réalisée par des vomissements ou un lavage gastrique. L’administration de charbon actif peut également être utilisée pour faciliter l’élimination de la substance active non absorbée. Puisque le maraviroc est modérément lié aux protéines, la dialyse peut être bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une gestion plus poussée devrait être recommandée par le centre antipoison national, si disponible.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC: J05AX09

Mécanisme d’action

Maraviroc est un membre d’une classe thérapeutique appelée antagonistes CCR5. Le maraviroc se lie sélectivement au récepteur CCR5 de la chimiokine humaine, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro

Le maraviroc n’a pas d’activité antivirale in vitro contre des virus qui peuvent utiliser CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme double ou CXCR4-tropique, collectivement appelé virus «utilisant CXCR4» ci-dessous). La valeur EC90 ajustée sérique dans 43 isolats cliniques primaires de VIH-1 était de 0,57 (0,06 – 10,7) ng / mL sans changements significatifs entre les différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée. Pour plus de détails, veuillez consulter la section pharmacologie du rapport européen public d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site web de l’Agence européenne du médicament (EMA).

Lorsqu’elle est utilisée avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, la combinaison de maraviroc n’est pas antagoniste avec une série d’INTI, d’INNTI, d’IP ou d’inhibiteur de fusion du VIH, l’enfuvirtide.

Évasion virologique

L’évasion virologique du maraviroc peut se produire via 2 voies: l’émergence d’un virus préexistant qui peut utiliser CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus utilisant CXCR4) ou la sélection du virus qui continue à utiliser exclusivement CCR5 lié aux médicaments (CCR5- virus tropique).

In vitro

Des variants du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro , après le passage en série de deux virus à tropisme CCR5 (0 souches de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc sont restés sous tropisme CCR5 et il n’y a pas eu de conversion d’un virus à tropisme CCR5 à un virus utilisant CXCR4.

Résistance phénotypique

Les courbes de réponse de concentration pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes qui n’atteignaient pas 100% d’inhibition dans les dosages utilisant des dilutions en série de maraviroc (<100% d’inhibition maximale en pourcentage (MPI)). Le changement de repli IC 50 / IC 90 traditionnel n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une sensibilité significativement réduite.

Résistance génotypique

Des mutations se sont accumulées dans la glycoprotéine d’enveloppe gp120 (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5). La position de ces mutations n’était pas cohérente entre différents isolats. Par conséquent, la pertinence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc dans d’autres virus n’est pas connue.

Résistance croisée in vitro

Les isolats cliniques de VIH-1 résistants aux INTI, aux INNTI, aux IP et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc qui sont apparus in vitro sont restés sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et au PI, le saquinavir.

In vivo

Patients adultes traités par un traitement

Dans les études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients présentaient un changement de tropisme résultant d’un tropisme CCR5 à tropique CXCR4 ou d’un tropisme double / mixte entre le dépistage et le départ (période de 4 à 6 semaines).

Échec avec le virus utilisant CXCR4

Un virus utilisant CXCR4 a été détecté à l’échec chez environ 60% des sujets qui ont échoué au traitement par le maraviroc, comparativement à 6% des sujets ayant présenté un échec du traitement dans le groupe placebo + TBO. Pour étudier l’origine probable du virus utilisant CXCR4 en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été réalisée sur le virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets des groupes maraviroc et 4 sujets du groupe placebo + OBT) chez lesquels le virus CXCR4 a été détecté à l’échec du traitement. Cette analyse a indiqué que le virus utilisant CXCR4 a émergé d’un réservoir préexistant utilisant CXCR4 non détecté au départ, plutôt que d’une mutation du virus CCR5-tropique présent à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à l’échec du traitement au maraviroc par le virus utilisant le CXCR4 chez les patients ayant initialement le virus CCR5 a démontré que la population virale est revenue au tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients avec plus de 35 jours de suivi.

Au moment de l’échec avec le virus utilisant CXCR4, le profil de résistance aux autres antirétroviraux semble similaire à celui de la population à tropisme CCR5 au départ, sur la base des données disponibles. Par conséquent, dans la sélection d’un régime de traitement, il faut supposer que les virus faisant partie de la population de CXCR4 non détectée (c.-à-d. Population virale mineure) présentent le même profil de résistance que la population à tropisme CCR5.

Échec avec le virus CCR5-tropique

Résistance phénotypique

Chez les patients ayant un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec du traitement par le maraviroc, 22 patients sur 58 avaient un virus présentant une sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restants, il n’y avait aucune évidence de virus avec une sensibilité réduite comme identifié par des analyses de virologie exploratoires sur un groupe représentatif. Dans ce dernier groupe, les marqueurs étaient corrélés à une faible compliance (taux de médicaments faibles et variables et souvent un score élevé de sensibilité résiduelle calculée de l’OBT). Chez les patients qui ne répondent pas au traitement par un virus à tropisme CCR5 seulement, le maraviroc peut être considéré comme étant encore actif si la valeur de l’IPM est ≥95% (test PhenoSense Entry). L’activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs MPI <95% n’a pas été déterminée.

Résistance génotypique

Un nombre relativement faible de personnes recevant un traitement contenant du maraviroc ont échoué avec la résistance phénotypique (c.-à-d. La capacité d’utiliser CCR5 lié au médicament avec MPI <95%). À ce jour, aucune mutation de signature n’a été identifiée. Les substitutions d’acides aminés gp120 identifiées jusqu’ici dépendent du contexte et sont imprévisibles par nature en ce qui concerne la sensibilité au maraviroc.

Patients pédiatriques expérimentés en traitement

Dans l’analyse de la semaine 48 (N = 103), un tropique-virus non-CCR5 a été détecté chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Un autre sujet avait un virus tropique CCR5 avec une sensibilité réduite au maraviroc à l’échec virologique, bien qu’il n’ait pas été retenu à la fin du traitement. Les sujets présentant un échec virologique semblaient généralement avoir un faible respect du maraviroc et des antirétroviraux de base de leurs régimes. Dans l’ensemble, les mécanismes de résistance au maraviroc observés dans cette population pédiatrique expérimentée étaient similaires à ceux observés dans les populations adultes.

Résultats cliniques

Études chez des patients adultes ayant déjà été traités et infectés par le virus CCR5-tropique

L’efficacité clinique du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur les taux plasmatiques d’ARN VIH et les numérations cellulaires CD4 + a été étudiée dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle et multicentriques (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, n = 1076) avec le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Monogram Trofile.

Les patients éligibles à ces études ont déjà été exposés à au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 INTI, ≥ 1 INNTI, ≥ 2 IP et / ou enfurvirtide] ou ont présenté une résistance documentée à au moins un membre de chaque classe. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2: 2: 1 au maraviroc 300 mg (équivalence de dose) une fois par jour, deux fois par jour ou un placebo en combinaison avec un fond optimisé composé de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l’exclusion du ritonavir à faible dose). L’OBT a été sélectionné sur la base des antécédents de traitement du sujet et des mesures de résistance virale génotypique et phénotypique de base.

Tableau 5: Caractéristiques démographiques et initiales des patients (études regroupées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Caractéristiques démographiques et de base

Maraviroc 300 mg deux fois par jour + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Années d’âge)

(Gamme, années)

46,3

21-73

45,7

29-72

Sexe masculin

89,7%

88,5%

Course (Blanc / Noir / Autre)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

ARN du VIH-1 moyen de référence (log 10 copies / mL)

4,85

4,86

Nombre de cellules médian CD4 + initiales (cellules / mm 3 )

(portée, cellules / mm 3 )

166,8

(2,0-820,0)

171,3

(1,0-675,0)

Dépistage de la charge virale > 100 000 copies / ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Nombre de cellules CD4 + initiales ≤200 cellules / mm 3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Nombre (Pourcentage) de patients ayant un score GSS 1 :

0

1

2

≥3

102 (23,9%)

138 (32,4%)

80 (18,8%)

104 (24,4%)

51 (24,4%)

53 (25,4%)

41 (19,6%)

59 (28,2%)

1 Basé sur GeneSeq test de résistance

Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne ont été inclus dans les études cliniques pivots, par conséquent, des données très limitées sont disponibles dans ces populations de patients.

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales chez les patients ayant échoué avec un tropisme double ou mixte CXCR4, dans le groupe maraviroc 300 mg deux fois par jour + OBT (+56 cellules / mm 3 ) était supérieure à celle observée chez les patients ayant échoué le placebo + OBT (+13,8 cellules / mm 3 ) indépendamment du tropisme.

Tableau 6: Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études groupées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Résultats

Maraviroc 300 mg deux fois par jour + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Différence 1

(Intervalle de confiance 2 )

ARN du VIH-1

Changement moyen par rapport à la ligne de base

(Copies de journal / ml)

-1.837

-0.785

-1.055

(-1,327, -0,783)

Pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 <400 copies / mL

56,1%

22,5%

Rapport de chances: 4,76

(3.24, 7.00)

Pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / mL

45,5%

16,7%

Odds ratio: 4,49

(2,96, 6,83)

Nombre de cellules CD4 +

Changement moyen par rapport à la ligne de base (cellules / μL)

122,78

59,17

63,13

(44,28, 81,99) 2

1 p-values <0.0001

2 Pour tous les paramètres d’efficacité, les intervalles de confiance étaient de 95%, sauf pour le taux d’ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale, qui était de 97,5%

Dans une analyse rétrospective des études MOTIVATE avec un test plus sensible pour le dépistage du tropisme (Trofile ES), les taux de réponse (<50 copies / mL à la semaine 48) chez les patients ayant un seul virus à tropisme CCR5 détecté à l’inclusion étaient de 48,2%. ceux traités avec le maraviroc + OBT (n = 328), et 16,3% chez ceux traités avec le placebo + OBT (n = 178).

Maraviroc 300 mg deux fois par jour + OBT était supérieur au placebo + OBT dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir tableau 7). Les patients avec un très faible nombre de CD4 + à l’inclusion (c.-à-d. <50 cellules / μL) ont eu un résultat moins favorable. Ce sous-groupe présentait un haut degré de mauvais marqueurs pronostiques, c’est-à-dire une résistance étendue et des charges virales initiales élevées. Cependant, un avantage significatif du traitement pour le maraviroc comparé au placebo + OBT était encore démontré (voir le tableau 7).

Tableau 7: Proportion de patients ayant obtenu <50 copies / mL à la semaine 48 par sous-groupe (études groupées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Sous-groupes

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

Maraviroc300 mg deux fois par jour + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Dépistage de l’ARN du VIH-1 (copies / ml):

<100 000

≥100 000

58,4%

34,7%

26,0%

9,5%

CD4 + de base (cellules / μL):

<50

50-100

101-200

201-350

≥ 350

16,5%

36,4%

56,7%

57,8%

72,9%

2,6%

12,0%

21,8%

21,0%

38,5%

Nombre d’ARV actifs dans l’OBT 1 :

0

1

2

≥3

32,7%

44,5%

58,2%

62%

2,0%

7,4%

31,7%

38,6%

1 Basé sur GSS.

Études chez des patients adultes traités par le traitement et infectés par un virus non-CCR5-tropique

L’étude A4001029 était une étude exploratoire chez des patients infectés par le VIH-1 double / mixte ou CXCR4 tropique de conception similaire aux études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2. L’utilisation du maraviroc n’a pas été associée à une diminution significative de l’ARN du VIH 1 comparativement au placebo. ces sujets et aucun effet négatif sur le nombre de cellules CD4 + a été noté.

Études chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le virus CCR5-tropique

Une étude randomisée en double aveugle (MERIT) a exploré le maraviroc par rapport à l’éfavirenz, tous deux en association avec la zidovudine / lamivudine (n = 721, 1: 1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n’atteignait pas la non-infériorité de l’éfavirenz pour le critère d’effet de l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml (65,3 vs 69,3% respectivement, taux de confiance plus faible -11,9%). Plus de patients traités par le maraviroc ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité (43 versus 15) et chez les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion de patients ayant une résistance aux INTI (principalement la lamivudine) était plus élevée dans le groupe maraviroc. Moins de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’effets indésirables (15 vs 49).

Études chez des patients adultes co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

L’innocuité hépatique du maraviroc associé à d’autres antirétroviraux chez des sujets infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 et ayant un ARN du VIH <50 copies / mL co-infecté par l’hépatite C et / ou le virus de l’hépatite B a été évaluée étude en double aveugle contrôlée par placebo. 70 sujets (classe A de Child-Pugh, n = 64, classe B de Child-Pugh, n = 6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 sujets (classe A de Child-Pugh, n = 59, classe B de Child-Pugh, n = 8) ont été randomisés dans le groupe placebo.

L’objectif principal évaluait l’incidence des anomalies des ALAT de grade 3 et 4 (> 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) si ALT de référence ≤ ULN ou> 3,5 fois la valeur initiale si ALT de référence> LSN) à la semaine 48. Un sujet dans chaque groupe de traitement atteint le critère principal à la semaine 48 (à la semaine 8 pour le placebo et à la semaine 36 pour le bras maraviroc).

Études chez des patients pédiatriques expérimentés en traitement infectés par le virus CCR5-tropique

L’étude A4001031 est un essai multicentrique en ouvert chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5, déterminé par le test Trofile à sensibilité accrue. Les sujets devaient avoir un taux d’ARN du VIH-1 supérieur à 1 000 copies par ml lors du dépistage.

Tous les sujets (n = 103) ont reçu du maraviroc deux fois par jour et de l’OBT. Le dosage de Maraviroc était basé sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées selon que le sujet recevait des inhibiteurs puissants du CYP3A et / ou des inducteurs.

Chez les patients pédiatriques avec un test de tropisme réussi, le virus mixte double / CXCR4-tropique a été détecté dans environ 40% des échantillons de dépistage (8/27, 30% chez les 2-6 ans, 31/81, 38% chez 6-12 41 ans et 90 ans, 46% chez les 12-18 ans), soulignant l’importance des tests de tropisme dans la population pédiatrique.

La population était composée de 52% de femmes et de 69% de personnes noires, avec un âge moyen de 10 ans (de 2 à 17 ans). Au départ, l’ARN plasmatique moyen du VIH-1 était de 4,3 log 10 copies / mL (plage de 2,4 à 6,2 log 10 copies par mL), le nombre moyen de cellules CD4 + était de 551 cellules / mm 3 (1 à 1654 cellules / mm 3 ) CD4 +% était de 21% (plage de 0% à 42%).

A 48 semaines, l’absence, l’interruption ou l’interruption du traitement a permis d’obtenir un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique inférieur à 48 copies / mL chez 48% des sujets traités au maraviroc et à l’OBT, et 65% des sujets copies par ml. L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + (en pourcentage) par rapport à la semaine 48 était de 247 cellules / mm 3 (5%).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du maraviroc est variable avec plusieurs pics. Les concentrations plasmatiques maximales de maraviroc médian sont atteintes à 2 heures (intervalle de 0,5 à 4 heures) après l’administration de doses commerciales uniques de 300 mg de comprimés commerciaux à des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc administré par voie orale n’est pas proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique. La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23% et devrait être de 33% à 300 mg. Le maraviroc est un substrat pour la P-glycoprotéine du transporteur d’efflux.

L’administration concomitante d’un comprimé à 300 mg et d’un petit déjeuner riche en graisses a réduit de 33% la C max et l’ASC du maraviroc et de 73% l’administration concomitante de 75 mg de solution orale avec un petit déjeuner riche en graisses. Des études avec les comprimés ont démontré un effet alimentaire réduit à des doses plus élevées.

Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études sur les adultes (en utilisant des formulations de comprimés) ou dans l’étude pédiatrique (en utilisant à la fois des comprimés et des formulations en solution buvable). Les résultats n’indiquent aucune préoccupation d’efficacité ou d’innocuité pertinente liée à des conditions d’administration à jeun ou à jeun. Par conséquent, les comprimés et la solution buvable de maraviroc peuvent être pris avec ou sans nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le maraviroc est lié (environ 76%) aux protéines plasmatiques humaines et présente une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d’environ 194 L.

Biotransformation

Des études chez l’homme et des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes exprimés ont démontré que le métabolite du maraviroc est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Des études in vitro indiquent que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Des études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.

Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42% de radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus important chez l’homme est une amine secondaire (environ 22% de radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire n’a pas d’activité pharmacologique significative. D’autres métabolites sont des produits de mono-oxydation et ne sont que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination

Une étude de bilan massique / excrétion a été réalisée en utilisant une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14 C. Environ 20% du radiomarqueur ont été récupérés dans l’urine et 76% ont été récupérés dans les fèces pendant 168 heures. Le maraviroc était le principal composant présent dans l’urine (dose moyenne de 8%) et dans les fèces (dose moyenne de 25%). Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose excrétée inchangée dans l’urine et les valeurs de clairance totale et de clairance rénale étaient respectivement de 44,0 L / h et 10,17 L / h.

Populations particulières de patients

Population pédiatrique

La pharmacocinétique intensive du maraviroc a été évaluée chez 50 enfants pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à 18 ans, traités par tropphose et traités au CCR5 (poids de 10,0 à 57,6 kg) au stade de recherche de dose de l’essai clinique A4001031 . Les doses ont été administrées avec des aliments pendant les jours d’évaluation pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration moyenne supérieure à 100 ng / mL sur l’intervalle de dosage (C moy ); sinon, le maraviroc était administré avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été ajustée à partir des doses administrées aux adultes en utilisant une surface corporelle (BSA) de 1,73 m 2 pour les bandes d’enfants et de jeunes adultes à base de BSA (m 2 ). En outre, le dosage était basé sur le fait que les sujets recevaient des inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), des inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou d’autres médicaments concomitants qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). d’OBT. Une pharmacocinétique clairsemée a été évaluée chez tous les sujets, y compris les 47 sujets supplémentaires recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A qui n’ont pas participé au stade de recherche de la dose. L’impact des inhibiteurs puissants du CYP3A et / ou des inducteurs sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.

Les bandes basées sur la BSA (m2) ont été modifiées en poids (kg) pour simplifier le dosage et réduire les erreurs de dosage (voir rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (kg) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 expérimentés entraîne des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les adultes ayant reçu un traitement et recevant les doses recommandées avec des médicaments concomitants. La pharmacocinétique du maraviroc chez les enfants de moins de 2 ans n’a pas été établie (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse de population des études de Phase 1 / 2a et de Phase 3 (16-65 ans) a été réalisée et aucun effet de l’âge n’a été observé (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min, n = 6) et une insuffisance rénale terminale (IRT) à des volontaires sains (n = 6). L’ASC (CV%) moyenne géométrique du maraviroc était la suivante: volontaires sains (fonction rénale normale) 1348,4 ng · h / mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng · h / mL (52%); ESRD (dosage après dialyse) 2677,4 ng · h / mL (40%); et ESRD (dosage avant dialyse) 2805,5 ng.h / mL (45%). La C max (CV%) était de 335,6 ng / mL (87%) chez des volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng / mL (56%) dans l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng / mL (51%) en IRT (dosage après dialyse) et 478,5 ng / mL (38%) en IRT (dosage avant dialyse). La dialyse a eu un effet minime sur l’exposition chez les sujets atteints d’IRT. Les expositions observées chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère et d’IRT se situaient dans la fourchette observée dans les études sur la dose unique de 300 mg de maraviroc chez des volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc sans inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

En outre, l’étude a comparé la pharmacocinétique de la dose multiple de maraviroc en association avec saquinavir / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr> 50 et ≤80 mL / min, n = 6) et une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL / min, n = 6) chez des volontaires sains (n = 6). Les sujets ont reçu 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12 heures, insuffisance rénale légère – toutes les 24 heures, insuffisance rénale modérée – toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cavg) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng / mL, 338,3 ng / mL et 223,7 ng / mL pour les sujets ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère et une insuffisance rénale modérée, respectivement. La Cavg de maraviroc de 24 à 48 heures pour les sujets présentant une insuffisance rénale modérée était faible (Cavg: 32,8 ng / mL). Par conséquent, des fréquences de dosage de plus de 24 heures chez les sujets atteints d’insuffisance rénale peuvent entraîner des expositions inadéquates entre 24 et 48 heures.

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.4 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) et modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) par rapport à des sujets sains (n = 8). Les moyennes géométriques de la C max et de l’AUC étaient respectivement de 11% et 25% plus élevées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% respectivement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous-estimés en raison des données limitées chez les patients présentant une capacité métabolique réduite et une clairance rénale plus élevée chez ces sujets. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Course

Aucune différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs n’a été observée. La pharmacocinétique dans d’autres races n’a pas été évaluée.

Le genre

Aucune différence significative dans la pharmacocinétique n’a été observée.

Pharmacogénomique

La pharmacocinétique du maraviroc dépend de l’activité du CYP3A5 et du niveau d’expression, qui peut être modulé par variation génétique. Il a été démontré que les sujets ayant un CYP3A5 fonctionnel (allèle CYP3A5 * 1) ont une exposition réduite au maraviroc comparativement aux sujets ayant une activité défectueuse du CYP3A5 (p. Ex., CYP3A5 * 3, CYP3A5 * 6 et CYP3A5 * 7). La fréquence allélique du CYP3A5 dépend de l’origine ethnique: la majorité des Caucasiens (~ 90%) métabolisent mal les substrats du CYP3A5 (c.-à-d. Les sujets sans copie des allèles CYP3A5 fonctionnels) alors qu’environ 40% des Afro-Américains et 70% des Subsahariens Les Africains sont des métaboliseurs rapides (c.-à-d. Des sujets ayant deux copies des allèles fonctionnels du CYP3A5 ).

Dans une étude de phase 1 menée chez des sujets sains, les Noirs avec un génotype CYP3A5 conférant un métabolisme extensif du maraviroc (2 allèles CYP3A5 * 1, n = 12) présentaient une AUC de 37% et 26% avec le maraviroc 300 mg deux fois par jour (n = 11) et des sujets caucasiens (n = 12) avec le génotype CYP3A5 conférant un mauvais métabolisme du maraviroc (pas d’allèle CYP3A5 * 1), respectivement. La différence d’exposition au maraviroc entre les métaboliseurs rapides et faibles du CYP3A5 était réduite lorsque le maraviroc était administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A: l’ASC du maraviroc (17) était administré 150 mg de maraviroc une fois par jour en présence de darunavir / cobicistat (800/150 mg).

Tous les sujets de l’étude de phase 1 ont obtenu des concentrations de C avg associées à une efficacité virologique quasi maximale avec le maraviroc (75 ng / mL) dans l’étude de phase 3 chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT). Par conséquent, malgré les différences de prévalence du génotype CYP3A5 selon la race, l’effet du génotype CYP3A5 sur l’exposition au maraviroc n’est pas considéré cliniquement significatif et aucun ajustement de la dose de maraviroc selon le génotype, la race ou l’origine ethnique du CYP3A5 n’est nécessaire.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’activité pharmacologique primaire (affinité du récepteur CCR5) était présente chez le singe (occupation 100% des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez les souris et les êtres humains qui n’ont pas de récepteurs CCR5 par délétion génétique, aucune conséquence indésirable significative n’a été rapportée.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc pouvait augmenter l’intervalle QTc à des doses suprathérapeutiques sans signe d’arythmie.

Des études de toxicité à doses répétées chez des rats ont indiqué que le foie était le principal organe cible de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie des voies biliaires et nécrose).

Le potentiel cancérogène du maraviroc a été évalué par une étude de souris transgéniques de 6 mois et une étude de 24 mois sur des rats. Chez les souris, aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs n’a été signalée à des expositions systémiques de 7 à 39 fois l’exposition humaine (mesure de l’ASC 0-24h non liée) à une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à l’exposition humaine attendue a produit des adénomes thyroïdiens associés à des modifications hépatiques adaptatives. Ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg / kg) et des cholangiomes (1/60 femelles à 500 mg / kg) ont été rapportés dans l’étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition humaine attendue.

Le maraviroc n’était pas mutagène ou génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo incluant la mutation inverse bactérienne, les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et le micronoyau de la moelle osseuse chez la souris.

Le maraviroc n’a pas altéré l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles et n’a pas affecté les spermatozoïdes des rats mâles traités jusqu’à 1000 mg / kg. L’exposition à cette dose correspondait à 39 fois l’ASC clinique estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études sur le développement embryofoetal ont été menées chez des rats et des lapins à des doses allant jusqu’à 39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin, 7 fœtus présentaient des anomalies externes à des doses toxiques pour la mère et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg / kg.

Des études sur le développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses jusqu’à 27 fois supérieures à l’ASC clinique estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles à forte dose au sevrage et à l’âge adulte a été notée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. D’autres paramètres de développement de ces descendants, y compris la fertilité et la performance de reproduction, n’ont pas été affectés par l’administration de maraviroc par la mère.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique (anhydre)

Citrate de sodium dihydraté

Sucralose

Benzoate de sodium

Arôme de fraise

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après la première ouverture: 60 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C. Jeter 60 jours après la première ouverture. La date de rejet de la solution buvable doit être inscrite sur la boîte dans l’espace prévu. La date doit être écrite dès que la bouteille a été ouverte pour la première utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD), avec une fermeture à l’épreuve des enfants, contenant 230 mL de solution de maraviroc à 20 mg / mL. L’emballage comprend également une presse élastomère thermoplastique dans un adaptateur de bouteille, et un applicateur oral de 10 ml composé d’un cylindre en polypropylène (avec graduations en mL) et d’un piston en polyéthylène.

L’applicateur par voie orale est prévu pour une mesure précise de la dose prescrite de solution buvable.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/418/013

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 septembre 2007

Date du dernier renouvellement: 20 juillet 2012

10. Date de révision du texte

12 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu