Carvedilol 12,5 mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Carvedilol 12,5 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg de carvédilol

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

12,5 mg comprimés pelliculés: blanc, ovale, sécable des deux côtés et portant l’inscription «12,5» d’un côté.

Les comprimés de 12,5 mg peuvent être divisés en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• L’hypertension artérielle essentielle

• angine de poitrine chronique stable

• Traitement d’appoint en cas d’insuffisance cardiaque stable modérée à sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le carvédilol est disponible en 4 concentrations: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

L’hypertension artérielle essentielle

Le carvédilol peut être utilisé pour le traitement de l’hypertension seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs, en particulier les diurétiques thiazidiques. Une dose par jour est recommandée, mais la dose unique maximale recommandée est de 25 mg et la dose quotidienne maximale recommandée est de 50 mg.

Adultes:

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg une fois par jour pendant les deux premiers jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg / jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles d’au moins deux semaines.

Personnes âgées

La dose initiale recommandée dans l’hypertension est de 12,5 mg une fois par jour, ce qui peut également être suffisant pour la poursuite du traitement. Cependant, si la réponse thérapeutique est insuffisante à cette dose, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles d’au moins deux semaines.

Angine de poitrine chronique stable

Adultes:

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg deux fois par jour pendant deux jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg deux fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles d’au moins deux semaines. La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg en deux prises (50 mg deux fois par jour).

Personnes âgées

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg deux fois par jour pendant deux jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg deux fois par jour, qui est la dose quotidienne maximale recommandée.

Arrêt cardiaque

Traitement de l’insuffisance cardiaque modérée à sévère en plus de la thérapie de base conventionnelle avec des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA, de la digitale et / ou des vasodilatateurs. Le patient doit être cliniquement stable (aucun changement dans la classe NYHA, aucune hospitalisation due à une insuffisance cardiaque) et le traitement de base doit être stabilisé pendant au moins 4 semaines avant le traitement. De plus, le patient doit avoir une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite et la fréquence cardiaque doit être> 50 bpm et la pression artérielle systolique> 85 mm Hg (voir rubrique 4.3).

La dose initiale est de 3,125 mg deux fois par jour pendant deux semaines. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose de carvédilol peut être augmentée à des intervalles d’au moins deux semaines, d’abord à 6,25 mg deux fois par jour, puis à 12,5 mg deux fois par jour suivis de 25 mg deux fois par jour. Il est recommandé d’augmenter la dose au plus haut niveau toléré par le patient.

La dose maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant moins de 85 kg et 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg, à condition que l’insuffisance cardiaque ne soit pas grave. Une augmentation de la dose à 50 mg deux fois par jour doit être effectuée soigneusement sous étroite surveillance médicale du patient.

Une aggravation transitoire des symptômes d’insuffisance cardiaque peut survenir au début du traitement ou en raison d’une augmentation de la dose, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère et / ou sous traitement diurétique à forte dose. Cela ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement, mais la dose ne doit pas être augmentée. Le patient doit être surveillé par un médecin ou un cardiologue après le début du traitement par carvédilol ou en augmentant la dose. Avant chaque augmentation de dose, un examen des symptômes potentiels d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de symptômes de vasodilatation excessive (p. Ex. Fonction rénale, poids corporel, tension artérielle, fréquence cardiaque et rythme cardiaque) doit être effectué. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de la rétention hydrique est traitée en augmentant la dose de diurétique, et la dose de carvédilol ne doit pas être augmentée jusqu’à ce que le patient soit stabilisé. Si une bradycardie apparaît ou en cas d’allongement de la conduction AV, le niveau de digoxine doit d’abord être surveillé. Occasionnellement, il peut être nécessaire de réduire la dose de carvédilol ou d’interrompre temporairement le traitement. Même dans ces cas, la titration de la dose de carvédilol peut souvent être poursuivie avec succès.

Si le traitement au carvédilol est interrompu pendant plus de deux semaines, il doit être réinstauré à raison de 3,125 mg deux fois par jour et augmenté progressivement, conformément à la recommandation ci-dessus.

Insuffisance rénale

Le dosage doit être déterminé pour chaque patient individuellement, mais selon les paramètres pharmacocinétiques, il n’y a aucune preuve que l’ajustement de la dose de carvédilol chez les patients atteints d’insuffisance rénale est nécessaire.

Dysfonction hépatique modérée

Un ajustement de la dose peut être requis.

Enfants et adolescents

Les données sur l’efficacité et l’innocuité du carvédilol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans sont insuffisantes.

Personnes âgées

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets du carvédilol et devraient être surveillés plus attentivement.

Comme avec les autres bêta-bloquants et en particulier chez les patients coronariens, le traitement par carvédilol doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Les comprimés n’ont pas besoin d’être pris avec un repas. Cependant, il est recommandé aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque de prendre leur carvédilol avec de la nourriture afin de ralentir l’absorption et de réduire le risque d’hypotension orthostatique.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au carvédilol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Insuffisance cardiaque instable / décompensée

• Dysfonction hépatique cliniquement manifeste

• bloc AV de 2e et 3e degrés (sauf si un stimulateur cardiaque permanent est en place)

• Bradycardie sévère (<50 bpm)

• Syndrome de sinus (y compris le bloc sino-auriculaire)

• Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg)

• Choc cardiogénique

• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec bronchospasme ou asthme (voir rubrique 4.4)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance cardiaque congestive chronique

Le carvédilol doit être administré principalement en plus des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA, de la digitale et / ou des vasodilatateurs. Le traitement ne doit être initié que si le patient est stabilisé par un traitement de base conventionnel pendant au moins 4 semaines. Les patients décompensés doivent être recompensés. Les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, une déplétion saline et volémique, des patients âgés ou des patients présentant une pression artérielle basse doivent être surveillés pendant environ 2 heures après la première dose ou après l’augmentation de la dose, car une hypotension peut survenir.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de la rétention hydrique peut survenir lors de l’augmentation de la dose de carvédilol. Si de tels symptômes apparaissent, les diurétiques doivent être augmentés et la dose de carvédilol ne doit pas être avancée avant la reprise de la stabilité clinique. Occasionnellement, il peut être nécessaire d’abaisser la dose de carvédilol ou, dans de rares cas, de l’interrompre temporairement. De tels épisodes n’excluent pas une titration réussie ultérieure du carvédilol. Le carvédilol doit être utilisé avec précaution en association avec des glycosides digitaliques, car les deux médicaments ralentissent la conduction AV (voir rubrique 4.5).

Fonction rénale dans l’insuffisance cardiaque congestive

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée avec le carvédilol chez les patients insuffisants cardiaques chroniques présentant une pression artérielle basse (TA systolique <100 mmHg), une cardiopathie ischémique et une maladie vasculaire diffuse, et / ou une insuffisance rénale sous-jacente. Chez les patients insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration de carvédilol. En cas d’aggravation significative de la fonction rénale, la dose de carvédilol doit être réduite ou le traitement doit être interrompu.

Dysfonction ventriculaire gauche à la suite d’un infarctus aigu du myocarde

Avant l’instauration du traitement par le carvédilol, le patient doit être cliniquement stable et avoir reçu un inhibiteur de l’ECA pendant au moins les 48 heures précédentes, et la dose de l’inhibiteur de l’ECA doit être stable depuis au moins 24 heures.

Bloc AV du premier degré

En raison de son action dromotrope négative, le carvédilol doit être administré avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Maladie pulmonaire obstructive chronique

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution, chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ayant une composante bronchospastique ne recevant pas de médicaments par voie orale ou par inhalation, et seulement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.

Chez les patients présentant une tendance au bronchospasme, une détresse respiratoire peut survenir à la suite d’une augmentation possible de la résistance des voies respiratoires. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant l’initiation et l’augmentation du titrage du carvédilol et la dose de carvédilol doit être réduite si des signes de bronchospasme sont observés pendant le traitement.

Diabète

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de carvédilol à des patients atteints de diabète sucré, car les premiers signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë peuvent être masqués ou atténués. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique atteints de diabète, l’utilisation du carvédilol peut être associée à une aggravation du contrôle de la glycémie. Par conséquent, une surveillance étroite des patients diabétiques recevant du carvédilol est nécessaire au moyen de mesures régulières de la glycémie et d’un ajustement des médicaments antidiabétiques si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Une maladie vasculaire périphérique

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie vasculaire périphérique, car les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle.

Phénomène de raynaud

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (p. Ex. Le syndrome de Raynaud) car il peut y avoir une exacerbation des symptômes.

Thyrotoxicose

Le carvédilol peut masquer les symptômes de la thyréotoxicose.

Anesthésie et chirurgie majeure

La prudence devrait être exercée chez les patients subissant une chirurgie générale, en raison des effets inotropes synergiques négatifs du carvédilol et des médicaments anesthésiques.

Bradycardie

Carvedilol peut induire bradycardia. Si le pouls du patient diminue à moins de 55 battements par minute, la dose de carvédilol doit être réduite.

Hypersensibilité

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de carvédilol à des patients présentant des antécédents de réactions d’hypersensibilité graves et chez ceux qui suivent un traitement de désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Réactions cutanées sévères

De très rares cas de réactions cutanées sévères, telles que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés lors du traitement par carvédilol (voir rubrique 4.8).

Psoriasis

Les patients ayant des antécédents de psoriasis associés à un traitement par bêta-bloquants ne doivent prendre du carvédilol qu’après avoir pris en compte le rapport bénéfice-risque.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs calciques et d’autres antiarythmiques

Une surveillance attentive de l’ECG et de la tension artérielle est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs calciques du type vérapamil ou diltiazem ou d’autres médicaments antiarythmiques, en particulier l’amiodarone. L’administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous traitement par un bêta-bloquant peut entraîner une hypotension profonde et un blocage atrio-ventriculaire.

Phaeochromocytome

Chez les patients atteints de phéochromocytome, un agent alpha-bloquant doit être instauré avant l’utilisation de tout agent bêta-bloquant. Bien que le carvédilol ait des activités pharmacologiques alpha et bêta-bloquantes, il n’y a aucune expérience avec son utilisation dans cette condition. Il faut donc être prudent lors de l’administration de carvédilol à des patients suspects de phéochromocytome.

La variante de l’angine de Prinzmetal

Les agents ayant une activité bêtabloquante non sélective peuvent provoquer une douleur thoracique chez les patients présentant une angine de Prinzmetal. Il n’y a aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients, bien que l’activité alpha-bloquante du carvédilol puisse prévenir de tels symptômes. Des précautions doivent cependant être prises lors de l’administration de carvédilol à des patients suspects d’une angine de Prinzmetal.

Acidose métabolique

Carvedilol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une acidose métabolique.

Lentilles de contact

Les porteurs de lentilles de contact doivent garder à l’esprit la possibilité de lacrimation réduite.

Syndrome de sevrage

Le traitement par Carvedilol ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique. Le retrait du carvédilol doit être progressif (sur une période de deux semaines).

Métaboliseurs pauvres de la débrisoquine

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la débrisoquine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au début du traitement (voir rubrique 5.2).

Autre

Comme l’expérience clinique est limitée, le carvédilol ne doit pas être administré aux patients souffrant d’hypertension labile ou secondaire, d’orthostase, de cardiopathie inflammatoire aiguë, d’obstruction hémodynamique des valvules cardiaques ou d’exérèse, d’artériopathie périphérique terminale, de traitement concomitant par alpha 1 – antagoniste des récepteurs ou agoniste des récepteurs alpha 2 .

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Carvedilol est un substrat ainsi qu’un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments transportés par la P-glycoprotéine peut être augmentée avec l’administration concomitante de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-glycoprotéine.

Les inhibiteurs ainsi que les inducteurs du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent modifier le métabolisme systémique et présystémique du carvédilol de manière stéréosélective, entraînant une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques du R et du S-carvédilol. Les patients recevant des médicaments qui induisent ( p. Ex. Rifampicine, carbamazépine et barbituriques) ou inhibent ( p. Ex. Paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, bupropion, amiodarone et fluconazole) doivent être étroitement surveillés pendant le traitement concomitant par carvédilol. Quelques exemples observés chez des patients ou chez des sujets sains sont listés ci-dessous mais la liste n’est pas exhaustive.

Digoxine :

Les concentrations de digoxine sont augmentées d’environ 15% lorsque la digoxine et le carvédilol sont administrés en concomitance. La digoxine et le carvédilol ralentissent la conduction AV. Une surveillance accrue des concentrations de digoxine est recommandée lors de l’instauration, de l’ajustement ou de l’arrêt du carvédilol (voir rubrique 4.4).

Rifampicine et cimétidine :

Dans une étude portant sur 12 sujets sains, la rifampicine a réduit les concentrations plasmatiques du carvédilol d’environ 70%, le plus souvent par induction de la glycoprotéine P, entraînant une diminution de l’absorption intestinale du carvédilol. La cimétidine a augmenté l’ASC d’environ 30% mais n’a pas modifié la C max . Des précautions peuvent être nécessaires chez les patients recevant des inducteurs d’oxydases à fonctions mixtes, par exemple la rifampicine, les taux sériques de carvédilol pouvant être réduits ou les inhibiteurs des oxydases mixtes, par exemple la cimétidine, car les taux sériques de carvédilol peuvent être augmentés. Cependant, en raison de l’effet relativement faible de la cimétidine sur les concentrations de carvédilol, la probabilité d’une interaction cliniquement importante est minime.

Ciclosporine :

Deux études chez des transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine par voie orale ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol. Chez environ 30% des patients, la dose de ciclosporine a dû être réduite afin de maintenir les concentrations de ciclosporine dans la plage thérapeutique, tandis que dans le reste aucun ajustement n’était nécessaire. En moyenne, la dose de ciclosporine a été réduite d’environ 20% chez ces patients. En raison de la grande variabilité interindividuelle de l’ajustement posologique requis, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine après l’instauration du traitement par carvédilol et d’ajuster la dose de ciclosporine en conséquence.

Amiodarone :

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’amiodarone a diminué la clairance du S-carvédilol, probablement en inhibant le CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne de R-carvédilol n’a pas été modifiée. Par conséquent, il existe un risque potentiel d’augmentation du β-blocage provoqué par une élévation de la concentration plasmatique de S-carvédilol.

Fluoxétine et paroxétine :

Dans une étude croisée randomisée chez 10 patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l’ASC moyenne de l’énantiomère R (+). Cependant, aucune différence dans les événements indésirables, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque ont été notés entre les groupes de traitement.

L’effet de doses répétées de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains. L’exposition au R-carvédilol a augmenté en moyenne de 150% et l’exposition au S-carvédilol en moyenne de 90% après l’administration concomitante de paroxétine.

Interactions pharmacodynamiques

Digoxine :

L’utilisation combinée de bêta-bloquants et de digoxine peut entraîner une prolongation additive du temps de conduction auriculo-ventriculaire (AV).

Clonidine : L’administration concomitante de clonidine avec des agents ayant des propriétés bêta-bloquantes peut potentialiser les effets hypotenseurs et hypotenseurs. Lorsqu’un traitement concomitant avec des agents ayant des propriétés bêta-bloquantes et la clonidine doit être arrêté, l’agent bêta-bloquant doit être arrêté en premier. La thérapie à la clonidine peut ensuite être interrompue plusieurs jours plus tard en diminuant graduellement la dose.

Antiarythmiques et bloqueurs des canaux calciques

En association avec le carvédilol, ces médicaments peuvent augmenter le risque de troubles de la conduction AV (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement avec un compromis hémodynamique) ont été observés lorsque le carvédilol est co-administré avec du diltiazem, du vérapamil et / ou de l’amiodarone. Comme pour les autres agents ayant des propriétés bêta-bloquantes, si le carvédilol doit être administré par voie orale avec des inhibiteurs calciques du type vérapamil ou diltiazem, il est recommandé de surveiller l’ECG et la pression artérielle comme risque de troubles de la conduction AV ou risque d’insuffisance cardiaque sont augmentés (effet synergique). L’administration intraveineuse de vérapamil à des patients traités par un bêta-bloquant peut entraîner une hypotension profonde et un blocage atrio-ventriculaire.

Une surveillance étroite doit être effectuée lors de l’administration concomitante de carvédilol et d’un antiarythmique de classe I ou d’amiodarone (voie orale). Une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés peu de temps après le début du traitement par un bêta-bloquant chez des patients recevant de l’amiodarone.

Antihypertenseurs

Comme d’autres agents ayant une activité bêta-bloquante, le carvédilol peut potentialiser l’effet d’autres médicaments antihypertenseurs administrés en concomitance (par exemple, antagonistes des récepteurs alpha 1 ) ou présenter une hypotension dans le cadre de leur profil d’effets indésirables tels que barbituriques, phénothiazines, tricycliques. les antidépresseurs, les agents vasodilatateurs et l’alcool.

Agents anesthésiques

Une attention particulière doit être portée lors de l’anesthésie en raison des effets synergiques négatifs inotropes et hypotenseurs du carvédilol et des médicaments anesthésiques (voir rubrique 4.4).

Insuline ou hypoglycémiants oraux : Les agents ayant des propriétés bêta-bloquantes peuvent augmenter l’effet de réduction de la glycémie de l’insuline et des hypoglycémiants oraux. Les signes d’hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (en particulier la tachycardie). Chez les patients prenant de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux, une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée.

Agents appauvrissant la catécholamine : Les patients prenant à la fois des agents ayant des propriétés bêta-bloquantes et un médicament pouvant épuiser les catécholamines (par ex. Inhibiteurs de la réserpine et de la monoamine oxydase) doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes d’hypotension et / ou de bradycardie sévère.

Bronchodilatateurs bêta-agonistes :

Les bêta-bloquants non cardiosélectifs s’opposent aux effets bronchodilatateurs des bronchodilatateurs bêta-agonistes. Un suivi attentif des patients est recommandé.

Les classes d’interactions suivantes s’appliquent généralement aux bêta-bloquants

Épinéphrine

On a signalé dix cas d’hypertension et de bradycardie prononcées chez des patients traités par des inhibiteurs non sélectifs des récepteurs bêta (y compris le pindolol et le propranolol) ainsi que de l’adrénaline (épinéphrine). Ces observations cliniques ont été confirmées dans des études avec des sujets de recherche en bonne santé. Il a également été proposé que l’épinéphrine, en tant que supplément aux anesthésiques locaux, puisse déclencher ces réactions par administration intravasculaire. Le risque devrait être considérablement réduit avec les bloqueurs bêta-récepteurs cardiosélectifs.

Phénylpropanolamine :

La phénylpropanolamine (noréphédrine) à des doses uniques de 50 mg peut augmenter la tension artérielle diastolique à des valeurs pathologiques chez des sujets de recherche en bonne santé. Le propranolol inhibe généralement l’augmentation de la pression artérielle induite par la phénylpropanolamine. Cependant, les bêta-bloquants peuvent déclencher des réactions hypertensives paradoxales chez les patients prenant de fortes doses de phénylpropanolamine. Dans quelques cas, des crises d’hypertension ont été rapportées pendant le traitement avec seulement de la phénylpropanolamine.

AINS :

Les antiphlogistiques de type AINS inhibent l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants. C’est principalement l’indométhacine qui a été étudiée. Cette interaction ne semble pas se produire avec sulindac. Aucune interaction de ce type n’a été établie dans le cadre d’une étude sur le diclofénac. Il n’y a aucune expérience clinique de la combinaison de carvedilol avec des AINS.

Préparations à base d’acide barbiturique: Les associations avec des préparations d’acide barbiturique doivent être évitées.

Nitrates

Augmentation des effets hypotenseurs.

Ergotamine :

Vasoconstriction augmentée.

Agents bloquants neuromusculaires :

Augmentation du bloc neuromusculaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’expérience clinique adéquate avec le carvédilol chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Carvedilol ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel. Le traitement doit être arrêté 2-3 jours avant la naissance prévue. Si cela n’est pas possible, le nouveau-né doit être surveillé pendant les 2-3 premiers jours de la vie.

Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut entraîner la mort fœtale intra-utérine et des accouchements prématurés et immatures. En outre, des effets indésirables (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Il peut y avoir un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né au cours de la période postnatale. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’évidence substantielle de tératogénicité avec le carvédilol (voir également rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Des études animales ont démontré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si le carvédilol est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est donc pas recommandé lors de l’administration de carvédilol.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité pour les humains.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du carvédilol sur l’aptitude des patients à conduire ou à utiliser des machines.

En raison de réactions individuelles variables (par exemple, vertiges, fatigue), l’aptitude à conduire, à utiliser des machines ou à travailler sans soutien ferme peut être altérée. Ceci s’applique en particulier au début du traitement, après l’augmentation de la dose, sur des produits changeants et en combinaison avec de l’alcool.

4.8 Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables n’est pas proportionnelle à la dose, à l’exception des étourdissements, de la vision anormale et de la bradycardie.

(b) Liste tabulée des effets indésirables

Le risque de la plupart des effets indésirables associés au carvédilol est similaire dans toutes les indications.

Les exceptions sont décrites au paragraphe (c).

Les catégories de fréquence sont les suivantes:

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

≥ 1/10

≥ 1/100 et <1/10

≥ 1/1 000 et <1/100

≥ 1/10 000 et <1/1 000

<1/10 000

Infections et infestations

Fréquent: Bronchite, pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: Anémie

Rare: thrombocytopénie

Très rare: leucopénie

Troubles du système immunitaire

Très rare: Hypersensibilité (réaction allergique)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: augmentation du poids, hypercholestérolémie, altération de la glycémie (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients atteints de diabète préexistant

Troubles psychiatriques

Fréquent: Dépression, humeur dépressive

Peu fréquent: troubles du sommeil

Troubles du système nerveux

Très fréquent: Vertiges, maux de tête

Peu fréquent: Presyncope, syncope, paresthésie

Troubles oculaires

Fréquent: Déficience visuelle, larmoiement diminué (yeux secs), irritation des yeux

Troubles cardiaques

Très commun: insuffisance cardiaque

Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, surcharge liquidienne

Peu fréquent: bloc auriculo-ventriculaire, angine de poitrine

Troubles vasculaires

Très commun: Hypotension

Fréquent: hypotension orthostatique, troubles de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, exacerbation de la claudication intermittente et phénomène de Raynaud)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés

Rare: Congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: nausée, diarrhée, vomissement, dyspepsie, douleur abdominale

Peu fréquent: constipation

Très rare: bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Très rare: l’alanine aminotransférase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST) et la gammaglutamyltransférase (GGT) ont augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: Réactions cutanées (p. Ex. Exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, psoriasis et lichen plan comme les lésions cutanées), alopécie

Très rare: Réactions cutanées sévères (par ex. Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: Douleur dans les extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Insuffisance rénale et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et / ou une insuffisance rénale sous-jacente, troubles de la miction

Très rare: Incontinence urinaire chez la femme

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun: œdème génital

Peu fréquent: Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: asthénie (fatigue)

Fréquent: douleur

(c) Description des effets indésirables sélectionnés

Les étourdissements, les syncopes, les maux de tête et l’asthénie sont habituellement légers et sont plus susceptibles de survenir au début du traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l’insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peuvent survenir lors de l’augmentation de la dose de carvédilol (voir rubrique 4.4).

L’insuffisance cardiaque est un événement indésirable rapporté fréquemment chez les patients traités par placebo et carvédilol (respectivement 14,5% et 15,4%, chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus aigu du myocarde).

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée avec le carvédilol chez les patients insuffisants cardiaques chroniques présentant une pression artérielle basse, une cardiopathie ischémique et une maladie vasculaire diffuse et / ou une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

En tant que classe, les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent entraîner la manifestation d’un diabète latent, l’aggravation du diabète manifeste et l’inhibition de la contre-régulation de la glycémie.

Carvedilol peut provoquer l’incontinence urinaire chez les femmes qui se résout à l’arrêt du médicament.

Populations spéciales

Des études chez des patients âgés souffrant d’hypertension ou d’angine ont montré qu’il n’y avait pas de différence dans le profil des effets indésirables par rapport aux patients plus jeunes. Une autre étude, qui comprenait des patients âgés atteints de coronaropathie, n’a montré aucune différence significative dans les effets indésirables rapportés par rapport à ceux rapportés pour les patients plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

En cas de surdosage, il peut y avoir une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. Il peut aussi y avoir des problèmes respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, une perturbation de la conscience et des crises généralisées.

Traitement

En plus du traitement de soutien général, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, dans des conditions de soins intensifs.

L’atropine peut être utilisée pour une bradycardie excessive, tandis que pour soutenir la fonction ventriculaire, le glucagon intraveineux ou les sympathomimétiques (dobutamine, isoprénaline) sont recommandés.

Si un effet inotrope positif est requis, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE) doivent être pris en compte.

Si la vasodilatation périphérique domine le profil d’intoxication, alors norfenefrine ou noradrénaline doivent être administrés avec un suivi continu de la circulation.

Dans le cas d’une bradycardie pharmacorésistante, un traitement par pacemaker doit être initié.

Pour le bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (sous forme d’aérosol ou d’intraveineuse) doivent être administrés, ou l’aminophylline peut être administrée par voie intraveineuse par injection lente ou perfusion.

En cas de convulsions, une injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Carvedilol est fortement lié aux protéines. Par conséquent, il ne peut pas être éliminé par dialyse. En cas de surdosage sévère avec symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période suffisamment longue, c’est-à-dire jusqu’à ce que l’état du patient se stabilise, une prolongation de la demi-vie d’élimination et une redistribution du carvédilol.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents de blocage des récepteurs bêta et alpha1

Code ATC: C07AG02

Mécanisme d’action

Le carvédilol est un bêta-bloquant vasodilatateur non sélectif, qui réduit la résistance vasculaire périphérique par un blocage sélectif des récepteurs alpha 1 et supprime le système rénine-angiotensine par un bêta-bloquant non sélectif. L’activité rénine plasmatique est réduite et la rétention hydrique est rare.

Carvedilol n’a aucune activité sympathomimétique intrinsèque (ISA). Comme le propranolol, il possède des propriétés stabilisatrices de la membrane.

Carvedilol est un racémate de deux stéréoisomères. Les deux énantiomères ont montré une activité de blocage alpha-adrénergique dans des modèles animaux. Le blocage non sélectif des récepteurs beta1 et beta2-adrénergiques est principalement attribué à l’énantiomère S (-).

Les propriétés antioxydantes du carvédilol et de ses métabolites ont été démontrées dans des études animales in vitro et in vivo et in vitro dans un certain nombre de types de cellules humaines.

Effet pharmacodynamique

Chez les patients hypertendus, une diminution de la pression artérielle n’est pas associée à une augmentation concomitante de la résistance périphérique, comme cela a été observé avec les bêta-bloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le volume de course reste inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale restent normaux, de même que le flux sanguin périphérique, par conséquent, les extrémités froides, souvent observées avec les bêta-bloquants, sont rarement observées. Chez les patients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration plasmatique de norépinéphrine.

Le carvédilol n’a aucun effet négatif sur le profil des lipides sériques ni sur les électrolytes. Le rapport entre HDL (lipoprotéines de haute densité) et LDL (lipoprotéines de basse densité) reste normal.

Chez les patients atteints d’une maladie coronarienne, le carvédilol a montré des propriétés anti-ischémiques et anti-angineuses qui persistaient pendant un traitement à long terme. Des études hémodynamiques aiguës ont montré que le carvédilol réduit la précharge et la post-charge dans le ventricule gauche.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque, il a été démontré que le carvédilol produit des effets hémodynamiques bénéfiques et améliore la fonction ventriculaire gauche par rapport à la fraction d’éjection et aux dimensions du ventricule gauche.

Efficacité clinique et sécurité

Des effets hémodynamiques bénéfiques et une amélioration de la fonction ventriculaire gauche ont été observés dans des études cliniques chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ischémique et non ischémique traités par des inhibiteurs de l’ECA, des diurétiques et des digitaliques, et du carvédilol comme traitement complémentaire.

Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant 1 094 patients atteints d’insuffisance cardiaque stable chronique sévère à sévère avec fonction ventriculaire gauche altérée (fraction d’éjection ≤ 35%) randomisés selon quatre protocoles de traitement différents basés sur la distance de marche, a montré que le carvédilol administré en complément du traitement conventionnel (diurétiques, inhibiteurs de l’ECA et, le cas échéant, digitaliques et nitrates), mortalité réduite (3,2% dans le groupe carvédilol, contre 7,8% dans le groupe placebo, réduction relative 65%, p <0,001) et le besoin d’hospitalisation pour maladie cardiovasculaire. Le traitement au carvédilol était associé à un bien-être accru et à un retard dans la progression de la maladie. L’étude a inclus des patients qui ont toléré le carvédilol 6,25 mg et la période de suivi était juste sept mois (médiane). Peu de patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA) et des patients nécessitant une hospitalisation avec un soutien inotrope ont été inclus.

Dans l’étude Copernicus, 2 289 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère et stable (classe IVHA, fraction d’éjection <25%) ont été randomisés pour recevoir un traitement au carvédilol ou au placebo en complément d’un traitement conventionnel. Les patients nécessitant un soutien inotrope intraveineux ou présentant une hypotension symptomatique ou une insuffisance rénale sévère n’ont pas été inclus dans l’étude. Le critère principal, la mortalité totale, a été réduit de 19,7% à 12,8% (réduction relative de 35%, p = 0,00013). Le traitement de 1 000 patients traités au carvédilol pendant un an évite en moyenne 70 décès, ce qui donne un NNT (nombre de sujets à traiter) de 14.

Une réduction relative de 24% a été observée dans le critère d’évaluation secondaire de la mortalité totale ou de l’hospitalisation, quelle qu’en soit la cause. Il y avait une réduction significative de la mort subite de 7,8% à 4,2%.

Pendant le début du traitement et pendant la titration, l’incidence des événements indésirables était plus élevée dans le groupe carvédilol (22,9% vs 16,0%), principalement en raison d’étourdissements ou d’hypotension non sévères. L’incidence des événements graves n’a pas différé entre les groupes de traitement. Tout au long de l’étude, l’incidence des événements graves était plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% vs 45,4%), tout comme l’incidence de l’insuffisance cardiaque sévère (14,5% vs 21,1%).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale d’une capsule de 25 mg chez des volontaires sains, le carvédilol a été rapidement absorbé, avec une concentration plasmatique maximale de C max de 21 mg / L, atteinte après environ 1,5 heure (t max ). Il existe une relation linéaire entre les valeurs C max et la dose. Après l’administration orale, le carvédilol subit un métabolisme de premier passage important, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue d’environ 25% chez les volontaires humains en bonne santé. Le carvédilol est un racémate et les énantiomères S – (-) semblent métabolisés plus rapidement que les énantiomères R – (+), donnant une biodisponibilité orale absolue de 15%, contre 31% pour le R – (+) – énantiomères. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.

Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat pour la P-glycoprotéine du transporteur d’efflux. Le rôle de la glycoprotéine P dans la distribution du carvédilol a également été confirmé in vivo chez des volontaires sains.

Distribution

Le carvédilol est un composé hautement lipophile et présente une liaison aux protéines plasmatiques d’environ 95%. Son volume de distribution varie entre 1,5 et 2 L / kg.

Biotransformation

La déméthylation et l’hydroxylation au niveau du cycle phénol donnent trois métabolites actifs ayant une activité bêta-bloquante. Comparés au carvédilol, ces trois métabolites actifs ont un faible effet vasodilatateur. Des études précliniques ont montré que le 4′-hydroxyphénolmétabolite possède une activité bêta-bloquante 13 fois plus puissante que celle du carvédilol. Cependant, les concentrations de métabolites chez l’homme sont environ 10 fois inférieures à celles du carvédilol.

Les résultats d’une étude in vitro indiquent que différentes isoenzymes du cytochrome P450 peuvent être impliquées dans les processus d’oxydation et d’hydroxylation, notamment le CYP2D6, le CYP3A4, le CYP2E1, le CYP2C9 et le CYP1A2.

Des études chez des volontaires sains et des patients ont montré que les énantiomères R sont principalement métabolisés par le CYP2D6. Les énantiomères S sont principalement métabolisés par le CYP2D6 et le CYP2C9.

Polymorphisme génétique

Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la concentration plasmatique (ASC) de carvédilol est environ deux fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Cependant, les données disponibles indiquent que le polymorphisme génétique du CYP2D6 peut avoir une signification clinique limitée dans le traitement au carvédilol.

Élimination

Le carvédilol est principalement métabolisé dans le foie en un certain nombre de métabolites qui sont principalement éliminés par la bile et les fèces. Après une dose unique de 50 mg de carvédilol, environ 16% et 60% de la dose, respectivement, sont éliminés dans les 11 jours par l’urine et les fèces sous forme de métabolites. Moins de 1% de la substance est éliminé non métabolisé dans l’urine. Après perfusion intraveineuse de 12,5 mg chez des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d’environ 600 mL / min. et la demi-vie d’élimination était d’environ 2,5 heures. Chez tous les individus, la demi-vie d’une capsule de 50 mg était d’environ 6,5 heures, ce qui correspondait à la demi-vie d’absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance totale du S-carvédilol est environ le double de celle du R-carvédilol.

Propriétés chez le patient

L’âge n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du carvédilol chez les patients hypertendus.

Des études chez l’enfant ont montré que la clairance ajustée au poids est significativement plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

Une étude pharmacocinétique chez des patients atteints de cirrhose du foie a montré que la clairance orale du carvidolol était réduite de 6,9 fois et que la concentration plasmatique maximale était augmentée de 4,4 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux sujets sains.

Chez certains patients hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20 à 30 mL / min) ou sévère (clairance de la créatinine <20 mL / min), une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol d’environ 40 à 55% a été observée. fonction rénale normale. Cependant, il y avait une grande variation dans les résultats et un chevauchement considérable avec les valeurs normales.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Crospovidone

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Citrate de triéthyle

Macrogol

Polydextrose

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger de la lumière.

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / Aluminium ou flacons en PEHD avec couvercles en PP, disponibles en boîtes de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 et 250 (bouteille en plastique uniquement)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0651

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30/06/2007

10. Date de révision du texte

Mars 2017