Cardioxane 500 mg poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

CARDIOXANE 500 mg poudre pour solution pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon de poudre contient 500 mg de dexrazoxane sous forme de son chlorhydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Stérile, apyrogène, blanc à blanc cassé, poudre lyophilisée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l’utilisation des anthracyclines chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et / ou métastatique ayant déjà reçu une dose cumulée de 300 mg / m 2 de doxorubicine ou une dose cumulative antérieure de 540 mg / m 2 d’épirubicine lorsqu’un autre traitement à l’anthracycline est requis.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le cardioxane est administré par une courte perfusion intraveineuse (15 minutes), environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline à une dose égale à 10 fois la dose équivalente de doxorubicine et 10 fois la dose équivalente d’épirubicine.

Ainsi, il est recommandé d’administrer Cardioxane à une dose de 500 mg / m 2 lorsque le schéma posologique couramment utilisé pour la doxorubicine de 50 mg / m 2 est utilisé ou de 600 mg / m 2 lorsque le schéma posologique couramment utilisé pour l’épirubicine de 60 mg / m 2 est employé.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Cardioxane chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux sections 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml / min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50% (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Le dosage doit être maintenu, c’est-à-dire que si la dose d’anthracycline est réduite, la dose de dexrazoxane doit être réduite en conséquence.

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Le cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une dose cumulée inférieure à 300 mg / m2 de doxorubicine ou la dose cumulée équivalente d’une autre anthracycline (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le cardioxane est également contre-indiqué dans les circonstances suivantes:

– Hypersensibilité au dexrazoxane

– Allaitement (voir rubrique 4.6)

– Vaccination concomitante avec le vaccin antiamaril (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression

Des effets myélosuppresseurs pouvant s’ajouter à ceux de la chimiothérapie ont été rapportés avec Cardioxane (voir rubrique 4.8). La numération cellulaire au nadir peut être plus faible chez les patients traités au dexrazoxane. La surveillance hématologique est donc nécessaire. La leucopénie et la thrombocytopénie s’inversent généralement rapidement après l’arrêt du traitement par Cardioxane.

À des doses plus élevées de chimiothérapie, lorsque la dose de Cardioxane dépasse 1 000 mg / m 2 , la myélosuppression peut augmenter de façon significative.

Deuxième malignité primaire

Étant donné que le dexrazoxane est un agent cytotoxique, avec une activité d’inhibition de la topoisomérase II, l’association du dexrazoxane à la chimiothérapie peut entraîner un risque accru de deuxième tumeur maligne primitive.

Les patients en oncologie ont un risque accru de deuxième tumeur maligne primaire, quel que soit le traitement. Les patients ayant reçu un traitement anticancéreux présentent également un risque accru de deuxième tumeur maligne primaire.

Une leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été rapportée peu fréquemment chez des patients adultes atteints d’un cancer du sein après commercialisation (voir rubrique 4.8).

Chez les patients pédiatriques, des tumeurs malignes primaires secondaires, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportées dans des essais cliniques dans des groupes dexrazoxane et de contrôle. Bien que les tumeurs primaires secondaires étaient numériquement plus élevées dans le bras dexrazoxane, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes. Dans l’ensemble, les taux de deuxième tumeur maligne primaire dans les études pédiatriques disponibles dans le groupe dexrazoxane sont similaires aux taux déterminés pour les populations pertinentes dans d’autres études (données historiques). Cependant, l’effet à long terme du dexrazoxane sur les tumeurs malignes primaires n’est pas connu et ne peut être estimé à partir des données disponibles. Dans les essais cliniques, des tumeurs malignes primitives, notamment AML et syndrome myélodysplasique (MDS), ont été rapportées chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémies lymphoblastiques aiguës sous chimiothérapie incluant plusieurs cytotoxiques (par exemple étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8) .

Interférence avec la chimiothérapie

Puisque le dexrazoxane et les anthracyclines sont des inhibiteurs de la topoisomérase, il a été suggéré que le dexrazoxane peut interférer avec l’efficacité antitumorale des anthracyclines en fonction du mécanisme d’action. Cependant, dans la plupart des études chez l’adulte, aucune différence significative n’a été identifiée dans le taux de réponse et la survie globale entre le groupe traité par le dexrazoxane et le groupe témoin. Une diminution significative du taux de réponse tumorale a été rapportée dans une étude sur des patients atteints d’un cancer du sein avancé traités par la doxorubicine et le dexrazoxane par rapport aux patients traités par la doxorubicine et le placebo. Dans cette étude, le taux de réponse au placebo était considéré comme élevé (60,5%), ce qui peut être un facteur contribuant à la différence observée dans le taux de réponse. Malgré la différence dans les taux de réponse, il n’y avait pas de différence significative dans le délai de progression ou la survie globale entre les patients qui avaient reçu soit dexrazoxane ou un placebo dans cette étude.

Aucune étude pédiatrique n’a rapporté de différence dans les résultats oncologiques (survie sans événement) entre les groupes traités par le dexrazoxane et ceux traités avec l’anthracycline seule.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite (voir rubrique 4.2).

Troubles du foie

Un dysfonctionnement hépatique ayant été occasionnellement observé chez des patients traités par Cardioxane (voir rubrique 4.8), il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction hépatique de routine avant et pendant l’administration de dexrazoxane chez des patients présentant des troubles connus de la fonction hépatique.

Patients avec des troubles cardiaques

La surveillance cardiaque standard associée au traitement par la doxorubicine ou l’épirubicine doit être poursuivie.

Aucune donnée n’appuie l’utilisation du dexrazoxane chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, insuffisance cardiaque préexistante (y compris insuffisance cardiaque clinique secondaire au traitement par anthracycline), angine non contrôlée ou cardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolie

La combinaison de dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Puisque le dexrazoxane est un agent cytotoxique, les hommes et les femmes sexuellement actifs devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les femmes et les hommes doivent continuer à utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par le dexrazoxane (voir rubrique 4.6).

Patients gériatriques (65 ans ou plus)

Il n’y a pas d’essais cliniques comparant l’efficacité ou l’innocuité du dexrazoxane chez les patients gériatriques à ceux des patients plus jeunes. Cependant, en général, la prudence s’impose dans le traitement des patients âgés en raison de leur plus grande utilisation d’autres médicaments, des taux plus élevés de maladies concomitantes et d’une possible diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Une réaction anaphylactique comprenant un œdème de Quincke, des réactions cutanées, un bronchospasme, une détresse respiratoire, une hypotension et une perte de connaissance ont été observées chez des patients traités par Cardioxane et des anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent être soigneusement étudiés avant l’administration (voir rubrique 4.3).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le cardioxane est excrété sous forme inchangée par le rein et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycle ouvert. L’administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg / m 2 ) ou d’épirubicine (60 à 100 mg / m 2 ) n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du Cardioxane.

Dans les études, Cardioxane n’a pas affecté la pharmacocinétique de la doxorubicine. Il y a peu de preuves provenant d’études qui suggèrent que la clairance de l’épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, ceci se produisant à des doses élevées d’épirubicine (120-135 mg / m 2 ).

Le cardioxane peut augmenter la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie ou la radiothérapie, nécessitant une surveillance attentive des paramètres hématologiques pendant les deux premiers cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

Le cardioxane ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments pendant la perfusion.

L’utilisation concomitante contre-indiquée:

Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée fatale (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée:

Autres vaccins vivants atténués: risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utilisez un vaccin inactivé là où il existe (poliomyélite).

Phénytoïne: les agents cytotoxiques peuvent réduire l’absorption de la phénytoïne et entraîner une exacerbation des convulsions. Le dexrazoxane n’est pas recommandé en association avec la phénytoïne.

L’utilisation concomitante pour évaluer soigneusement:

Ciclosporine, tacrolimus: immunosuppression excessive avec risque de maladie lymphoproliférative.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement. Pour les femmes et les hommes, la contraception doit être poursuivie pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par Cardioxane (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le cardioxane est utilisé avec les anthracyclines connues pour leurs propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. Cardioxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

Il n’y a pas d’études animales sur le transfert de la substance active et / ou de ses métabolites dans le lait. On ne sait pas si le dexrazoxane et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons exposés au Cardioxane, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Cardioxane (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’effet de Cardioxane sur la fertilité de l’homme n’a pas été étudié.

Des données limitées sur la fertilité provenant d’études animales sont disponibles, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après des doses répétées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cardioxane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils éprouvent de la fatigue pendant le traitement par Cardioxane.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le cardioxane est administré en même temps que la chimiothérapie aux anthracyclines et, par conséquent, les contributions relatives de l’anthracycline et du cardioxane au profil de la réaction indésirable peuvent ne pas être claires. Les réactions indésirables les plus fréquentes sont les réactions hématologiques et gastro-entérologiques, principalement l’anémie, la leucopénie, les nausées, les vomissements et la stomatite, ainsi que l’asthénie et l’alopécie. Les effets myélosuppresseurs du Cardioxane peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant comprend les réactions des essais cliniques et de l’utilisation après commercialisation. En raison de la nature spontanée du signalement post-commercialisation, de tels événements sont listés avec la fréquence «inconnu» s’ils n’étaient pas déjà identifiés comme des réactions d’essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés en fonction des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations

Rare

Infection, sepsis

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Leucémie myéloïde aiguë

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Anémie, leucopénie

Commun

Neutropénie, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, granulocytopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du nombre de globules blancs

Rare

La numération des éosinophiles a augmenté, le nombre de neutrophiles a augmenté, la numération plaquettaire a augmenté, le nombre de globules blancs a augmenté, le nombre de lymphocytes a diminué, le nombre de monocytes a diminué

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Anorexie

Troubles du système nerveux

Commun

Paresthésie, vertiges, maux de tête, neuropathie périphérique

Rare

Syncope

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Vertige, infection de l’oreille

Troubles cardiaques

Commun

Fraction d’éjection diminuée, tachycardie

Troubles vasculaires

Commun

Phlébite

Rare

Thrombose veineuse, lymphœdème

Pas connu

Embolie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée, toux, pharyngite, infections des voies respiratoires

Pas connu

Embolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées, vomissements, stomatites

Commun

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie

Rare

Gingivite, candidose buccale

Troubles hépatobiliaires

Commun

Les transaminases ont augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie

Commun

Trouble des ongles, érythème

Rare

Cellulite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie

Commun

Inflammation des muqueuses, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d’injection (incluant douleur, gonflement, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), œdème

Rare

La soif

Données d’essais cliniques

Le tableau ci-dessus montre les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et ayant une possibilité raisonnable de relation causale avec Cardioxane. Ces données proviennent d’essais cliniques chez des patients atteints de cancer où Cardioxane a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, et où dans certains cas, un groupe témoin de patients recevant une chimiothérapie seule peut être mentionné.

Patients recevant une chimiothérapie et Cardioxane (n = 375):

Parmi ceux-ci, 76% ont été traités pour un cancer du sein et 24% pour une variété de cancers avancés.

Traitement au cardioxane: une dose moyenne de 1010 mg / m 2 (médiane: 1000 mg / m 2 ) en association avec la doxorubicine et une dose moyenne de 941 mg / m 2 (médiane: 997 mg / m 2 ) en association avec l’épirubicine .

Traitements de chimiothérapie reçus par les patientes traitées pour un cancer du sein: 45% en association avec la doxorubicine 50 mg / m 2 (principalement avec le 5-fluorouracile et le cyclophosphamide): 17% avec l’épirubicine seule; Un traitement combiné de 14% avec de l’épirubicine 60 ou 90 mg / m 2 (principalement avec du 5-fluorouracile et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157)

Tous ont été traités pour le cancer du sein

Traitement de chimiothérapie reçu: 43% d’épirubicine en monothérapie 120 mg / m 2 ; Un traitement d’association de 33% avec 50 mg / m2 de doxorubicine (principalement avec du 5-fluorouracile et du cyclophosphamide); Un traitement combiné de 24% avec de l’épirubicine à 60 ou 90 mg / m 2 (principalement avec du 5-fluorouracile et du cyclophosphamide).

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Deuxième malignité primaire

La LAM a été signalée peu fréquemment chez les patients adultes atteints d’un cancer du sein après la commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane (DMT) administrée en monothérapie par perfusion de courte durée toutes les trois semaines pour la cardioprotection n’a pas été spécifiquement étudiée. Dans les études sur la cytotoxicité du dexrazoxane, sa DMT est dépendante de la posologie et du schéma posologique et varie de 3750 mg / m 2 lorsque des perfusions de courte durée sont administrées en doses fractionnées sur 3 jours à 7420 mg / m 2 lorsqu’il est administré une fois par semaine. 4 semaines, avec une myélosuppression et des tests anormaux de la fonction hépatique devenant limitant. La DMT est plus faible chez les patients qui ont été fortement prétraités par chimiothérapie, et ceux qui ont une immunosuppression préexistante (par exemple le SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lorsque le Cardioxane a été administré à des doses proches du DMT: neutropénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements et augmentation des paramètres hépatiques. Les autres effets toxiques étaient un malaise, une faible fièvre, une augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, une anémie, une coagulation sanguine anormale, une élévation transitoire des taux sériques de triglycérides et d’amylase et une diminution transitoire du taux sérique de calcium.

Population pédiatrique

L’expérience d’innocuité chez les enfants repose principalement sur des rapports d’essais cliniques sur la leucémie lymphoblastique aiguë, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l’ostéosarcome, ainsi que des données post-commercialisation.

Chez les patients pédiatriques, des tumeurs malignes primaires secondaires, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportées dans des essais cliniques dans des groupes dexrazoxane et de contrôle. Bien que les tumeurs primaires secondaires étaient numériquement plus élevées dans les bras dexrazoxane, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l’effet à long terme du dexrazoxane sur les malignités primaires secondaires n’est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les signes et les symptômes d’un surdosage sont probablement constitués de leucopénie, de thrombocytopénie, de nausées, de vomissements, de diarrhée, de réactions cutanées et d’alopécie. Il n’y a pas d’antidote spécifique et un traitement symptomatique doit être fourni.

La prise en charge doit inclure la prophylaxie et le traitement des infections, la régulation des liquides et le maintien de la nutrition.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents détoxifiants pour le traitement antinéoplasique, code ATC: V03AF02

Mécanisme d’action

Le mécanisme exact par lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n’a pas été entièrement élucidé, cependant, d’après les preuves disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. La cardiotoxicité dose-dépendante observée lors de l’administration d’anthracycline est due au stress oxydatif des radicaux libres induit par les anthracyclines sur le muscle cardiaque relativement non protégé. Le dexrazoxane, un analogue de l’EDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique), est hydrolyse dans les cellules cardiaques en ICRF-198. Le dexrazoxane (ICRF-187) et l’ICRF-198 sont tous deux capables de chélater les ions métalliques. On pense généralement qu’ils peuvent fournir une cardioprotection en piégeant des ions métalliques empêchant ainsi le complexe Fe 3+ -anthracycline de cycler redox et de former des radicaux réactifs.

Efficacité clinique et sécurité

Les preuves issues des essais cliniques à ce jour suggèrent une augmentation du bénéfice cardioprotecteur du dexrazoxane à mesure que la dose cumulée d’anthracycline est augmentée.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les toxicités non cardiaques induites par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et employaient un rapport posologique de dexrazoxane: doxorubicine de 20: 1 ou 10: 1 . Dans deux études cliniques utilisant le rapport de dose le plus élevé (un dans le cancer du sein et un dans le cancer du poumon à petites cellules), un taux plus élevé a été rapporté dans les groupes traités par dexrazoxane et chimiothérapie. Le rapport de dose a ensuite été réduit à 10: 1 dans les deux études, et aucune différence significative de survie n’a été rapportée chez les patients traités à la dose la plus faible. Cependant, un certain nombre d’études qui ont utilisé le plus haut rapport de dose n’ont pas rapporté de différence de survie.

Population pédiatrique:

Les données sur l’efficacité chez les enfants sont limitées. Les données proviennent principalement des études COG (Children Oncology Group), publiées dans BL Asselin et al : J. Clin. Oncol. 2016 et CL Schwartz et al Pediatr. Cancer du sang 2016.

L’étude P9404 (BL Asselin et coll . : J. Clin Oncol. 2016) a évalué l’efficacité cardioprotectrice et l’innocuité du dexrazoxane ajouté à la chimiothérapie incluant une dose cumulée de doxorubicine de 360 mg / m 2 pour traiter les enfants et les adolescents nouvellement diagnostiqués. leucémie aiguë lymphoblastique cellulaire (T-ALL) ou lymphome lymphoblastique non hodgkinien (L-NHL). Entre juin 1996 et septembre 2001, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement à la doxorubicine avec (n = 273) ou sans (n = 264) dexrazoxane (rapport dexrazoxane: doxorubicine 10: 1). Le dexrazoxane a été administré en bolus immédiatement avant chaque dose de doxorubicine. Les effets cardiaques ont été évalués par des mesures échocardiographiques de la fonction ventriculaire gauche et de la structure.

Les caractéristiques de base de la population globale de l’étude étaient les suivantes: âge médian au diagnostic: 9,2 ans, homme (75,8%), blanc (66%), T-ALL (67%). Le traitement utilisé a été modifié à partir du protocole d’étude DFCI ALL-87-01 avec ou sans méthotrexate à haute dose et tous les patients ont reçu un rayonnement crânien.

Aucune insuffisance cardiaque n’a été signalée chez les patients à aucun moment pendant le traitement ou le suivi. Parmi les cinq patients chez lesquels une toxicité cardiaque de grade 3 ou 4 est survenue pendant le traitement; deux avaient des arythmies (n = 1 dans le groupe dexrazoxane) et trois avaient une diminution du raccourcissement fractionnel du VG (tous étaient dans le groupe no-dexrazoxane). Tous les cinq ont reçu du méthotrexate à forte dose et ont eu une infection grave lorsque la toxicité cardiaque s’est produite. Tous les patients ont guéri et ont complété une chimiothérapie, y compris la doxorubicine. Les taux de cTnT au départ et pendant le traitement étaient disponibles pour 160 patients. La probabilité d’avoir une élévation de la cTnT était plus faible dans le groupe dexrazoxane (odds ratio, 0,23; IC 95%, 0,05 à 1,11, p = 0,067).

Au départ, les scores z moyens pour le raccourcissement fractionné du VG et le rapport épaisseur / dimension du VG étaient similaires entre les groupes de traitement. Le score z moyen de l’épaisseur de la paroi du VG au départ dans le groupe traité au dexrazoxane était significativement plus faible que dans le groupe non-dexrazoxane. L’épaisseur de la paroi du VG était pire après le traitement dans le groupe de traitement par le non-dexrazoxane que dans le groupe traité au dexrazoxane. Après le traitement à la doxorubicine, les scores z moyens étaient inférieurs aux normes selon l’âge pour tous les enfants, mais n’étaient pas significativement différents entre les groupes; le score moyen était toujours plus proche de la normale pour le groupe dexrazoxane. Les scores z moyens pour le raccourcissement fractionnaire ventriculaire gauche, l’épaisseur de la paroi VG et le rapport épaisseur-dimension du VG à trois ans chez les enfants traités au dexrazoxane n’étaient pas significativement différents de ceux observés chez les enfants en bonne santé; tandis que dans le groupe no-dexrazoxane, ces scores z sont tous restés significativement réduits par rapport aux enfants en bonne santé. Les scores moyens de raccourcissement fractionnel ventriculaire gauche, d’épaisseur pariétale et de rapport épaisseur / dimension mesurés 3 ans après le diagnostic étaient plus élevés dans le groupe doxorubicine seule (n = 55 par groupe, P ≤ 0,01 pour toutes les comparaisons).

La survie sans évènement à 5 ans (avec erreur standard) ne différait pas entre les groupes: 76,7% (2,7%) pour le groupe dexrazoxane versus 76,0% (2,7%) pour le groupe doxorubicine seule (p = 0,9) (voir aussi sections 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Les fréquences de toxicité hématologique sévère de grade 3 ou 4, d’infection, d’événements touchant le système nerveux central et de décès toxiques étaient similaires dans les deux groupes.

Dans une étude non randomisée (P9754, CL Schwartz et al Pediatr Blood Cancer 2016) chez des patients atteints d’ostéosarcome non métastatique (âge médian 13 ans, intervalle 3-30 ans) où tous les patients recevant doxorubicine (450-600 mg / m 2 ) ont également reçu du dexrazoxane (rapport dexrazoxane: doxorubicine 10: 1) (242 patients exposés à au moins 450 mg / m2 de doxorubicine et 101 exposés à 600 mg / m2), un dysfonctionnement ventriculaire gauche de grade 1 ou 2 est survenu chez cinq patients, et était transitoire dans au moins quatre d’entre eux. Chez deux de ces patients, la doxorubicine a été interrompue par la suite. Aucune cardiomyopathie de grade 3, 4 ou 5 (dysfonction ventriculaire) n’a été observée. Un autre patient avait une élévation de cTnT sérique de grade 3 avec 600 mg / m 2 de doxorubicine sans dysfonctionnement myocardique documenté. Les valeurs de raccourcissement fractionnel ventriculaire gauche de 104 patients évaluables ont été converties en z- scores (FSZ) pour examiner le changement de la fonction cardiaque depuis le moment de l’inscription. Il a été constaté que la FSZ diminuait de manière statistiquement significative avec une augmentation du temps, ce changement étant de -0,017 ± 0,009 d’une unité standardisée ( z- score de 1) par semaine (variation annuelle estimée à 0,9 unités FSZ). L’affectation au traitement standard (450 mg / m 2 de doxorubicine) ou à l’intensification (600 mg / m 2 de doxorubicine) n’était pas liée au changement de la FSZ. En termes de cardiotoxicité clinique, de biomarqueurs et d’analyse FSZ, le risque de cardiomyopathie aiguë était faible compte tenu des doses cumulées de 450 mg / m 2 à 600 mg / m 2 de doxorubicine (voir également rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8) .

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse à des patients cancéreux, la cinétique sérique du dexrazoxane suit généralement un modèle ouvert à deux compartiments avec élimination du premier ordre. La concentration plasmatique maximale observée après une perfusion de 1000 mg / m 2 pendant 12-15 minutes est d’environ 80 μg / ml avec une aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h / l. Les concentrations plasmatiques ont ensuite diminué avec une demi-vie moyenne de 2,2 ± 0,42 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l’adulte est estimée à 14,4 ± 2,8 l / h.

Distribution

Le volume de distribution apparent est de 44,0 ± 3,9 l, ce qui suggère que le dexrazoxane se répartit principalement dans l’eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques du dexrazoxane est faible (2%) et ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien dans une mesure cliniquement significative.

Biotransformation et métabolisme

Le cardioxane et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et l’urine des animaux et de l’homme.

Élimination

L’excrétion urinaire joue un rôle important dans l’élimination du dexrazoxane. L’excrétion urinaire totale du dexrazoxane inchangé est de l’ordre de 40%.

Populations spéciales

Patients pédiatriques

Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, les valeurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

Patients gériatriques

Aucune étude n’a été menée chez les personnes âgées et le dexrazoxane. La clairance peut être réduite chez les patients âgés et les patients avec une faible clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Comparativement aux sujets normaux (clairance de la créatinine (CLCR)> 80 ml / min), l’exposition était 2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à 50 ml / min) à sévère (CLCR <30 ml / min). La modélisation a suggéré qu’une exposition équivalente (AUC 0-inf ) pouvait être atteinte si la posologie était réduite de 50% chez les sujets avec une CLCR inférieure à 40 ml / min par rapport aux sujets témoins (CLCR> 80 ml / min).

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées

Des études précliniques indiquent que, avec l’administration répétée de dexrazoxane, les organes cibles primaires sont ceux de la division cellulaire rapide: moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. L’administration de dexrazoxane a été associée à une atrophie testiculaire chez les rats, commençant à des doses intraveineuses de 25 mg / kg et à une dose de 20 mg / kg / semaine chez les chiens.

Le schéma posologique de Cardioxane est un facteur principal dans le degré de toxicité tissulaire produite. Une seule dose élevée est mieux tolérée que la même dose administrée plusieurs fois par jour.

Mutagénicité

Il a été démontré que le dexrazoxane possède une activité mutagène et génotoxique dans des études in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Le potentiel cancérogène du dexrazoxane n’a pas été étudié. Cependant, l’administration prolongée de fortes doses de razoxane, le mélange racémique dont le dexrazoxane est l’énantiomère S (+), a été associée au développement de néoplasmes hématopoïétiques chez les souris femelles, de néoplasmes lymphocytaires chez les souris femelles et d’adénocarcinomes utérins chez les rates.

Toxicité pour la reproduction – tératogénicité

Il existe des données limitées sur la fertilité provenant d’études animales disponibles, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après des doses répétées.

Les études de reproduction chez l’animal révèlent que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et qu’il est tératogène chez le rat et la souris (voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Avant l’ouverture:

3 années

Après reconstitution et dilution:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation du Cardioxane reconstitué et ensuite dilué est de 4 heures à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le Cardioxane reconstitué et ensuite dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures entre 2 ° C et 8 ° C (dans le réfrigérateur) à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant l’ouverture: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Afin de protéger du magasin de lumière dans l’emballage d’origine.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons (verre brun de type I), contenant 500 mg de poudre, fermés avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle) et un bouchon (aluminium) avec un composant flip-off (polypropylène). Le produit est en outre enfermé dans un carton extérieur. Il est fourni en paquets de 1 et 4 flacons. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent consulter les directives nationales ou reconnues sur la manipulation des agents cytotoxiques lors de l’utilisation de Cardioxane. La reconstitution ne doit être effectuée que par du personnel qualifié dans une zone désignée cytotoxique. La préparation ne doit pas être manipulée par du personnel enceinte.

L’utilisation de gants et d’autres vêtements de protection pour éviter le contact avec la peau est recommandée. Des réactions cutanées ont été rapportées après un contact avec Cardioxane. Si la poudre ou la solution de Cardioxane entre en contact avec la peau ou les surfaces muqueuses, la zone affectée doit immédiatement être rincée abondamment avec de l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

Reconstitution de Cardioxane

Pour la reconstitution, le contenu de chaque flacon doit être dissous dans 25 ml d’eau pour préparations injectables. Le contenu du flacon se dissout en quelques minutes avec une légère agitation. La solution résultante a un pH d’environ 1,6. Cette solution doit être davantage diluée avant l’administration au patient.

Dilution de Cardioxane

Pour éviter le risque de thrombophlébite au site d’injection, le Cardioxane doit être dilué avant la perfusion avec l’une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. De préférence, des solutions ayant un pH plus élevé doivent être utilisées. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de Cardioxane utilisés et à la quantité de liquide de perfusion pour dilution, qui peut être comprise entre 25 ml et 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous résume le volume final et le pH approximatif du produit reconstitué et dilué pour un flacon et quatre flacons de Cardioxane. Les volumes minimum et maximum de fluides à perfuser à utiliser par flacon sont indiqués ci-dessous.

Liquide de perfusion utilisé pour la dilution

Volume de liquide utilisé pour diluer 1 flacon de Cardioxane reconstitué

Volume final de 1 flacon

Volume final à partir de 4 flacons

pH

(approximatif)

Ringer lactate

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,2

3,3

0,16 M de lactate de sodium *

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,9

4,2

* Le lactate de sodium 11,2% doit être dilué d’un facteur 6 pour atteindre une concentration de 0,16 M.

L’utilisation de volumes de dilution plus importants (avec un maximum de 100 ml de liquide de perfusion supplémentaire par 25 ml de Cardioxane reconstitué) est généralement recommandée pour augmenter le pH de la solution. Des volumes de dilution plus faibles (avec un minimum de 25 ml de liquide de perfusion supplémentaire par 25 ml de Cardioxane reconstitué) peuvent être utilisés si nécessaire, en fonction de l’état hémodynamique du patient.

Le cardioxane est à usage unique seulement. Le produit reconstitué et ensuite dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures s’il est conservé entre 2 ° C et 8 ° C.

Les produits pharmaceutiques administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Le cardioxane est normalement une solution incolore à jaune immédiatement après reconstitution, mais une certaine variabilité de la couleur peut être observée au fil du temps, ce qui n’indique pas une perte d’activité si le produit a été conservé tel que recommandé. Il est toutefois recommandé d’éliminer le produit si la couleur immédiatement après la reconstitution n’est pas incolore à jaune.

Disposition

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Des précautions adéquates doivent être prises lors de la mise au rebut des produits utilisés pour reconstituer et diluer Cardioxane.

7. Titulaire de l’autorisation

Clinigen Healthcare Ltd.

Maison Pitcairn, Crown Square

Première Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire,

DE14 2WW, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31644/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 7 juillet 2006

Date du dernier renouvellement: 9 octobre 2015

10. Date de révision du texte

12 janvier 2018

Catégorie juridique

POM