Casodex 150 mg comprimés pelliculés.


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1. Nom du médicament

Casodex ® 150 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 150 mg de bicalutamide (DCI).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Blanc.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Casodex 150 mg est indiqué seul ou comme adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé et à haut risque de progression de la maladie (voir rubrique 5.1).

Casodex 150 mg est également indiqué pour la prise en charge des patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique localement avancé pour lequel la castration chirurgicale ou toute autre intervention médicale n’est pas considérée comme appropriée ou acceptable.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les mâles adultes, y compris les personnes âgées: La posologie est de un comprimé de 150 mg à prendre par voie orale une fois par jour.

Casodex 150 mg doit être pris en continu pendant au moins 2 ans ou jusqu’à la progression de la maladie.

Populations spéciales

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Casodex est contre-indiqué chez les enfants (voir rubrique 4.3).

4.3 Contre-indications

Casodex 150 mg est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6).

Casodex 150 mg ne doit pas être administré à un patient ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

L’administration concomitante de terfénadine, d’astémizole ou de cisapride avec Casodex est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’initiation du traitement doit être sous la supervision directe d’un spécialiste.

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Les données suggèrent que son élimination peut être plus lente chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, ce qui pourrait entraîner une accumulation accrue de bicalutamide . Par conséquent, Casodex 150 mg doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés en raison de la possibilité de modifications hépatiques. La majorité des changements devraient survenir dans les six premiers mois de traitement par Casodex.

Des modifications hépatiques sévères et une insuffisance hépatique ont été rarement observées avec Casodex 150 mg, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Le traitement par Casodex 150 mg doit être interrompu si les changements sont sévères.

Pour les patients ayant une progression objective de la maladie associée à un taux élevé de PSA, l’arrêt du traitement par Casodex doit être envisagé.

Il a été démontré que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Dans de rares cas, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez des patients traités par Casodex 150 mg. Il faut conseiller aux patients d’éviter l’exposition directe à une exposition excessive à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets sous Casodex 150 mg et l’utilisation d’écrans solaires peut être envisagée. Dans les cas où la réaction de photosensibilité est plus persistante et / ou grave, un traitement symptomatique approprié doit être initié.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le traitement de privation androgénique peut prolonger l’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant des médicaments concomitants susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport risques-avantages avant de commencer Casodex.

La thérapie anti-androgène peut provoquer des changements morphologiques dans les spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur la morphologie des spermatozoïdes n’ait pas été évalué et qu’aucun changement n’ait été rapporté chez les patients traités par Casodex, les patients et / ou leurs partenaires devraient suivre une contraception adéquate pendant et 130 jours après le traitement par Casodex.

La potentialisation des effets anticoagulants de la coumarine a été rapportée chez des patients recevant un traitement concomitant par Casodex, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine (PT) et du rapport international normalisé (INR). Certains cas ont été associés à un risque hémorragique. Une surveillance étroite de la PT / INR est recommandée et un ajustement de la dose d’anticoagulant doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études in vitro ont montré que le R-bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4, avec moins d’effets inhibiteurs sur l’activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Bien que les études cliniques utilisant l’antipyrine comme marqueur de l’activité du cytochrome P450 (CYP) n’aient montré aucun potentiel d’interaction médicamenteuse avec Casodex, l’exposition moyenne au midazolam (AUC) a augmenté jusqu’à 80% après l’administration concomitante de Casodex pendant 28 jours. Pour les médicaments ayant un indice thérapeutique étroit, une telle augmentation pourrait être pertinente. En tant que tel, l’utilisation concomitante de terfénadine, d’astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence est de mise lors de la co-administration de Casodex avec des composés tels que la ciclosporine et les inhibiteurs calciques. Une réduction posologique peut être nécessaire pour ces médicaments, en particulier s’il existe des preuves d’effets médicamenteux améliorés ou indésirables. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveiller de près les concentrations plasmatiques et l’état clinique après l’instauration ou l’arrêt du traitement par Casodex.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Casodex avec d’autres médicaments pouvant inhiber l’oxydation du médicament, par exemple la cimétidine et le kétoconazole. En théorie, cela pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de bicalutamide, ce qui pourrait théoriquement entraîner une augmentation des effets secondaires.

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide pouvait déplacer l’anticoagulant coumarinique, la warfarine, à partir de ses sites de liaison aux protéines. Des cas d’augmentation de l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques ont été rapportés lors de l’administration concomitante de Casodex. Il est donc recommandé que Casodex 150 mg soit administré en concomitance avec des anticoagulants coumariniques, que le PT / INR soit étroitement surveillé et que des ajustements de la dose d’anticoagulant soient envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Étant donné que le traitement par privation androgénique peut prolonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de Casodex avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointe telles que la classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doivent être soigneusement évalués (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être administré aux femmes enceintes.

Allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué pendant l’allaitement.

La fertilité

Des altérations réversibles de la fertilité masculine ont été observées dans des études animales (voir rubrique 5.3). Une période de sous-fertilité ou d’infertilité devrait être assumée chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est peu probable que Casodex nuise à la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, il convient de noter que parfois la somnolence peut se produire. Tous les patients affectés doivent faire preuve de prudence.

4.8 Effets indésirables

Dans cette section, les effets indésirables sont définis comme suit: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (≤ 1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des réactions indésirables

System Organ Class

La fréquence

un événement

Sang et les troubles du système lymphatique

Commun

Anémie

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité, angioedème et urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun

Diminution de la libido

Dépression

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges

Somnolence

Troubles cardiaques

Pas connu

Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Troubles vasculaires

Commun

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle e (des issues fatales ont été rapportées).

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale

Constipation

Dyspepsie

Flatulence

La nausée

Troubles hépato-biliaires

Commun

Hépatotoxicité, jaunisse, hypertransaminasémie a

Rare

Insuffisance hépatique d (des issues fatales ont été rapportées).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Téméraire

Commun

Alopécie

Hirsutisme / repousse des cheveux

Peau sèche c

Prurit

Rare

Réaction de photosensibilité

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun

Gynécomastie et sensibilité des seins b

Commun

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie

Commun

Douleur de poitrine

Œdème

Enquêtes

Commun

Poids augmenté

une. Les modifications hépatiques sont rarement sévères et sont souvent transitoires, se résorbant ou s’améliorant avec la poursuite du traitement ou après l’arrêt du traitement.

b. La majorité des patients recevant Casodex 150 mg en monothérapie souffrent de gynécomastie et / ou de douleurs mammaires. Dans les études, ces symptômes étaient considérés comme sévères chez jusqu’à 5% des patients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément après l’arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

c. En raison des conventions de codage utilisées dans les études EPC, les événements indésirables de la «peau sèche» ont été codés sous le terme COSTART de «rash». Par conséquent, aucun descripteur de fréquence séparé ne peut être déterminé pour la dose de 150 mg de Casodex, mais la même fréquence que la dose de 50 mg est supposée.

ré. Énuméré comme une réaction indésirable à la suite de l’examen des données après la mise en marché. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables déclarés de l’insuffisance hépatique chez les patients recevant un traitement dans le bras ouvert Casodex des études EPC à 150 mg.

e. Énuméré comme une réaction indésirable à la suite de l’examen des données après la mise en marché. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables rapportés de la pneumonie interstitielle dans la période de traitement randomisée des études EPC à 150 mg.

Augmentation de la PT / INR : Des rapports sur les anticoagulants coumariniques interagissant avec Casodex ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience humaine de surdosage. Il n’y a pas d’antidote spécifique; le traitement doit être symptomatique. La dialyse peut ne pas être utile, car le bicalutamide est fortement lié aux protéines et n’est pas retrouvé inchangé dans l’urine. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux, sont indiqués.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antiandrogène, code ATC L02 B B03

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien, dépourvu d’autres activités endocrines. Il se lie au récepteur des androgènes de type sauvage ou normal sans activer l’expression génique, et inhibe ainsi le stimulus androgène. La régression des tumeurs prostatiques résulte de cette inhibition. Cliniquement, l’arrêt de Casodex peut entraîner le «syndrome de sevrage anti-androgène» dans un sous-groupe de patients.

Efficacité clinique et sécurité

Casodex 150 mg a été étudié chez des patients atteints d’un cancer de la prostate non métastatique localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0, T1-T2, N +, M0) une analyse combinée de trois études contrôlées par placebo, en double aveugle, chez 8113 patients, où Casodex a été administré en tant qu’hormonothérapie immédiate ou en tant qu’adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (principalement la radiothérapie externe). À 9,7 ans de suivi médian, 36,6% et 38,17% de tous les patients traités par Casodex et par placebo, respectivement, avaient connu une progression objective de la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients, mais elle était plus évidente chez ceux qui présentaient le risque le plus élevé de progression de la maladie. Par conséquent, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le contexte adjuvant après prostatectomie radicale, peut être de différer la thérapie hormonale jusqu’à ce que les signes de progression de la maladie.

Aucune différence de survie globale n’a été observée au suivi médian de 9,7 ans avec 31,4% de mortalité (HR = 1,01, IC à 95% de 0,94 à 1,09). Cependant, certaines tendances étaient apparentes dans les analyses de sous-groupes exploratoires.

Les données sur la survie sans progression et la survie globale au cours du temps, basées sur les estimations de Kaplan-Meier pour les patients atteints d’une maladie localement avancée, sont résumées dans les tableaux suivants:

Tableau 2 Proportion de patients atteints d’une maladie localement avancée présentant une progression de la maladie au fil du temps par sous-groupe thérapeutique

Population d’analyse

Bras de traitement

Événements (%) à 3 ans

Événements (%) à 5 ans

Événements (%) à 7 ans

Événements (%) à 10 ans

Attente attentive (n = 657)

Casodex 150 mg

19,7%

36,3%

52,1%

73,2%

placebo

39,8%

59,7%

70,7%

79,1%

Radiothérapie (n = 305)

Casodex 150 mg

13,9%

33,0%

42,1%

62,7%

placebo

30,7%

49,4%

58,6%

72,2%

Prostatectomie radicale (n = 1719)

Casodex 150 mg

7,5%

14,4%

19,8%

29,9%

placebo

11,7%

19,4%

23,2%

30,9%

La table 3 la Survie globale dans la maladie localement avancée par le sous-groupe de thérapie

Population d’analyse

Bras de traitement

Événements (%) à 3 ans

Événements (%) à 5 ans

Événements (%) à 7 ans

Événements (%) à 10 ans

Attente attentive (n = 657)

Casodex 150 mg

14,2%

29,4%

42,2%

65,0%

placebo

17,0%

36,4%

53,7%

67,5%

Radiothérapie (n = 305)

Casodex 150 mg

8,2%

20,9%

30,0%

48,5%

placebo

12,6%

23,1%

38,1%

53,3%

Prostatectomie radicale (n = 1719)

Casodex 150 mg

4,6%

10,0%

14,6%

22,4%

placebo

4,2%

8,7%

12,6%

20,2%

Pour les patients atteints de maladie localisée recevant Casodex seul, il n’y avait pas de différence significative dans la survie sans progression. Il n’y avait pas de différence significative de survie globale chez les patients ayant une maladie localisée traités par Casodex comme traitement adjuvant, après radiothérapie (HR = 0,98, IC à 95% 0,80 à 1,20) ou prostatectomie radicale (HR = 1,03; IC à 95%: 0,85 à 1,25). Chez les patients atteints d’une maladie localisée, qui auraient autrement été pris en charge par une attente vigilante, on a observé une tendance à la baisse de la survie par rapport aux patients du groupe placebo (HR = 1,15; IC à 95%: 1,00 à 1,32). Compte tenu de cela, le profil bénéfice-risque de l’utilisation de Casodex n’est pas considéré comme favorable chez les patients atteints d’une maladie localisée.

Dans un autre programme, l’efficacité de Casodex 150 mg pour le traitement du cancer de la prostate non métastatique localement avancé pour lequel une castration immédiate a été indiquée a été démontrée par une analyse combinée de 2 études avec 480 patients non métastatiques non traités antérieurement ( M0) cancer de la prostate. À 56% de mortalité et un suivi médian de 6,3 ans, il n’y avait pas de différence significative entre Casodex et la castration en survie (hazard ratio = 1,05 [IC 0,81 à 1,36]); Cependant, l’équivalence des deux traitements n’a pas pu être conclue statistiquement.

Dans une analyse combinée de 2 études portant sur 805 patients atteints d’une maladie métastatique (M1) non traitée à 43% de mortalité, Casodex 150 mg s’est avéré moins efficace que la castration en survie (hazard ratio = 1,30 [IC 1,04 à 1,65]), avec une différence numérique du temps de mort estimé à 42 jours (6 semaines) sur une durée médiane de survie de 2 ans.

Le bicalutamide est un racémate dont l’activité antiandrogène est presque exclusivement dans l’énantiomère R.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée chez des patients pédiatriques (voir rubriques 4.3 et 4.6).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bicalutamide est bien absorbé après l’administration orale. Il n’y a aucune preuve d’un effet cliniquement pertinent de la nourriture sur la biodisponibilité.

Distribution

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate 96%, énantiomère (R)> 99%) et largement métabolisé (oxydation et glucuronidation); ses métabolites sont éliminés par les reins et la bile dans des proportions à peu près égales.

Biotransformation

L’énantiomère (S) est rapidement éliminé par rapport à l’énantiomère (R), ce dernier ayant une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 1 semaine.

Lors de l’administration quotidienne de 150 mg de Casodex, l’énantiomère (R) s’accumule environ 10 fois dans le plasma en raison de sa longue demi-vie.

Des concentrations plasmatiques stables de l’énantiomère (R) d’environ 22 microgrammes / ml sont observées lors de l’administration quotidienne de Casodex 150 mg. A l’état d’équilibre, l’énantiomère (R) principalement actif représente 99% des énantiomères circulants totaux.

Élimination

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de R-bicalutamide dans le sperme des hommes ayant reçu Casodex 150 mg était de 4,9 microgrammes / ml. La quantité de bicalutamide potentiellement administrée à une partenaire pendant les rapports sexuels est faible et équivaut à environ 0,3 microgramme / kg. Ceci est inférieur à celui requis pour induire des changements dans la progéniture des animaux de laboratoire.

Populations spéciales

La pharmacocinétique de l’énantiomère (R) n’est pas affectée par l’âge, l’insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il a été démontré que chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique grave, l’énantiomère (R) est éliminé plus lentement du plasma.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le bicalutamide est un puissant antiandrogène et un inducteur d’enzyme oxydase à fonction mixte chez les animaux. Les changements d’organes cibles, y compris l’induction de tumeurs (cellules de Leydig, thyroïde, foie) chez les animaux, sont liés à ces activités. L’induction enzymatique n’a pas été observée chez l’homme. L’atrophie des tubules séminifères est un effet de classe prédit avec des antiandrogènes et a été observée pour toutes les espèces examinées. L’inversion de l’atrophie testiculaire est survenue 4 mois après la fin du traitement dans une étude de 6 mois chez le rat (à des doses d’environ 0,6 fois les concentrations thérapeutiques humaines à la dose recommandée de 150 mg). Aucune reprise n’a été observée 24 semaines après la fin du traitement dans une étude de 12 mois chez le rat (à des doses d’environ 0,9 fois les concentrations humaines à la dose recommandée de 150 mg chez l’humain). Après 12 mois d’administration répétée chez le chien (à des doses thérapeutiques d’environ 3 fois la dose recommandée chez l’humain de 150 mg), l’incidence de l’atrophie testiculaire était la même chez les chiens traités et les chiens témoins après une période de récupération de 6 mois. Dans une étude de fertilité (à des doses d’environ 0,6 fois les concentrations thérapeutiques humaines à la dose recommandée chez l’homme de 150 mg), les rats mâles ont eu plus de temps pour s’accoupler avec succès immédiatement après 11 semaines d’administration; inversion a été observée après 7 semaines hors dose.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Monohydrate de lactose

Stéarate de magnésium

Povidone

Carboxyméthyl amidon sodique.

Matériau de pelliculage

Hypromellose

Macrogol 300

Le dioxyde de titane

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / Aluminium comprenant des bandelettes de 5, 10 et 14 comprimés pour donner des boîtes de 10, 20, 30, 40, 50, 80, 90, 100, 200 ou 14, 28, 56, 84, 140 et 280 comprimés .

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca UK Ltd.,

600 Capability Green,

Luton, LU1 3LU, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17901/0006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 juin 2000

Date du dernier renouvellement: 16 juin 2004

10. Date de révision du texte

12 février 2018