Cellcept 1g / 5ml poudre pour suspension buvable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 35 g de mycophénolate mofétil dans 110 g de poudre pour suspension buvable. 5 mL de la suspension reconstituée contient 1 g de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour suspension buvable.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes pour la prophylaxie du rejet aigu de greffe chez les patients recevant des transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques allogéniques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par CellCept doit être initié et maintenu par des spécialistes de transplantation dûment qualifiés.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

CellCept oral 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable doit être instauré dans les 72 heures suivant la transplantation. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), soit 5 ml de suspension buvable deux fois par jour.

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable est de 600 mg / m 2 administrés deux fois par jour (jusqu’à un maximum de 2 g / 10 mL de suspension buvable par jour). Étant donné que certains effets indésirables sont plus fréquents dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8) par rapport aux adultes, une réduction ou une interruption temporaire de la dose peut être nécessaire; ceux-ci devront prendre en compte les facteurs cliniques pertinents, y compris la gravité de la réaction.

Population pédiatrique <2 ans

Les données sur l’innocuité et l’efficacité sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. Ceux-ci sont insuffisants pour faire des recommandations de dosage, et donc l’utilisation dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

CellCept oral doit être initié dans les 5 jours suivant la transplantation. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les patients transplantés cardiaques pédiatriques.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

IV CellCept doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la greffe hépatique, avec CellCept oral initié dès que possible car il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les patients transplantés hépatiques pédiatriques.

Utilisation dans des populations particulières

Personnes âgées

La dose recommandée de 1 g administré deux fois par jour pour les patients transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques est appropriée pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <25 mL / min / 1,73 m 2 ), en dehors de la période post-transplantation immédiate, les doses supérieures à 1 g administrées deux fois par jour doivent être évitées. Ces patients doivent également être soigneusement observés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction de greffe rénale retardée après l’opération. (voir la section 5.2). Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients transplantés rénaux atteints d’une maladie parenchymateuse hépatique sévère. Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques atteints d’une maladie parenchymateuse hépatique sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne pas de changements dans la pharmacocinétique de l’AMP; la réduction de la dose ou l’interruption de CellCept n’est pas nécessaire. Il n’y a pas de base pour l’ajustement de la dose de CellCept après un rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible lors du rejet de la greffe hépatique.

Méthode d’administration

Administration par voie orale.

Remarque: Si nécessaire, CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable peut être administré par un tube nasogastrique d’une taille minimale de 8 French (diamètre intérieur minimum de 1,7 mm).

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament.

Parce que mycophénolate mofétil a démontré des effets tératogènes chez les rats et les lapins, éviter l’inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses de la poudre sèche ainsi que le contact direct de la suspension reconstituée avec la peau. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l’eau et du savon; Rincer les yeux à l’eau claire.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• CellCept ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à CellCept ont été observées (voir rubrique 4.8).

• CellCept ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

• Le traitement par CellCept ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans fournir un résultat de test de grossesse pour exclure une utilisation non souhaitée pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

• CellCept ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas d’autre traitement approprié pour prévenir le rejet de la greffe (voir rubrique 4.6).

• CellCept ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Néoplasmes

Les patients recevant des régimes immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris CellCept, présentent un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.8). Le risque semble être lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un agent spécifique. Comme conseils généraux pour minimiser le risque de cancer de la peau, l’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Infections

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, y compris CellCept, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). De telles infections comprennent une réactivation virale latente, telle qu’une réactivation de l’hépatite B ou de l’hépatite C et des infections provoquées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC) . Des cas d’hépatite due à la réactivation de l’hépatite B ou de l’hépatite C ont été signalés chez des patients porteurs d’immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des états graves ou mortels que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associée à des infections récurrentes ont été signalés chez des patients recevant CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage de CellCept à un autre immunosuppresseur a entraîné le retour à la normale des taux sériques d’IgG. Les patients traités par CellCept qui développent des infections récurrentes doivent faire mesurer leurs immunoglobulines sériques. En cas d’hypogammaglobulinémie prolongée et cliniquement pertinente, une action clinique appropriée doit être envisagée en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été publiés chez des adultes et des enfants ayant reçu CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage de CellCept à un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont également été rapportés, certains d’entre eux ayant été fatals (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’étudier les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que la toux et la dyspnée.

Sang et système immunitaire

Les patients recevant CellCept doivent être surveillés pour neutropenia, qui peut être lié à CellCept lui-même, aux médicaments concomitants, aux infections virales, ou à une combinaison de ces causes. Les patients prenant CellCept devraient avoir des numérations globulaires complètes hebdomadairement pendant le premier mois, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année. Si une neutropénie se développe (nombre absolu de neutrophiles <1,3 x 10 3 / μl), il peut être approprié d’interrompre ou d’interrompre CellCept.

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs. Le mécanisme de l’érythroblastopénie induite par le mycophénolate mofétil est inconnu. PRCA peut résoudre avec la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement CellCept. Les modifications du traitement par CellCept ne doivent être effectuées que sous surveillance appropriée chez les receveurs de greffe afin de minimiser le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients recevant CellCept doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe d’infection, d’ecchymose, de saignement ou toute autre manifestation de dépression médullaire.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par CellCept, les vaccinations peuvent être moins efficaces et l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5). La vaccination contre la grippe peut être utile. Les prescripteurs doivent consulter les directives nationales pour la vaccination antigrippale.

Gastro-intestinal

CellCept a été associé à une incidence accrue d’événements indésirables touchant le système digestif, y compris des cas peu fréquents d’ulcération du tractus gastro-intestinal, d’hémorragie et de perforation. CellCept doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’une maladie grave du système digestif.

CellCept est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Par conséquent, il doit être évité chez les patients présentant une déficience héréditaire rare de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) comme le syndrome de Lesch-Nyhan et Kelley-Seegmiller.

Interactions

Il faut faire preuve de prudence lors du changement de traitement combiné des immunosuppresseurs, qui interfèrent avec la recirculation entérohépatique de l’AMP, par exemple la ciclosporine, à d’autres, comme le tacrolimus, le sirolimus, le bélatacept ou vice versa, car cela pourrait modifier l’exposition à l’AMP. . Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique de l’AMP (par exemple la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec précaution en raison de leur potentiel à réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de CellCept (voir également rubrique 4.5). La surveillance médicamenteuse du MPA peut être appropriée lors du changement de traitement combiné (par exemple de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (par exemple, risque de rejet, traitement antibiotique).

Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en concomitance avec l’azathioprine, car cette administration concomitante n’a pas été étudiée.

CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable contient de l’aspartame. Par conséquent, des précautions doivent être prises si CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable est administré à des patients atteints de phénylcétonurie (voir rubrique 6.1).

Le rapport bénéfice / risque du mycophénolate mofétil associé au sirolimus n’a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Ce médicament contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Populations spéciales

Les patients âgés peuvent être exposés à un risque accru d’événements indésirables tels que certaines infections (y compris la maladie invasive tissulaire due au cytomégalovirus) et éventuellement une hémorragie gastro-intestinale et un œdème pulmonaire, par rapport aux patients plus jeunes (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des avortements spontanés (taux de 45% à 49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23% à 27%) ont été rapportés suite à l’exposition au MMF pendant la grossesse. Par conséquent, CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse, à moins qu’il n’existe aucun autre traitement approprié pour prévenir le rejet de la greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être informées des risques et suivre les recommandations de la section 4.6 (par exemple, méthodes contraceptives, tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par CellCept. Les médecins devraient s’assurer que les femmes qui prennent du mycophénolate comprennent le risque de nuire au bébé, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin s’il y a une possibilité de grossesse.

Contraception (voir la section 4.6)

En raison des preuves cliniques solides montrant un risque élevé d’avortement et de malformations congénitales lorsque mycophénolate mofétil est utilisé pendant la grossesse, tous les efforts pour éviter la grossesse pendant le traitement doivent être prises. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser au moins une forme de contraception fiable (voir rubrique 4.3) avant de commencer le traitement par CellCept, pendant le traitement et pendant six semaines après l’arrêt du traitement, sauf si l’abstinence est la méthode de contraception choisie. Deux formes complémentaires de contraception sont simultanément préférées pour minimiser le risque d’échec de la contraception et de grossesse non désirée.

Pour des conseils sur la contraception chez les hommes, voir la section 4.6.

Matériel éducatif

Afin d’aider les patients à éviter l’exposition fœtale au mycophénolate et à fournir d’autres informations importantes sur l’innocuité, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif aux professionnels de la santé. Le matériel éducatif renforcera les mises en garde sur la tératogénicité du mycophénolate, fournira des conseils sur la contraception avant le début du traitement et fournira des conseils sur la nécessité d’effectuer un test de grossesse. Les informations complètes sur le risque tératogène et les mesures de prévention de la grossesse doivent être fournies par le médecin aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux patients de sexe masculin.

Précautions supplémentaires

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement ou pendant au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne devraient pas donner de sperme pendant le traitement ou pendant les 90 jours suivant l’arrêt du mycophénolate.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus élevées d’aciclovir ont été observées lorsque le mycophénolate mofétil a été administré avec l’aciclovir comparativement à l’administration d’aciclovir seul. Les changements dans la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique de l’AMP) (MPAG augmenté de 8%) étaient minimes et ne sont pas considérés cliniquement significatifs. Comme les concentrations plasmatiques de MPAG sont augmentées en présence d’insuffisance rénale, tout comme les concentrations d’aciclovir, le mycophénolate mofétil et l’aciclovir, ou ses promédicaments, par exemple le valaciclovir, pourraient entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire et d’autres augmentations des concentrations des deux substances pourraient survenir.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP )

Une diminution de l’exposition à l’AMP a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d’aluminium, et des IPP, y compris le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec CellCept. Lorsque l’on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte de greffe entre les patients CellCept prenant des IPP vs les patients CellCept ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n’a été observée. Ces données supportent l’extrapolation de cette découverte à tous les antiacides, car la réduction de l’exposition lorsque CellCept était co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d’aluminium est considérablement moindre que lorsque CellCept était co-administré avec des IPP.

Médicaments qui interfèrent avec la circulation entéro-hépatique (p. Ex. Cholestyramine, ciclosporine A, antibiotiques)

Des précautions doivent être prises avec les médicaments qui interfèrent avec la circulation entéro-hépatique en raison de leur potentiel à réduire l’efficacité de CellCept.

Cholestyramine

Après l’administration d’une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains normaux prétraités avec 4 g de TID de cholestyramine pendant 4 jours, il y a eu une réduction de 40% de l’ASC du MPA. (voir la section 4.4 et la section 5.2). La prudence devrait être utilisée pendant l’administration concomitante en raison du potentiel de réduire l’efficacité de CellCept.

Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n’est pas affectée par le mycophénolate mofétil.

En revanche, si le traitement concomitant par la ciclosporine est arrêté, une augmentation de l’ASC de l’AMP d’environ 30% devrait être attendue. CsA interfère avec le recyclage entérohépatique MPA, entraînant une réduction des expositions MPA de 30-50% chez les transplantés rénaux traités avec CellCept et CsA par rapport aux patients recevant sirolimus ou belatacept et des doses similaires de CellCept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des changements d’exposition à l’AMP devraient être attendus lors du passage de patients de CsA à l’un des immunosuppresseurs qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique de MPA.

Les antibiotiques éliminant les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l’intestin (p. Ex. Les classes d’antibiotiques aminoglycosides, céphalosporines, fluoroquinolones et pénicillines) peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique du MPAG / MPA, entraînant ainsi une exposition systémique réduite au MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles:

Ciprofloxacine ou amoxicilline plus acide clavulanique

Des réductions des concentrations d’AMP d’environ 50% avant la dose (au creux) ont été signalées chez des transplantés rénaux dans les jours suivant immédiatement le début de la prise orale de ciprofloxacine ou d’amoxicilline plus l’acide clavulanique. Cet effet a eu tendance à diminuer avec la poursuite de l’utilisation des antibiotiques et à cesser dans les quelques jours suivant l’arrêt de l’antibiothérapie. La modification du niveau de prédose peut ne pas représenter de façon précise les changements dans l’exposition globale à l’AMP. Par conséquent, une modification de la dose de CellCept ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance clinique étroite doit être effectuée pendant l’association et peu de temps après le traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole

Chez les volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque CellCept était administré en concomitance avec la norfloxacine ou le métronidazole séparément. Cependant, la norfloxacine et le métronidazole combinés ont réduit l’exposition à l’AMP d’environ 30% après une dose unique de CellCept.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité de l’AMP n’a été observé.

Médicaments affectant la glucuronidation (par exemple isavuconazole, telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments inhibant la glucuronidation de l’AMP peut augmenter l’exposition à l’AMP. La prudence est donc recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec CellCept.

Isavuconazole

Une augmentation de 35% de l’AUC 0- MP du MPA a été observée lors de l’administration concomitante d’isavuconazole.

Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une diminution d’environ 30% des concentrations d’AMP. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression de PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ce qui entraîne une expression et une activité accrues de l’UGT1A9. Lorsque l’on compare les taux de rejet de greffe, les taux de perte de greffe ou les profils d’événements indésirables entre les patients CellCept avec et sans traitement concomitant par telmisartan, aucune conséquence clinique de l’interaction pharmacocinétique médicament-médicament n’a été observée.

Ganciclovir

Sur la base des résultats d’une étude d’administration d’une dose unique de mycophénolate par voie orale et de ganciclovir IV et des effets connus de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de CellCept (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on prévoit une co-administration de ces médicaments ( qui entrent en compétition pour les mécanismes de la sécrétion tubulaire rénale) entraîneront une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle de la pharmacocinétique de l’AMP n’est anticipée et l’ajustement de la dose de CellCept n’est pas requis. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chez lesquels CellCept et le ganciclovir ou ses prodrogues, par exemple le valganciclovir, sont co-administrés, les recommandations posologiques pour le ganciclovir doivent être observées et les patients doivent être surveillés attentivement.

Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n’ont pas été affectées par la co-administration de CellCept (voir également rubrique 5.2).

Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de CellCept et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition à l’AMP ( ASC0-12h ) de 18% à 70%. Il est recommandé de surveiller les niveaux d’exposition à l’AMP et d’ajuster les doses de CellCept en conséquence pour maintenir l’efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée en concomitance.

Sevelamer

Une diminution de 30% et de 25%, respectivement, de la C max et de l’ASC (0-12h) du MPA a été observée lorsque CellCept était administré en concomitance avec le sevelamer sans aucune conséquence clinique (rejet de greffe). Il est toutefois recommandé d’administrer CellCept au moins une heure avant ou trois heures après l’ingestion de sevelamer afin de minimiser l’impact sur l’absorption de l’AMP. Il n’y a pas de données sur CellCept avec des liants phosphate autres que le sevelamer.

Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques initiés par CellCept et le tacrolimus, l’ASC et la C max de l’AMP, le métabolite actif de CellCept, n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de tacrolimus. En revanche, il y a eu une augmentation d’environ 20% de l’ASC du tacrolimus lorsque des doses multiples de CellCept (1,5 g BID) ont été administrées à des transplantés hépatiques prenant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration de tacrolimus ne semble pas avoir été altérée par CellCept (voir également rubrique 4.4).

Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients présentant une réponse immunitaire altérée. La réponse en anticorps à d’autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interaction potentielle

La co-administration de probénécide avec du mycophénolate mofétil chez des singes augmente l’ASC du MPAG plasmatique de 3 fois. Ainsi, d’autres substances connues pour subir une sécrétion tubulaire rénale peuvent entrer en compétition avec le MPAG, et augmenter ainsi les concentrations plasmatiques de MPAG ou de l’autre substance subissant une sécrétion tubulaire.

4.6 Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

La grossesse pendant la prise de mycophénolate doit être évitée. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser au moins une forme de contraception fiable (voir rubrique 4.3) avant de commencer le traitement par CellCept, pendant le traitement et pendant six semaines après l’arrêt du traitement, sauf si l’abstinence est la méthode de contraception choisie. Deux formes complémentaires de contraception sont simultanément préférées.

Grossesse

CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait aucun traitement alternatif approprié pour empêcher le rejet de greffe. Le traitement ne devrait pas être initié sans fournir un résultat négatif de test de grossesse pour exclure une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent être sensibilisées au risque accru de perte de grossesse et de malformations congénitales au début du traitement et doivent recevoir des conseils concernant la prévention et la planification de la grossesse.

Avant de commencer le traitement par CellCept, les femmes en âge de procréer doivent subir deux tests négatifs de grossesse sérique ou urinaire avec une sensibilité d’au moins 25 mUI / ml afin d’exclure l’exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il est recommandé que le second test soit effectué 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes de donneurs décédés, s’il n’est pas possible d’effectuer deux tests entre 8 et 10 jours avant le début du traitement (en raison de la disponibilité des organes de transplantation), un test de grossesse doit être effectué immédiatement avant le début du traitement. -10 jours plus tard. Les tests de grossesse doivent être répétés selon les besoins cliniques (par exemple, après toute interruption de contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec le patient. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin immédiatement en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant, avec un risque accru d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse;

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, contre un taux signalé entre 12 et 33% chez les transplantés d’organes solides traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.

• Selon les rapports de la littérature, 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse ont été malformées (contre 2 à 3% des naissances vivantes dans la population globale et environ 4 à 5% des naissances vivantes dans les organes solides). receveurs de greffe traités avec des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, y compris des cas de malformations multiples, ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés à CellCept pendant la grossesse en association avec d’autres immunosuppresseurs. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment rapportées:

• Anomalies de l’oreille (oreille externe anormalement formée ou absente), artère externe du conduit auditif (oreille moyenne);

• Malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites;

• Anomalies de l’œil (par exemple, colobome);

• les cardiopathies congénitales telles que les anomalies septales atriales et ventriculaires;

• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

• malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie œsophagienne);

• Malformations du système nerveux telles que le spina bifida;

• Anomalies rénales.

En outre, des cas isolés de malformations ont été signalés:

• Microphtalmie;

• kyste congénital du plexus choroïde;

• agénésie de septum pellucidum;

• agénésie du nerf olfactif.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Il a été démontré que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait des rates en lactation. On ne sait pas si cette substance est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves au mycophénolate mofétil chez les nourrissons allaités, CellCept est contre-indiqué chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Hommes

Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches suite à une exposition paternelle au mycophénolate mofétil.

L’AMP est un tératogène puissant. On ne sait pas si MPA est présent dans le sperme. Les calculs basés sur des données animales montrent que la quantité maximale d’AMP qui pourrait potentiellement être transférée à une femme est si faible qu’il serait peu probable qu’elle ait un effet. Il a été démontré que le mycophénolate est génotoxique dans les études chez l’animal à des concentrations dépassant les expositions thérapeutiques chez l’humain seulement par petites marges, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut être complètement exclu.

Par conséquent, les mesures de précaution suivantes sont recommandées: il est recommandé aux patients masculins sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients masculins ayant un potentiel reproductif devraient être sensibilisés aux risques potentiels d’avoir un enfant avec un professionnel de la santé qualifié et en discuter.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu’un effet est peu probable.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables des essais cliniques :

Les principaux effets indésirables associés à l’administration de CellCept en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes comprennent la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements, et il existe des preuves d’une fréquence plus élevée de certains types d’infections (voir rubrique 4.4).

Malignités

Les patients recevant des régimes immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris CellCept, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.4). Une maladie lymphoproliférative ou un lymphome s’est développé chez 0,6% des patients recevant CellCept (2 g ou 3 g par jour) en association avec d’autres immunosuppresseurs dans des essais cliniques contrôlés de patients transplantés rénaux (2 g), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an. Des carcinomes cutanés non mélaniques sont survenus chez 3,6% des patients; d’autres types de malignité sont survenus chez 1,1% des patients. Les données sur l’innocuité à trois ans chez les transplantés rénaux et cardiaques n’ont révélé aucun changement inattendu dans l’incidence de la malignité par rapport aux données sur un an. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant au moins 1 an, mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés sont exposés à un risque accru d’infections opportunistes; le risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquentes chez les patients recevant CellCept (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs dans des essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an étaient candida mucocutanées, virémie CMV / syndrome et Herpes simplex. La proportion de patients atteints de virémie / syndrome CMV était de 13,5%.

Population pédiatrique

Le type et la fréquence des effets indésirables dans une étude clinique qui recrutait 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans recevant 600 mg / m 2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour étaient généralement similaires à ceux observés chez les patients adultes recevant 1 g de CellCept deux fois par jour. du quotidien. Cependant, les effets indésirables suivants liés au traitement étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, par rapport aux adultes: diarrhée, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Personnes âgées

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent généralement présenter un risque accru de réactions indésirables dues à l’immunosuppression. Les patients âgés recevant CellCept dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur combiné peuvent être exposés à un risque accru de certaines infections (y compris la maladie invasive tissulaire due au cytomégalovirus) et éventuellement d’hémorragie gastro-intestinale et d’œdème pulmonaire, comparativement aux patients plus jeunes.

D’autres réactions défavorables

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés à CellCept, rapportés chez ≥ 1/10 et ≥1 / 100 à <1/10 des patients traités par CellCept dans les essais cliniques contrôlés de patients transplantés rénaux (2 g), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau suivant.

Les Réactions Défavorables, Probablement ou Possiblement Reliées à CellCept, Rapportées chez les Patients Traités avec CellCept dans les Essais cliniques rénaux, cardiaques et hépatiques en Combinaison avec Ciclosporine et Corticosteroids

Dans les classes d’organes du système, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

Très commun

Sepsis, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès simplex, herpès zoster

Commun

Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, moniliasis respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, infection cutanée fongique, candida cutanée, candidose vaginale, rhinite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Très commun

Commun

Cancer de la peau, tumeur bénigne de la peau

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Leucopénie, thrombocytopénie, anémie

Commun

Pancytopénie, leucocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Commun

Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie

Troubles psychiatriques

Très commun

Commun

Agitation, état confusionnel, dépression, anxiété, pensée anormale, insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

Commun

Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie

Troubles cardiaques

Très commun

Commun

Tachycardie

Troubles vasculaires

Très commun

Commun

Hypotension, hypertension, vasodilatation

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Commun

Épanchement pleural, dyspnée, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées

Commun

Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, oesophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Commun

Hépatite, jaunisse, hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Commun

Hypertrophie cutanée, éruption cutanée, acné, alopécie,

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Commun

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Commun

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Commun

Œdème, pyrexie, frissons, douleur, malaise, asthénie,

Enquêtes

Très commun

Commun

L’enzyme hépatique a augmenté, la créatinine sanguine a augmenté, la lactate déshydrogénase du sang a augmenté, l’urée sanguine a augmenté, la phosphatase alcaline du sang a augmenté, le poids a diminué

Note: 501 (2 g CellCept par jour), 289 (3 g CellCept par jour) et 277 (2 g IV / 3 g de CellCept par jour) ont été traités dans des études de Phase III pour la prévention du rejet en transplantation rénale, cardiaque et hépatique, respectivement.

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables de l’expérience post-commercialisation

Les types d’effets indésirables signalés après la commercialisation de CellCept sont similaires à ceux observés dans les études sur les transplantations rénales, cardiaques et hépatiques contrôlées. Les effets indésirables supplémentaires signalés au cours de la postcommercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences indiquées entre parenthèses si elles sont connues.

Gastro-intestinal

L’hyperplasie gingivale (≥1 / 100 à <1/10), la colite incluant la cytomégaloviruscolite, (≥1 / 100 à <1/10), la pancréatite (≥1 / 100 à <1/10) et l’atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections sérieuses menaçant le pronostic vital, y compris la méningite, l’endocardite, la tuberculose et l’infection mycobactérienne atypique. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été signalés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris CellCept.

Une agranulocytose (≥1 / 1000 à <1/100) et une neutropénie ont été rapportées; par conséquent, une surveillance régulière des patients prenant CellCept est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d’anémie aplasique et de dépression de la moelle osseuse ont été signalés chez des patients traités par CellCept, dont certains ont été mortels.

Sang et trouble du système lymphatique

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par CellCept (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, y compris l’anomalie de Pelger-Huet acquise, ont été observés chez des patients traités par CellCept. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un «décalage vers la gauche» dans la maturité des neutrophiles dans les investigations hématologiques, qui peuvent être interprétés à tort comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux qui reçoivent CellCept.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris un œdème angioneurotique et une réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patients exposés au mycophénolate mofétil, principalement au premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Troubles congénitaux

Des malformations congénitales ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés à CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs, dont certains ont été mortels. Des cas de bronchiectasie ont également été signalés chez des enfants et des adultes (fréquence indéterminée).

Troubles du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients recevant CellCept en association avec d’autres immunosuppresseurs (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec le mycophénolate mofétil ont été signalés à la suite d’essais cliniques et après la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n’a été signalé. Dans les cas de surdosage dans lesquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements se situent dans le profil de sécurité connu du médicament.

On s’attend à ce qu’un surdosage de mycophénolate mofétil puisse entraîner une surpression du système immunitaire et augmenter la sensibilité aux infections et à la suppression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d’une neutropénie, l’administration de CellCept doit être interrompue ou la dose doit être réduite (voir rubrique 4.4).

L’hémodialyse ne devrait pas éliminer les quantités cliniquement significatives d’AMP ou de MPAG. Les séquestrants des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer l’AMP en diminuant la recirculation entérohépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs code ATC L04AA06

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l’ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase, et inhibe donc la voie de novo de la synthèse des nucléotides guanosine sans incorporation dans l’ADN. Parce que les lymphocytes T et B dépendent de manière critique de leur prolifération lors de la synthèse de novo des purines alors que d’autres types de cellules peuvent utiliser des voies de récupération, le MPA a des effets cytostatiques plus puissants sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et étendue et un métabolisme présystémique complet du métabolite actif, l’AMP. Comme en témoigne la suppression du rejet aigu suite à une transplantation rénale, l’activité immunosuppressive de CellCept est corrélée à la concentration en AMP. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, basée sur l’ASC du MPA, est de 94% par rapport au mycophénolate mofétil IV. La nourriture n’a eu aucun effet sur le degré d’absorption (MPA AUC) du mycophénolate mofétil lorsqu’il est administré à des doses de 1,5 g BID à des patients transplantés rénaux. Cependant, la C max du MPA a été réduite de 40% en présence de nourriture. Le mycophénolate mofétil n’est pas mesurable par voie systémique dans le plasma après administration orale.

Distribution

À la suite de la recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique de MPA sont habituellement observées environ 6 à 12 heures après la dose. Une réduction de l’ASC de l’AMP d’environ 40% est associée à l’administration concomitante de cholestyramine (4 g TID), ce qui indique qu’il y a une quantité importante de recirculation entérohépatique.

L’AMP à des concentrations cliniquement pertinentes est liée à 97% à l’albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique inactif du MPA (MPAG). In vivo , le MPAG est reconverti en MPA libre par recirculation entérohépatique. Un acylglucuronide mineur (AcMPAG) est également formé. AcMPAG est pharmacologiquement actif et est soupçonné d’être responsable de certains effets secondaires du MMF (diarrhée, leucopénie).

Élimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée sous forme d’AMP (<1% de la dose) dans l’urine. L’administration orale de mycophénolate mofétil radiomarqué entraîne une récupération complète de la dose administrée, 93% de la dose administrée étant retrouvée dans l’urine et 6% récupérée dans les fèces. La plupart (environ 87%) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPAG.

Aux concentrations cliniquement rencontrées, l’AMP et le MPAG ne sont pas éliminés par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 μg / mL), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la circulation entérohépatique du médicament, les séquestrants de l’acide biliaire tels que la cholestyramine réduisent l’ASC de l’AMP (voir la section 4.9).

La disposition de l’AMP dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transportant les anions organiques (OATP) et la protéine associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans la disposition du MPA; Les isoformes de l’OATP, MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine multidrug resistance 1 (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble se limiter au processus d’absorption. Dans le rein, l’AMP et ses métabolites interagissent puissamment avec les transporteurs d’anions organiques rénaux.

Au début de la transplantation (<40 jours après la transplantation), les ASC rénales, cardiaques et hépatiques avaient des ASC moyennes de l’AMP environ 30% plus basses et environ 40% inférieures à la période post-transplantation tardive (3 – 6 mois après la transplantation).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Dans une étude à dose unique (6 sujets / groupe), l’ASC plasmatique moyenne du MPA observée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (vitesse de filtration glomérulaire <25 ml / min / 1,73 m 2 ) était 28 à 75% plus élevée que sujets sains ou sujets avec des degrés moindres d’affaiblissement rénal. L’ASC moyenne du MPAG à dose unique était 3 à 6 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou des sujets sains normaux, ce qui correspond à l’élimination rénale connue du MPAG. Les doses multiples de mycophénolate mofétil chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique grave n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.

Retard de la fonction de la greffe rénale

Chez les patients ayant une fonction de greffe rénale retardée post-transplantation, l’ASC moyenne du MPA (0-12h) était comparable à celle observée chez les patients post-transplantés sans fonction de greffe retardée. L’ASC (0-12h) plasmatique moyenne du MPAG était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients post-transplantés sans fonction de greffe retardée. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration de MPA plasmatique chez les patients ayant une fonction de greffe rénale retardée. L’ajustement de la dose de CellCept ne semble pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation du MPA hépatique étaient relativement peu affectés par la maladie parenchymateuse hépatique. Les effets de la maladie hépatique sur ce processus dépendent probablement de la maladie particulière. Cependant, une maladie hépatique avec des lésions principalement biliaires, telles que la cirrhose biliaire primitive, peut présenter un effet différent.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 transplantés rénaux pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) recevant 600 mg / m 2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour. Cette dose a atteint des valeurs d’AUC de MPA similaires à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant CellCept à une dose de 1 g bid dans la période post-transplantation précoce et tardive. Les valeurs de l’ASC de l’AMP parmi les groupes d’âge étaient similaires au début et à la fin de la période post-transplantation.

Personnes âgées

Le comportement pharmacocinétique de CellCept chez les personnes âgées (≥ 65 ans) n’a pas été formellement évalué.

Les patients prenant des contraceptifs oraux

Une étude sur l’administration concomitante de CellCept (1 g bid) et de contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) ) réalisée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d’autres immunosuppresseurs) sur 3 cycles menstruels consécutifs n’a montré aucune influence cliniquement significative de CellCept sur l’action suppressive de l’ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, de FSH et de progestérone n’ont pas été significativement affectés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’a pas été affectée par l’administration concomitante de CellCept (voir également rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n’était pas tumorigène. La dose la plus élevée testée dans les études de cancérogénicité chez l’animal a révélé environ 2 à 3 fois l’exposition systémique (ASC ou C max ) chez les transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 g / jour et de 1,3 à 2 fois l’exposition systémique ou C max ) observée chez les transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g / jour.

Deux tests de génotoxicité (test de lymphome de souris in vitro et test de micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez la souris) ont montré que le mycophénolate mofétil pouvait provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d’action pharmacodynamique, à savoir l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests in vitro de détection de mutation génique n’ont pas démontré d’activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu’à 20 mg / kg / jour. L’exposition systémique à cette dose représente 2 à 3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour chez les transplantés rénaux et de 1,3 à 2 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour chez les transplantés cardiaques . Dans une étude sur la fertilité et la reproduction menée chez le rat, des doses orales de 4,5 mg / kg / jour ont provoqué des malformations (y compris l’anophtalmie, l’agnathie et l’hydrocéphalie). chez la progéniture de première génération en l’absence de toxicité maternelle. L’exposition systémique à cette dose était environ 0,5 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les transplantés rénaux et environ 0,3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour les transplantés cardiaques. Aucun effet sur la fertilité ou les paramètres de reproduction n’étaient évidents chez les mères ou dans la génération suivante.

Des études de tératologie chez le rat et le lapin ont révélé des résorptions et des malformations chez le rat à 6 mg / kg / jour (incluant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg / kg / jour (y compris des anomalies cardiovasculaires et rénales telles que ectopia cordis et reins ectopiques, et hernie diaphragmatique et ombilicale), en l’absence de toxicité maternelle. L’exposition systémique à ces niveaux est approximativement équivalente ou inférieure à 0,5 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les transplantés rénaux et environ 0,3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour patients transplantés cardiaques (voir rubrique 4.6).

Les systèmes hématopoïétiques et lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études toxicologiques menées avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique à la dose recommandée de 2 g / jour chez les receveurs de greffe rénale. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique à la dose recommandée. Des effets gastro-intestinaux et rénaux compatibles avec la déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (exposition systémique équivalente ou supérieure à l’exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés dans les essais cliniques chez l’homme, qui fournissent désormais des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients (voir rubrique 4.8).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable

sorbitol

silice, colloïdale anhydre

citrate de sodium

lécithine de soja

saveur de fruits mélangés

gomme de xanthane

aspartame * (E951)

parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

acide citrique anhydre

* contient de la phénylalanine équivalente à 2,78 mg / 5 mL de suspension.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation de la poudre pour suspension buvable est de 2 ans.

La durée de conservation de la suspension reconstituée est de 2 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Poudre pour suspension buvable et suspension reconstituée: Ne pas conserver au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque flacon contient 35 g de mycophénolate mofétil dans 110 g de poudre pour suspension buvable. Une fois reconstitué, le volume de la suspension est de 175 mL, fournissant un volume utilisable de 160 à 165 mL. 5 mL de la suspension reconstituée contient 1 g de mycophénolate mofétil.

Un adaptateur de bouteille et 2 distributeurs oraux sont également fournis.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Il est recommandé de reconstituer CellCept 1 g / 5 ml de poudre pour suspension buvable par le pharmacien avant de la délivrer au patient. Le port de gants jetables est recommandé lors de la reconstitution et lors de l’essuyage de la surface extérieure de la bouteille / bouchon et de la table après reconstitution.

Préparation de la suspension

1. Appuyez plusieurs fois sur la bouteille fermée pour détacher la poudre.

2. Mesurer 94 ml d’eau purifiée dans un cylindre gradué.

3. Ajouter environ la moitié de la quantité totale d’eau purifiée dans la bouteille et bien agiter la bouteille fermée pendant environ 1 minute.

4. Ajouter le reste de l’eau et bien agiter la bouteille fermée pendant environ 1 minute.

5. Retirez le capuchon à l’épreuve des enfants et insérez l’adaptateur dans le goulot de la bouteille.

6. Fermer hermétiquement la bouteille avec un bouchon résistant aux enfants. Ceci assurera le bon positionnement de l’adaptateur de bouteille dans la bouteille et l’état de sécurité de la capsule.

7. Inscrivez la date d’expiration de la suspension reconstituée sur l’étiquette de la bouteille. (La durée de conservation de la suspension reconstituée est de deux mois.)

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/96/005/006 CellCept (1 bouteille 110g)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14 février 1996

Date du dernier renouvellement: 13 mars 2006

10. Date de révision du texte

12 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/