Carvedilol 12,5 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Carvedilol 12,5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 12,5 mg de carvédilol.

Excipient (s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 114,5 mg de lactose monohydraté et 2,5 mg de saccharose.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, gravés «F58» d’un côté et rainurés de l’autre côté. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’hypertension artérielle essentielle

Angine de poitrine chronique stable

Traitement d’appoint de l’insuffisance cardiaque chronique stable modérée à sévère

4.2 Posologie et mode d’administration

Usage oral.

L’hypertension artérielle essentielle

Le carvédilol peut être utilisé pour le traitement de l’hypertension seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs, en particulier les diurétiques thiazidiques. Une dose par jour est recommandée, mais la dose unique maximale recommandée est de 25 mg et la dose quotidienne maximale recommandée est de 50 mg.

Adultes:

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg une fois par jour pendant les deux premiers jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg / jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles de deux semaines ou plus rarement.

Personnes âgées

La dose initiale recommandée dans l’hypertension est de 12,5 mg une fois par jour, ce qui peut également être suffisant pour la poursuite du traitement.

Cependant, si la réponse thérapeutique est insuffisante à cette dose, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles de deux semaines ou plus rarement.

Angine de poitrine chronique stable:

Un régime deux fois par jour est recommandé.

Adultes

La posologie initiale recommandée est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les deux premiers jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg deux fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement à des intervalles de deux semaines ou plus rarement jusqu’à la dose maximale recommandée de 100 mg par jour, divisée en deux doses (deux fois par jour).

Personnes âgées

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg deux fois par jour pendant deux jours. Par la suite, le traitement est poursuivi à la dose de 25 mg deux fois par jour, qui est la dose quotidienne maximale recommandée.

Arrêt cardiaque:

Le carvédilol est administré en cas d’insuffisance cardiaque modérée à sévère en plus du traitement de base conventionnel avec des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA, des digitaliques et / ou des vasodilatateurs. Le patient doit être cliniquement stable (aucun changement dans la classe NYHA, aucune hospitalisation due à une insuffisance cardiaque) et le traitement de base doit être stabilisé pendant au moins 4 semaines avant le traitement. De plus, le patient doit avoir une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite et la fréquence cardiaque doit être> 50 bpm et la pression artérielle systolique> 85 mm Hg (voir rubrique 4.3).

La dose initiale est de 3,125 mg deux fois par jour pendant deux semaines. Si cette dose est tolérée, la dose peut être augmentée lentement avec des intervalles d’au moins deux semaines jusqu’à 6,25 mg deux fois par jour, puis jusqu’à 12,5 mg deux fois par jour et enfin jusqu’à 25 mg deux fois par jour. La posologie doit être augmentée au niveau tolérable le plus élevé.

La dose maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour pour les patients pesant moins de 85 kg et de 50 mg deux fois par jour pour les patients pesant plus de 85 kg, à condition que l’insuffisance cardiaque ne soit pas grave. Une augmentation de la dose à 50 mg deux fois par jour doit être effectuée soigneusement sous étroite surveillance médicale du patient.

Une aggravation transitoire des symptômes d’insuffisance cardiaque peut survenir au début du traitement ou en raison d’une augmentation de la dose, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère et / ou sous traitement diurétique à forte dose. Cela ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement, mais la dose ne doit pas être augmentée. Le patient doit être surveillé par un médecin / cardiologue pendant deux heures après le début du traitement ou l’augmentation de la dose. Avant chaque augmentation de dose, un examen des symptômes potentiels d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de symptômes de vasodilatation excessive (p. Ex. Fonction rénale, poids corporel, tension artérielle, rythme cardiaque et rythme cardiaque) doit être effectué. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de la rétention hydrique est traitée en augmentant la dose de diurétique, et la dose de carvédilol ne doit pas être augmentée jusqu’à ce que le patient soit stabilisé. Si une bradycardie apparaît ou en cas d’allongement de la conduction AV, le niveau de digoxine doit d’abord être surveillé. Occasionnellement, il peut être nécessaire de réduire la dose de carvédilol ou d’interrompre temporairement le traitement. Même dans ces cas, la titration de la dose de carvédilol peut souvent être poursuivie avec succès.

La fonction rénale, les thrombocytes et le glucose (dans le cas de NIDDM et / ou IDDM) doivent être surveillés régulièrement pendant la titration de la dose. Cependant, après la titration de la dose, la fréquence de la surveillance peut être réduite.

Si le carvédilol a été retiré pendant plus de deux semaines, le traitement doit être repris avec 3.125 mg deux fois par jour et augmenté progressivement selon les recommandations ci-dessus.

Insuffisance rénale

Le dosage doit être déterminé pour chaque patient individuellement, mais selon les paramètres pharmacocinétiques, il n’y a aucune preuve que l’ajustement de la dose de carvédilol chez les patients atteints d’insuffisance rénale est nécessaire.

Dysfonction hépatique modérée

Un ajustement de la dose peut être requis.

Population pédiatrique (<18 ans)

Le carvédilol n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur l’efficacité et l’innocuité du carvédilol.

Personnes âgées

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets du carvédilol et devraient être surveillés plus attentivement.

Comme avec les autres bêta-bloquants et en particulier chez les patients atteints de maladie coronarienne, le retrait du carvédilol doit être progressif (voir rubrique 4.4).

Méthodes d’administration

Les comprimés doivent être pris avec un apport suffisant de liquide. Il est recommandé aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque de prendre leur carvédilol avec de la nourriture afin de ralentir l’absorption et de réduire le risque d’hypotension orthostatique.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au carvédilol ou à l’un des excipients du carvédilol énumérés à la rubrique 6.1.

• Insuffisance cardiaque appartenant à la classe IV de la NYHA de la classification des insuffisances cardiaques avec une rétention hydrique marquée ou une surcharge nécessitant un traitement inotrope intraveineux.

• Maladie pulmonaire obstructive chronique avec obstruction bronchique (voir rubrique 4.4).

• Dysfonction hépatique cliniquement significative.

• L’asthme bronchique.

• Bloc AV, degré II ou III (sauf si un stimulateur cardiaque permanent est en place).

• Bradycardie sévère (<50 bpm).

• Syndrome des sinus (y compris bloc sino-auriculaire).

• Choc cardiogénique.

• Hypotension sévère (pression artérielle systolique inférieure à 85 mmHg).

• L’angine de Prinzmetal.

• Phaeochromocytome non traité.

• Acidose métabolique.

• Troubles circulatoires artériels périphériques graves.

Traitement concomitant par voie intraveineuse avec le vérapamil ou le diltiazem (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements à considérer en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, le carvédilol doit être administré principalement en plus des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA, de la digitale et / ou des vasodilatateurs. L’initiation du traitement doit être sous la supervision d’un médecin de l’hôpital. Le traitement ne doit être initié que si le patient est stabilisé par un traitement de base conventionnel pendant au moins 4 semaines. Les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, une déplétion saline et volémique, des personnes âgées ou des patients présentant une pression artérielle basse doivent être surveillés pendant environ 2 heures après la première dose ou après l’augmentation de la dose, car une hypotension peut survenir. L’hypotension due à une vasodilatation excessive est traitée initialement en réduisant la dose du diurétique. Si les symptômes persistent, la dose de tout inhibiteur de l’ECA peut être réduite. Au début du traitement ou pendant l’augmentation de la dose de Carvedilol, une aggravation de l’insuffisance cardiaque ou une rétention hydrique peut survenir. Dans ces cas, la dose de diurétique devrait être augmentée. Cependant, il sera parfois nécessaire de réduire ou de retirer le médicament Carvedilol. La dose de carvédilol ne doit pas être augmentée avant que les symptômes dus à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou à l’hypotension due à la vasodilatation ne soient maîtrisés.

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement au carvédilol chez les patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle basse (systolique <100 mm Hg), une cardiopathie ischémique et une athérosclérose généralisée, et / ou une insuffisance rénale sous-jacente. Chez les patients insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration de carvédilol. En cas d’aggravation significative de la fonction rénale, la dose de carvédilol doit être réduite ou le traitement doit être interrompu.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par digitale, le carvédilol doit être administré avec précaution, car la digitaline et le carvédilol allongent le temps de conduction AV (voir rubrique 4.5).

Autres mises en garde concernant le carvédilol et les bêta-bloquants en général

Les agents ayant une activité bêtabloquante non sélective peuvent provoquer une douleur thoracique chez les patients présentant une angine de Prinzmetal. Il n’y a pas d’expérience clinique du carvédilol chez ces patients, bien que l’activité alpha-bloquante du carvédilol puisse prévenir de tels symptômes. Cependant, la prudence devrait être prise dans l’administration de carvedilol aux patients soupçonnés d’avoir l’angine de Prinzmetal.

Les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ayant tendance aux bronchospasmes qui ne sont pas traités par des médicaments oraux ou par inhalation ne doivent recevoir du carvédilol que si l’amélioration attendue l’emporte sur le risque éventuel. Les patients doivent être étroitement surveillés dans la phase initiale, et la dose de carvédilol et de carvédilol doit être réduite en cas de bronchospasme.

Le carvédilol peut masquer les symptômes et les signes d’hypoglycémie aiguë. Une altération de la glycémie peut occasionnellement se produire chez les patients atteints de diabète sucré et d’insuffisance cardiaque en rapport avec l’utilisation du carvédilol. Par conséquent, une surveillance étroite des patients diabétiques recevant du carvédilol est nécessaire au moyen de mesures régulières de la glycémie, en particulier pendant la titration de la dose, et l’ajustement des médicaments antidiabétiques si nécessaire (voir rubrique 4.5). Les taux de glycémie doivent également être étroitement surveillés après une longue période de jeûne.

Carvedilol peut masquer les caractéristiques (symptômes et signes) de thyréotoxicose.

Carvedilol peut causer la bradycardie. Si la fréquence du pouls diminue à moins de 55 battements par minute et que les symptômes associés à la bradycardie apparaissent, la dose de carvédilol doit être réduite.

Lorsque le carvédilol est utilisé en association avec des inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et le diltiazem ou avec d’autres antiarythmiques, en particulier l’amiodarone, la pression artérielle du patient et l’ECG doivent être surveillés. La co-administration intraveineuse doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La cimétidine doit être administrée avec précaution de manière concomitante, car les effets du carvédilol peuvent être augmentés (voir rubrique 4.5).

Les personnes portant des lentilles de contact doivent être avisées d’une possible réduction de la sécrétion de liquide lacrymal.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de carvédilol à des patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité graves et chez ceux qui suivent un traitement de désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de bêta-bloquants aux patients atteints de psoriasis, car les réactions cutanées peuvent être aggravées.

Le carvédilol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies vasculaires périphériques, car les bêta-bloquants peuvent aggraver les symptômes de la maladie. La même chose s’applique également à ceux qui ont le syndrome de Raynaud, car il peut y avoir une exacerbation ou une aggravation des symptômes.

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la débrisoquine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au début du traitement (voir rubrique 5.2).

Comme l’expérience clinique est limitée, le carvédilol ne doit pas être administré aux patients souffrant d’hypertension labile ou secondaire, d’orthostase, de cardiopathie inflammatoire aiguë, d’obstruction hémodynamique pertinente des valvules cardiaques ou d’exérèse, d’artériopathie périphérique terminale, de traitement concomitant par le récepteur α1. antagoniste ou agoniste des récepteurs α2.

Chez les patients atteints de phéochromocytome, un traitement initial avec des alpha-bloquants doit être commencé avant d’utiliser un bêta-bloquant. Bien que le carvédilol exerce un blocage alpha et bêta, il n’y a pas suffisamment d’expérience dans cette maladie, par conséquent, il faut être prudent chez ces patients.

En raison de son action dromotrope négative, le carvédilol doit être administré avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Les bêta-bloquants réduisent le risque d’arythmies à l’anesthésie, mais le risque d’hypotension peut également être augmenté. Des précautions doivent donc être observées lors de l’utilisation de certains médicaments anesthésiques. Des études plus récentes suggèrent cependant un bénéfice des bêta-bloquants dans la prévention de la morbidité cardiaque périopératoire et la réduction de l’incidence des complications cardiovasculaires.

Comme avec les autres bêta-bloquants, le carvédilol ne doit pas être arrêté brusquement. Ceci s’applique en particulier aux patients atteints de cardiopathie ischémique. Le traitement par carvédilol doit être arrêté progressivement dans les deux semaines, par exemple en réduisant la dose quotidienne à la moitié tous les trois jours. Si nécessaire, en même temps un traitement de remplacement doit être initié pour prévenir l’exacerbation de l’angine de poitrine.

Carvedilol contient du lactose monohydraté et du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’intolérance au fructose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose, d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Antiarythmiques.

Des cas isolés de troubles de la conduction (hémodynamiques rarement compromises) ont été rapportés si le carvédilol oral et le diltiazem oral vérapamil et / ou l’amiodarone sont administrés en concomitance. Comme avec les autres bêta-bloquants, l’ECG et la pression artérielle doivent être étroitement surveillés en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs calciques du type vérapamil et diltiazem en raison du risque de trouble de la conduction AV ou de risque d’insuffisance cardiaque (effet synergique). Une surveillance étroite doit être effectuée en cas d’administration concomitante de carvédilol et de traitement à l’amiodarone (par voie orale) ou d’antiarythmiques de classe I. Une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés peu de temps après le début du traitement par un bêta-bloquant chez des patients recevant de l’amiodarone. Il existe un risque d’insuffisance cardiaque en cas de traitement concomitant par intraveineuse de classe Ia ou antiarythmique.

Un traitement concomitant avec de la réserpine, de la guanéthidine, de la méthyldopa, de la guanfacine et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l’exception des inhibiteurs de la MAO-B) peut entraîner une diminution supplémentaire de la fréquence cardiaque. Et hypotension La surveillance des signes vitaux est recommandée.

Dihydropyridines.

L’administration de dihydropyridines et de carvédilol doit être effectuée sous étroite surveillance, car une insuffisance cardiaque et une hypotension sévère ont été signalées.

Nitrates.

Augmentation des effets hypotenseurs.

Glycosides cardiaques.

Une augmentation d’environ 16% des niveaux de digoxine à l’état d’équilibre et d’environ 13% de la digitoxine a été observée chez des patients hypertendus en rapport avec l’utilisation concomitante de carvédilol et de digoxine. La surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée lors de l’instauration, de l’arrêt ou de l’ajustement du traitement par le carvédilol.

Autres médicaments antihypertenseurs

Le carvédilol peut potentialiser les effets d’autres antihypertenseurs administrés en concomitance (par exemple antagonistes des récepteurs α1) et des médicaments ayant des effets indésirables antihypertenseurs tels que les barbituriques, les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, les agents vasodilatateurs et l’alcool.

Cyclosporine.

Des hausses modestes des concentrations moyennes de cyclosporine ont été observées après l’instauration du traitement au carvédilol chez 21 transplantés rénaux souffrant de rejet vasculaire chronique. Chez environ 30% des patients, la dose de cyclosporine a dû être réduite afin de maintenir les concentrations de cyclosporine dans la plage thérapeutique, tandis que dans le reste aucun ajustement n’était nécessaire. En moyenne, la dose de cyclosporine a été réduite d’environ 20% chez ces patients. En raison de la grande variabilité interindividuelle des ajustements de dose requis, il est recommandé de surveiller de près les concentrations de cyclosporine après l’instauration du traitement par carvédilol et d’ajuster la dose de cyclosporine en conséquence.

Antidiabétiques, y compris l’insuline.

L’effet hypoglycémiant de l’insuline et des médicaments pour diabétiques oraux peut être intensifié. Les symptômes d’hypoglycémie peuvent être masqués. Chez les patients diabétiques, une surveillance régulière de la glycémie est nécessaire.

Clonidine.

En cas de retrait à la fois du carvédilol et de la clonidine, le carvédilol doit être retiré plusieurs jours avant le retrait progressif de la clonidine.

Anesthésiques par inhalation.

La prudence est recommandée en cas d’anesthésie due à l’effet synergique, inotrope négatif et hypotenseur du carvédilol et de certains anesthésiques.

AINS, œstrogènes et corticostéroïdes.

L’effet antihypertenseur du carvédilol est diminué en raison de la rétention d’eau et de sodium.

Médicaments inducteurs ou inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450.

Les patients recevant des médicaments qui induisent (p. Ex. Rifampicine et barbituriques) ou inhibent (p. Ex. Cimétidine, kétoconazole, fluoxétine, halopéridol, vérapamil, érythromycine) les enzymes du cytochrome P450 doivent être étroitement surveillés pendant le traitement concomitant par carvédilol, car les concentrations sériques de carvédilol peuvent être diminuées. agents et augmenté par les inhibiteurs d’enzymes.

La rifampicine a réduit les concentrations plasmatiques de carvédilol d’environ 70%. La cimétidine a augmenté l’ASC d’environ 30%, mais n’a pas modifié la Cmax. Des précautions peuvent être nécessaires chez les patients recevant des inducteurs d’oxydases à fonctions mixtes, par exemple la rifampicine, car les taux sériques de carvédilol peuvent être réduits ou les inhibiteurs des oxydases à fonctions mixtes comme la cimétidine, car les taux sériques peuvent être augmentés. Cependant, en raison de l’effet relativement faible de la cimétidine sur les concentrations de carvédilol, la probabilité d’une interaction cliniquement importante est minime.

Sympathomimétiques avec des effets alpha-mimétiques et bêta-mimétiques.

Risque d’hypertension et de bradycardie excessive.

Ergotamine.

Vasoconstriction augmentée.

Bloqueurs neuromusculaires.

Augmentation du bloc neuromusculaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du carvédilol chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut entraîner la mort fœtale intra-utérine et des accouchements prématurés et immatures. En outre, des effets indésirables (notamment hypoglycémie, hypotension, bradycardie, dépression respiratoire et hypothermie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Il y a un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né au cours de la période postnatale. Carvedilol ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que clairement nécessaire (c’est-à-dire si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus / nouveau-né). Le traitement doit être arrêté 2-3 jours avant la naissance prévue. Si cela n’est pas possible, le nouveau-né doit être surveillé pendant les deux ou trois premiers jours de sa vie.

Allaitement Le carvédilol est lipophile et, d’après les résultats d’études menées sur des animaux en lactation, le carvédilol et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel et, par conséquent, les mères recevant du carvédilol ne doivent pas allaiter.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certaines personnes peuvent avoir une vigilance réduite en particulier lors de l’initiation et de l’ajustement du médicament.

4.8 Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables n’est pas proportionnelle à la dose, à l’exception des étourdissements, de la vision anormale et de la bradycardie.

(b) Liste tabulée des effets indésirables

Le risque de la plupart des effets indésirables associés au carvédilol est similaire dans toutes les indications.

Les exceptions sont décrites au paragraphe (c).

Les catégories de fréquence sont les suivantes:

Très commun ≥ 1/10

Commun ≥ 1/100 et <1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000 et <1/100

Rare ≥ 1/10 000 et <1/1 000

Très rare <1 / 10,000

Infections et infestations

Fréquent: Bronchite, pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: Anémie

Rare: thrombocytopénie

Très rare: leucopénie

Troubles du système immunitaire

Très rare: Hypersensibilité (réaction allergique)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: augmentation du poids, hypercholestérolémie, altération de la glycémie (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients atteints de diabète préexistant

Troubles psychiatriques

Fréquent: Dépression, humeur dépressive

Peu fréquent: Troubles du sommeil, confusion

Troubles du système nerveux

Très fréquent: Vertiges, maux de tête

Peu fréquent: Presyncope, syncope, paresthésie

Troubles oculaires

Fréquent: Déficience visuelle, larmoiement diminué (yeux secs), irritation des yeux

Troubles cardiaques

Très commun: insuffisance cardiaque

Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, surcharge liquidienne

Peu fréquent: bloc auriculo-ventriculaire, angine de poitrine

Troubles vasculaires

Très commun: Hypotension

Fréquent: hypotension orthostatique, troubles de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, exacerbation de la claudication intermittente et phénomène de Reynaud)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés

Rare: Congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: nausée, diarrhée, vomissement, dyspepsie, douleur abdominale

Rare: bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Très rare: l’alanine aminotransférase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST) et la gammaglutamyltransférase (GGT) ont augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: Réactions cutanées (p. Ex. Exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, psoriasis et lichen plan comme les lésions cutanées et augmentation de la transpiration), alopécie

Très rare: Effets indésirables cutanés sévères (par exemple érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: Douleur dans les extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Insuffisance rénale et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et / ou une insuffisance rénale sous-jacente, troubles de la miction

Très rare: Incontinence urinaire chez la femme

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: asthénie (fatigue)

Fréquent: douleur

(c) Description des effets indésirables sélectionnés

Les étourdissements, les syncopes, les maux de tête et l’asthénie sont habituellement légers et sont plus susceptibles de survenir au début du traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l’insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peuvent survenir lors de l’augmentation de la dose de carvédilol (voir rubrique 4.4).

L’insuffisance cardiaque est un événement indésirable rapporté fréquemment chez les patients traités par placebo et carvédilol (respectivement 14,5% et 15,4%, chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche suite à un infarctus aigu du myocarde).

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée avec le carvédilol chez les patients insuffisants cardiaques chroniques présentant une pression artérielle basse, une cardiopathie ischémique et une maladie vasculaire diffuse et / ou une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

En tant que classe, les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent entraîner la manifestation d’un diabète latent, l’aggravation du diabète manifeste et l’inhibition de la contre-régulation de la glycémie.

Carvedilol peut provoquer l’incontinence urinaire chez les femmes qui se résout à l’arrêt du médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration mentionné à l’annexe V

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

En cas de surdosage, il peut y avoir une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. Il peut aussi y avoir des problèmes respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, une perturbation de la conscience et des crises généralisées.

Traitement

En plus du traitement de soutien général, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, dans des conditions de soins intensifs.

L’atropine peut être utilisée pour une bradycardie excessive, tandis que pour soutenir la fonction ventriculaire, le glucagon intraveineux ou les sympathomimétiques (dobutamine, isoprénaline) sont recommandés. Si un effet inotrope positif est requis, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE) doivent être pris en compte. Si la vasodilatation périphérique domine le profil d’intoxication, alors la norfénéphrine ou la noradrénaline doivent être administrées avec une surveillance continue de la circulation. Dans le cas d’une bradycardie pharmacorésistante, un traitement par pacemaker doit être initié.

Pour le bronchospasme, des β-sympathomimétiques (sous forme d’aérosol ou d’intraveineuse) doivent être administrés, ou l’aminophylline peut être administrée par voie intraveineuse par injection lente ou perfusion. En cas de convulsions, une injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Carvedilol est fortement lié aux protéines. Par conséquent, il ne peut pas être éliminé par dialyse.

En cas de surdosage sévère avec symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période suffisamment longue, c’est-à-dire jusqu’à ce que l’état du patient se stabilise, une prolongation de la demi-vie d’élimination et une redistribution du carvédilol.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: alpha et bêta-bloquants.

Code ATC: C07AG02

Le carvédilol est un bêta-bloquant vasodilatateur non sélectif, qui réduit la résistance vasculaire périphérique par un blocage sélectif des récepteurs alpha 1 et supprime le système rénine-angiotensine par un bêta-bloquant non sélectif. L’activité rénine plasmatique est réduite et la rétention hydrique est rare.

Carvedilol n’a aucune activité sympathomimétique intrinsèque (ISA). Comme le propranolol, il possède des propriétés stabilisatrices de la membrane.

Carvedilol est un racémate de deux stéréoisomères. Les deux énantiomères ont montré une activité de blocage alpha-adrénergique dans des modèles animaux. Le blocage non-sélectif des récepteurs beta 1 et beta 2 -adrénergiques est principalement attribué à l’énantiomère S (-).

Les propriétés antioxydantes du carvédilol et de ses métabolites ont été démontrées dans des études animales in vitro et in vivo et in vitro dans un certain nombre de types de cellules humaines.

Chez les patients hypertendus, une diminution de la pression artérielle n’est pas associée à une augmentation concomitante de la résistance périphérique, comme cela a été observé avec les bêta-bloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le volume de course reste inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale restent normaux, de même que le flux sanguin périphérique, par conséquent, les extrémités froides, souvent observées avec les bêta-bloquants, sont rarement observées. Chez les patients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration plasmatique de norépinéphrine.

Dans le traitement prolongé des patients souffrant d’angine de poitrine, on a observé que le carvédilol a un effet anti-ischémique et soulage la douleur. Des études hémodynamiques ont démontré que le carvédilol réduit la charge pré- et post-charge ventriculaire. Chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, le carvédilol a un effet favorable sur l’hémodynamique et la fraction d’éjection ventriculaire gauche ainsi que sur les dimensions.

Le carvédilol n’a aucun effet négatif sur le profil des lipides sériques ni sur les électrolytes. Le rapport entre HDL (lipoprotéines de haute densité) et LDL (lipoprotéines de basse densité) reste normal.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Carvedilol est rapidement absorbé après l’administration orale. Chez les sujets sains, la concentration sérique maximale est atteinte environ 1 heure après l’administration. La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l’homme est d’environ 25%.

Il existe une relation linéaire entre la dose et les concentrations sériques de carvédilol. La prise alimentaire n’a pas affecté la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale soit prolongé.

Distribution

Carvedilol est très lipophile. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98 à 99%. Le volume de distribution est d’environ 2 l / kg et augmente chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Biotransformation

Chez les humains et les espèces animales étudiées, le carvédilol est largement métabolisé en plusieurs métabolites qui sont excrétés principalement dans la bile. Le premier effet passe après l’administration orale est d’environ 60-75%. La circulation entéro-hépatique de la substance mère a été démontrée chez les animaux.

Le carvédilol est largement métabolisé dans le foie, la glucuronidation étant l’une des principales réactions. La déméthylation et l’hydroxylation au niveau du cycle phénol produisent 3 métabolites actifs avec activité bloquante des récepteurs bêta-adrénergiques.

Selon des études précliniques, l’activité bêta-bloquante du métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus élevée que celle du carvédilol. Les trois métabolites actifs ont une faible activité vasodilatatrice par rapport au carvédilol. Chez l’homme, leurs concentrations sont environ 10 fois inférieures à la substance mère. Deux des métabolites carbazole-hydroxy sont des antioxydants extrêmement puissants, ce qui montre une puissance 30 à 80 fois supérieure à celle du carvédilol.

Élimination

La demi-vie moyenne d’élimination du carvédilol est d’environ 6 heures. La clairance plasmatique est d’environ 500 à 700 ml / min. L’élimination se fait principalement par la bile, et l’excrétion principalement via les fèces. Une partie mineure est éliminée par voie rénale sous la forme de divers métabolites.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez certains patients hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol d’environ 40-50% a été observée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales chez les patients atteints d’insuffisance rénale ont également augmenté en moyenne de 10 à 20%. Cependant, il y avait une grande variation dans les résultats. Puisque le carvédilol est principalement excrété par les fèces, une accumulation importante chez les patients atteints d’insuffisance rénale est peu probable.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du carvédilol (voir rubrique 4.2).

Patients avec une insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose du foie, la disponibilité systémique du carvédilol est augmentée de 80% en raison d’un effet de premier passage réduit. Par conséquent, le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Utilisation chez les personnes âgées

L’âge avait un effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients hypertendus. Une étude chez des patients hypertendus âgés n’a montré aucune différence entre le profil d’effets indésirables de ce groupe et les patients plus jeunes. Une autre étude portant sur des patients âgés atteints de coronaropathie n’a révélé aucune différence entre les effets indésirables signalés et ceux rapportés par des patients plus jeunes.

Utilisation en pédiatrie

Les informations disponibles sur la pharmacocinétique chez les sujets de moins de 18 ans sont limitées.

Patients diabétiques

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 on n’a pas observé d’effet du carvédilol sur la glycémie (à jeun ou postprandiale) et l’hémoglobine glycosylée A1, il n’était pas nécessaire de modifier la dose de médicaments antidiabétiques.

Chez les patients atteints de diabète de type 2, le carvédilol n’a eu aucune influence statistiquement significative sur le test de tolérance au glucose. Chez les patients hypertendus non diabétiques ayant une sensibilité à l’insuline modifiée (Syndrome X), le carvédilol a augmenté la sensibilité à l’insuline. Les mêmes résultats ont été observés chez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Arrêt cardiaque

Dans une étude portant sur 24 patients atteints d’insuffisance cardiaque, la clairance du R et du S-carvédilol était significativement plus faible que ce qui avait été estimé précédemment chez des volontaires sains. Ces résultats suggèrent que la pharmacocinétique du R et du S-carvédilol est significativement altérée par l’insuffisance cardiaque.

5.3 Données de sécurité précliniques

Carvedilol n’a démontré aucun potentiel mutagène ou cancérigène.

Des doses élevées de carvédilol ont altéré la fertilité et affecté la grossesse chez les rats (augmentation des résorptions). Une diminution du poids fœtal et un retard du développement squelettique ont également été observés chez les rats. L’embryotoxicité (perte post-implantation accrue) est survenue chez les rats et les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone (type A)

Crospovidone (type B)

Povidone 30

Saccharose

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Macrogol 400

Polysorbate 80

Dioxyde de titane (E 171)

Hypromellose

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PE / PVDC – Aluminium:

Emballages: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 400, 500 et 1000 des comprimés enrobés.

Bouteille de polyéthylène haute densité (HDPE) avec un bouchon blanc, polypropylène opaque

Emballages: 30, 50, 60, 100, 250, 500 et 1000 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares, Odyssey Business Park

West End Road

South Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0353

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

04/10/2012

10. Date de révision du texte

15/09/2017