Cabometyx 20mg


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

CABOMETYX 20 mg comprimés pelliculés

CABOMETYX 40 mg comprimés pelliculés

CABOMETYX 60 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

CABOMETYX 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du ( S ) -malate de cabozantinib équivalent à 20 mg de cabozantinib.

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 15,54 mg de lactose.

CABOMETYX 40 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du (S) -malate de cabozantinib équivalent à 40 mg de cabozantinib.

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 31,07 mg de lactose.

CABOMETYX 60 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du (S) -malate de cabozantinib équivalent à 60 mg de cabozantinib.

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 46,61 mg de lactose

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

CABOMETYX 20 mg comprimés pelliculés

Les comprimés sont jaunes ronds sans marque, et gravés en creux avec “XL” d’un côté et “20” de l’autre côté de la tablette.

CABOMETYX 40 mg comprimés pelliculés

Les comprimés sont en forme de triangle jaune sans aucun score, et gravés en creux avec “XL” d’un côté et “40” de l’autre côté de la tablette.

CABOMETYX 60 mg comprimés pelliculés

Les comprimés sont de forme ovale jaune sans marque, et portent l’inscription «XL» d’un côté et «60» de l’autre côté de la tablette.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

CABOMETYX est indiqué pour le traitement du carcinome rénal avancé (CCR):

– chez les adultes naïfs de traitement présentant un risque intermédiaire ou faible (voir rubrique 5.1)

– chez les adultes après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux.

Posologie

Les comprimés CABOMETYX (cabozantinib) et les capsules COMETRIQ (cabozantinib) ne sont pas bioéquivalents et ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable (voir rubrique 5.2). Si un patient doit passer des capsules de cabozantinib aux comprimés de cabozantinib, le patient doit continuer à une dose de CABOMETYX ne dépassant pas 60 mg ou la dose actuelle de COMETRIQ (la plus faible des deux).

La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit se poursuivre jusqu’à ce que le patient ne bénéficie plus cliniquement d’un traitement ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.

La prise en charge des effets indésirables soupçonnés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement et / ou une réduction de la dose de CABOMETYX (voir Tableau 1). Lorsque la réduction de dose est nécessaire, il est recommandé de réduire à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour. Les interruptions de dose sont recommandées pour la prise en charge des toxicités CTCAE de grade 3 ou plus ou des toxicités intolérables de grade 2. Des réductions de doses sont recommandées pour les événements qui, s’ils persistent, peuvent devenir sérieux ou intolérables.

Si un patient manque une dose, la dose manquée ne devrait pas être prise si elle est moins de 12 heures avant la dose suivante.

Tableau 1: Modifications recommandées de la dose de CABOMETYX pour les effets indésirables

Réaction indésirable et gravité

Modification du traitement

Réactions indésirables de grade 1 et 2 tolérables et faciles à gérer

L’ajustement de la dose n’est généralement pas nécessaire.

Envisagez d’ajouter des soins de soutien, comme indiqué.

Réactions indésirables de grade 2 qui sont intolérables et ne peuvent être prises en charge avec une réduction de dose ou un traitement de soutien

Interrompre le traitement jusqu’à ce que l’effet indésirable se résolve en Grade ≤1.

Ajouter des soins de soutien comme indiqué.

Envisager de recommencer à une dose réduite.

Effets indésirables de grade 3 (sauf anomalies de laboratoire cliniquement non pertinentes)

Interrompre le traitement jusqu’à ce que l’effet indésirable se résolve en Grade ≤1.

Ajouter des soins de soutien comme indiqué.

Réinitialiser à une dose réduite.

Effets indésirables de grade 4 (sauf anomalies de laboratoire cliniquement non pertinentes)

Interruption du traitement

Instituer des soins médicaux appropriés.

Si l’effet indésirable se résout au Grade ≤1, recommencer à une dose réduite.

Si l’effet indésirable ne se résout pas, arrêtez définitivement CABOMETYX.

Remarque: Les notes de toxicité sont conformes aux Critères de terminologie communs de l’Institut national du cancer pour les événements indésirables Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Médicaments concomitants

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doit être utilisée avec précaution et l’utilisation chronique de médicaments concomitants fortement inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La sélection d’un médicament concomitant alternatif sans ou très peu susceptible d’induire ou d’inhiber le CYP3A4 doit être envisagée.

Populations spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose spécifique pour l’utilisation du cabozantinib chez les personnes âgées (≥ 65 ans) n’est recommandé.

Course

Il y a peu d’expérience avec le cabozantinib chez les patients non-blancs.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Cabozantinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Cabozantinib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Les patients doivent être surveillés pour les événements indésirables et l’ajustement de la posologie ou l’interruption du traitement doit être envisagé si nécessaire (voir rubrique 4.2). Le cabozantinib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

Les données concernant les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont limitées. Aucune recommandation de dosage spécifique ne peut être faite.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du cabozantinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et non écrasés. Les patients doivent être informés de ne rien manger pendant au moins 2 heures avant, pendant 1 heure après, en prenant CABOMETYX.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme la plupart des événements peuvent se produire au début du traitement, le médecin doit évaluer le patient de près pendant les huit premières semaines de traitement afin de déterminer si des modifications de dose sont justifiées. Les événements qui ont généralement un début précoce comprennent l’hypocalcémie, l’hypokaliémie, la thrombocytopénie, l’hypertension,

syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPPP), protéinurie et troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée, vomissements).

Dans le traitement du carcinome rénal après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), 59,8% et 70% des patients traités par le cabozantinib ont participé à l’essai clinique pivot (METEOR). Deux réductions de dose ont été nécessaires chez 19,3% des patients. La durée médiane avant la première réduction de la dose était de 55 jours et la première dose interrompue de 38 jours.

Dans les carcinomes à cellules rénales naïfs de traitement, des réductions de dose et des interruptions de dose sont survenues respectivement chez 46% et 73% des patients traités par le cabozantinib dans l’essai clinique (CABOSUN).

Perforations et fistules

Des perforations gastro-intestinales graves (GI) et des fistules, parfois mortelles, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (p. Ex. Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, péritonite, diverticulite ou appendicite) présentent une infiltration tumorale dans le tractus gastro-intestinal ou des complications de la chirurgie gastro-intestinale antérieure (en particulier en cas de guérison retardée ou incomplète). soigneusement évalué avant d’initier un traitement par le cabozantinib et par la suite, il faut surveiller de près les symptômes de perforations et de fistules, y compris les abcès et les septicémies. La diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque pour le développement de la fistule anale. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale ou une fistule qui ne peut être prise en charge de manière adéquate.

Événements thromboemboliques

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris une embolie pulmonaire, et des événements de thromboembolie artérielle ont été observés avec le cabozantinib. Cabozantinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou ayant des antécédents de ces événements. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

Hémorragie

Une hémorragie sévère a été observée avec le cabozantinib. Les patients qui ont des antécédents de saignements sévères avant le début du traitement doivent être soigneusement évalués avant de commencer un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients présentant ou risquant une hémorragie grave.

Complications de la plaie

Des complications de plaies ont été observées avec le cabozantinib. Le traitement par Cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant la chirurgie programmée, y compris la chirurgie dentaire, si possible. La décision de reprendre le traitement par le cabozantinib après la chirurgie doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate. Cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant des complications de cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension

Une hypertension a été observée avec le cabozantinib. La pression artérielle doit être bien contrôlée avant d’initier le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent être surveillés pour l’hypertension et traités au besoin avec un traitement anti-hypertenseur standard. En cas d’hypertension persistante malgré l’utilisation d’antihypertenseurs, la dose de cabozantinib doit être réduite. Le cabozantinib doit être arrêté si l’hypertension est grave et persistante malgré un traitement antihypertenseur et une réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive, le cabozantinib doit être arrêté.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (PPES) a été observé avec le cabozantinib. Lorsque la PPES est sévère, l’interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Le cabozantinib devrait être repris avec une dose plus faible lorsque le PPES a été résolu en grade 1.

Protéinurie

Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Les protéines d’urine doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant un syndrome néphrotique.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), également connu sous le nom de syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), a été observée avec le cabozantinib. Ce syndrome devrait être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples, notamment des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération de la fonction mentale. Le traitement par Cabozantinib doit être arrêté chez les patients atteints de RPLS.

Prolongation de l’intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de prolongation de l’intervalle QT, chez les patients qui prennent des antiarythmiques ou chez les patients présentant une cardiopathie préexistante, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Lors de l’utilisation du cabozantinib, une surveillance périodique avec des ECG et des électrolytes en cours de traitement (calcium sérique, potassium et magnésium) doit être envisagée.

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de l’exposition plasmatique au cabozantinib. La prudence est requise lors de l’administration de cabozantinib avec des agents qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de l’inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine, a entraîné une diminution de l’exposition plasmatique au cabozantinib. Par conséquent, l’administration chronique d’agents inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Substrats de glycoprotéine P

Le cabozantinib était un inhibiteur (IC 50 = 7,0 μM), mais pas un substrat, des activités de transport de la glycoprotéine P (P-gp) dans un système de dosage bidirectionnel utilisant des cellules MDCK-MDR1. Par conséquent, le cabozantinib pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des substrats co-administrés de la P-gp. Les sujets doivent être avertis de prendre un substrat P-gp (ex: fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de MRP2

L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2 (par exemple, cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) doit être envisagée avec précaution (voir rubrique 4.5).

Avertissements liés aux excipients

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet d’autres médicaments sur le cabozantinib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L’administration d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg par jour pendant 27 jours) à des volontaires sains, a réduit la clairance du cabozantinib (de 29%) et augmenté l’exposition unique au plasma (ASC) de 38%. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse) avec le cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

L’administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg par jour pendant 31 jours) à des volontaires sains, a augmenté la clairance du cabozantinib (4,3 fois) et réduit l’exposition unique au plasma (AUC) de 77%. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex., Phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum] ) avec le cabozantinib doit donc être évitée.

Agents modifiant le pH gastrique

L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), l’ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition plasmatique au cabozantinib (ASC). Aucun ajustement posologique n’est indiqué lorsque des agents modifiant le pH gastrique (c.-à-d., IPP, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides) sont administrés en même temps que le cabozantinib.

Inhibiteurs de MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de MRP2. Par conséquent, l’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

Agents séquestrant les sels biliaires

Les agents séquestrant les sels biliaires tels que la cholestyramine et le cholestagel peuvent interagir avec le cabozantinib et peuvent avoir un impact sur l’absorption (ou la réabsorption) entraînant une exposition potentiellement réduite (voir rubrique 5.2). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

Effet du cabozantinib sur d’autres médicaments

L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Étant donné que l’effet contraceptif inchangé ne peut être garanti, une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu’une méthode de barrière, est recommandée.

En raison des taux plasmatiques élevés de liaison au cabozantinib (section 5.2), une interaction de déplacement plasmatique des protéines avec la warfarine peut être possible. Dans le cas d’une telle combinaison, les valeurs d’INR doivent être surveillées.

Substrats de glycoprotéine P

Le cabozantinib était un inhibiteur (IC 50 = 7,0 μM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-gp dans un système de dosage bidirectionnel utilisant des cellules MDCK-MDR1. Par conséquent, le cabozantinib pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des substrats co-administrés de la P-gp. Les sujets doivent être avertis de prendre un substrat P-gp (ex: fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant le traitement par le cabozantinib. Les partenaires féminines des patients masculins prenant du cabozantinib doivent également éviter la grossesse. Des méthodes efficaces de contraception doivent être utilisées par les patients masculins et féminins et leurs partenaires pendant le traitement, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Étant donné que les contraceptifs oraux ne sont peut-être pas considérés comme des «méthodes efficaces de contraception», ils doivent être utilisés conjointement avec une autre méthode, telle qu’une méthode de barrière (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas d’études chez les femmes enceintes utilisant le cabozantinib. Des études chez l’animal ont montré des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par le cabozantinib.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le cabozantinib et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les mères doivent cesser l’allaitement pendant le traitement par le cabozantinib et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité humaine. Sur la base des données de sécurité non cliniques, la fertilité masculine et féminine peut être compromise par un traitement par le cabozantinib (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmes devraient être invités à demander conseil et à envisager la préservation de la fertilité avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cabozantinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves les plus fréquents sont l’hypertension, la diarrhée, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPPP), l’embolie pulmonaire, la fatigue et l’hypomagnésémie. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le grade (au moins 25% des patients), étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, AST augmentée, ALAT augmenté, nausées, appétit diminué, PPES, dysgueusie, diminution du nombre de plaquettes, stomatite, anémie, vomissements, perte de poids, dyspepsie et constipation. L’hypertension a été plus fréquemment observée chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement (67%) par rapport aux patients sous RCC suivant un traitement ciblé par le VEGF (37%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 selon la classification des organes du système MedDRA et les catégories de fréquence. Les fréquences sont basées sur toutes les catégories et définies comme: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: Effets indésirables du médicament signalés avec le cabozantinib dans le RCC avancé

MedDRA System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Infections et infestations

abcès

Sang et troubles lymphatiques

anémie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie

Troubles endocriniens

hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

déshydratation, diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypoglycémie hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie.

Troubles du système nerveux

neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, mal de tête, vertiges

convulsion

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphène

Troubles vasculaires

hypertension

embolie pulmonaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dysphonie, dyspnée, toux

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée, nausée, vomissement, stomatite, constipation, douleur abdominale, dyspepsie, douleur buccale, bouche sèche

pancréatite, douleur abdominale supérieure, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes

fistule anale

Troubles hépatobiliaires

hépatite cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermatite acnéiforme, éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, peau sèche, alopécie, changement de couleur des cheveux

prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

douleur à l’extrémité, spasmes musculaires, arthralgie

ostéonécrose de la mâchoire

Troubles rénaux et urinaires

protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fatigue, inflammation des muqueuses, asthénie

oedème périphérique

Enquêtes

diminution du poids, ALAT, AST et ALP sériques, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la créatinine, augmentation des triglycérides, diminution des globules blancs, augmentation de la GGT, augmentation de l’amylase, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation de la lipase

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

complication de la plaie

Description des effets indésirables sélectionnés

Les données pour les réactions suivantes sont basées sur les patients qui ont reçu Cabometyx 60 mg qd po dans les études pivots dans le RCC suivant un traitement antérieur ciblé par le VEGF et dans le RCC naïf de traitement (section 5.1).

Perforation gastro-intestinale (GI)

Dans l’étude sur le RCC suivant un traitement antérieur ciblé par le VEGF (METEOR), des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 0,9% (3/331) des patients traités par le RCC traités par le cabozantinib. Les événements étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian d’apparition était de 10 semaines.

Dans l’étude RCC (CABOSUN) sans traitement, des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 2,6% (2/78) des patients traités par cabozantinib. Les événements étaient de 4e et 5e année

Des perforations mortelles sont survenues dans le programme clinique du cabozantinib.

Fistules

Dans l’étude sur le RCC suivant un traitement antérieur ciblé par le VEGF (METEOR), des fistules ont été rapportées chez 1,2% (4/331) des patients traités par cabozantinib et des fistules anales chez 0,6% (2/331) des patients traités par cabozantinib. Un événement était de grade 3; le reste était de 2e année. Le délai médian d’apparition était de 30,3 semaines.

Dans l’étude RCC naïve de traitement (CABOSUN), aucun cas de fistule n’a été rapporté.

Hémorragie

Dans l’étude sur le RCC suivant un traitement antérieur ciblé par le VEGF (METEOR), l’incidence des événements hémorragiques sévères (Grade ≥ 3) était de 2,1% (7/331) chez les patients sous CCR traités par le cabozantinib. Le délai médian d’apparition était de 20,9 semaines.

Dans l’étude RCC sans traitement (CABOSUN), l’incidence des événements hémorragiques sévères (Grade ≥ 3) était de 5,1% (4/78) chez les patients sous CCR traités par le cabozantinib.

Des hémorragies mortelles sont survenues dans le programme clinique du cabozantinib.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

Aucun cas de RPLS n’a été rapporté dans les études METEOR ou CABOSUN, mais le RPLS a été rapporté dans d’autres études cliniques sur le cabozantinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique pour le surdosage en cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage n’ont pas été établis.

En cas de surdosage soupçonné, le cabozantinib doit être arrêté et des soins de soutien doivent être instaurés. Les paramètres de laboratoire clinique métabolique doivent être surveillés au moins une fois par semaine ou selon ce qui est jugé cliniquement approprié pour évaluer les tendances changeantes possibles. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de façon symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, code ATC: L01XE26.

Mécanisme d’action

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs tyrosine kinases (RTK) impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. Le cabozantinib a été évalué pour son activité inhibitrice contre une variété de kinases et a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs MET (protéine du récepteur du facteur de croissance de l’hépatocyte) et du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire). En outre, le cabozantinib inhibe d’autres tyrosine kinases, y compris le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, le récepteur du facteur de cellules souches (KIT), TRKB, tyrosine kinase-3 (FLT3) et TIE-2 .

Effets pharmacodynamiques

Le cabozantinib a présenté une inhibition de la croissance tumorale liée à la dose, une régression tumorale et / ou une métastase inhibée dans une large gamme de modèles de tumeurs précliniques.

Électrophysiologie cardiaque

Une augmentation de l’intervalle QT corrigée par Fridericia (QTcF) de 10 à 15 ms le jour 29 (mais pas le jour 1) après l’instauration du traitement par le cabozantinib (à la dose de 140 mg / jour) a été observée dans une étude clinique contrôlée. patients atteints de cancer de la thyroïde médullaire. Cet effet n’était pas associé à un changement de la morphologie de la forme d’onde cardiaque ou de nouveaux rythmes. Aucun sujet traité par cabozantinib dans cette étude n’avait un intervalle QTcF confirmé> 500 ms, et aucun sujet traité par le cabozantinib dans les études RCC (à la dose de 60 mg).

Efficacité clinique et sécurité

Données cliniques sur le carcinome à cellules rénales après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

L’innocuité et l’efficacité de CABOMETYX pour le traitement du carcinome à cellules rénales après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée de phase 3 (METEOR). Les patients (N = 658) avec RCC avancée avec un composant cellulaire clair qui avait précédemment reçu au moins 1 inhibiteur antérieur du récepteur tyrosine kinase du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1: 1) pour recevoir CABOMETYX (N = 330) ou l’évérolimus (N = 328). Les patients pourraient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines, et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur de la mort programmée 1 (PD-1) ou ses ligands. Les patients avec des métastases cérébrales traitées ont été autorisés. La survie sans progression (SSP) a été évaluée par un comité d’examen radiologique indépendant à l’insu, et l’analyse primaire a été effectuée chez les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS). Des évaluations des tumeurs ont été effectuées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Les caractéristiques démographiques et morbides de base étaient similaires entre les bras CABOMETYX et everolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75%), avec un âge médian de 62 ans. Soixante et onze pour cent (71%) ont reçu un seul TKI antérieur du VEGFR; 41% des patients ont reçu le sunitinib comme seul TKI antérieur du VEGFR. Selon les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center pour la catégorie de risque pronostique, 46% étaient favorables (0 facteurs de risque), 42% étaient intermédiaires (1 facteur de risque), et 13% étaient pauvres (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54%) des patients avaient 3 organes ou plus avec une maladie métastatique, y compris les poumons (63%), les ganglions lymphatiques (62%), le foie (29%) et les os (22%). La durée médiane du traitement était de 7,6 mois (intervalle de 0,3 à 20,5) chez les patients recevant CABOMETYX et de 4,4 mois (intervalle de 0,21 à 18,9) chez les patients recevant l’évérolimus.

Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été démontrée pour CABOMETYX par rapport à l’évérolimus (Figure 1 et Tableau 3). Une analyse intermédiaire planifiée de l’OS a été réalisée au moment de l’analyse de la SSP et n’a pas atteint la limite intérimaire pour la signification statistique (202 événements, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Dans une analyse subséquente non planifiée de la SG, une amélioration statistiquement significative a été démontrée chez les patients randomisés à CABOMETYX par rapport à l’évérolimus (320 événements, médiane de 21,4 mois vs 16,5 mois, HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figure 2). Des résultats comparables pour OS ont été observés avec une analyse de suivi (descriptive) à 430 événements.

Des analyses exploratoires de PFS et OS dans la population ITT ont également montré des résultats cohérents en faveur de CABOMETYX comparé à l’évérolimus dans différents sous-groupes selon l’âge (<65 vs ≥65, sexe, groupe à risque MSKCC (favorable, intermédiaire, pauvre), ECOG état (0 vs. 1), délai entre le diagnostic et la randomisation (<1 an vs ≥ 1 an), statut de tumeur MET (élevé vs. faible vs inconnu), métastases osseuses (absence vs présence), métastases viscérales (absence vs présence), métastases viscérales et osseuses (absence vs présence), nombre de TKI-VEGFR antérieurs (1 vs ≥ 2), durée du premier VEGFR-TKI (≤ 6 mois vs> 6 mois).

Les résultats du taux de réponse objective sont résumés dans le tableau 4.

Figure 1: Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans progression par un comité d’examen radiologique indépendant, chez des sujets du CCR suivant un traitement antérieur ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) (les 375 premiers sujets randomisés)

Tableau 3: Résumé des résultats de la SSP par un comité d’examen radiologique indépendant chez les sujets du CCR après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

Analyse primaire de la survie sans progression

Population en intention de traiter

Endpoint

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS médiane (IC à 95%), mois

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

HR (95% CI), valeur p 1

0,58 (0,45, 0,74), p <0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p <0,0001

1 test de log-rank stratifié

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les sujets RCC après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

Tableau 4: Résumé des constatations de l’ORR par examen indépendant du comité de radiologie (IRC) et revue de l’investigateur, chez les sujets du CCR après un traitement ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)

Analyse primaire Population en intention de traiter des ORR (IRC)

ORR par enquêteur Examiner la population en intention de traiter

Endpoint

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (réponses partielles seulement) (IC à 95%)

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

p-valeur 1

p <0,0001

p <0,0001

Réponse partielle

17%

3%

24%

4%

Temps médian jusqu’à la première réponse, mois (IC de 95%)

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

Stable Disease comme meilleure réponse

65%

62%

63%

63%

La maladie progressive comme meilleure réponse

12%

27%

9%

27%

1 test du chi carré

Données cliniques dans le carcinome à cellules rénales naïf de traitement

L’innocuité et l’efficacité de CABOMETYX pour le traitement du carcinome à cellules rénales dépourvu de traitement ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée en ouvert (CABOSUN). Les patients (N = 157) avec RCC non traité, localement avancé ou métastatique avec un composant cellulaire clair ont été randomisés (1: 1) pour recevoir CABOMETYX (N = 79) ou sunitinib (N = 78). Les patients devaient présenter une maladie à risque intermédiaire ou faible telle que définie par les catégories de groupes à risque du Consortium international de bases de données sur le métastatique métastatique (IMDC). Les patients ont été stratifiés selon le groupe à risque IMDC et la présence de métastases osseuses (oui / non). Environ 75% des patients ont eu une néphrectomie avant le début du traitement.

Pour les maladies à risque intermédiaire, un ou deux des facteurs de risque suivants ont été atteints, tandis que trois facteurs ou plus ont été respectés pour le risque faible: temps de diagnostic du CCR au traitement systémique <1 an, Hgb <LLN, calcium corrigé> LSN, KPS <80%, nombre de neutrophiles> LSN et numération plaquettaire> LSN.

Le critère d’évaluation principal était la SSP. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS). Des évaluations de tumeurs ont été effectuées toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et morbides de base étaient similaires entre les groupes CABOMETYX et sunitinib. La majorité des patients étaient des hommes (78%) avec un âge médian de 62 ans. La répartition des patients selon les groupes à risque IMDC était intermédiaire de 81% (1-2 facteurs de risque) et de 19% pauvre (≥3 facteurs de risque). La plupart des patients (87%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1; 13% avaient un statut de performance ECOG de 2. Trente-six pour cent (36%) des patients avaient des métastases osseuses.

Une amélioration statistiquement significative de la SSP telle qu’évaluée rétrospectivement par un comité de radiologie indépendant (IRC) en aveugle a été démontrée pour CABOMETYX par rapport au sunitinib (Figure 3 et Tableau 5). Les résultats de l’analyse déterminée par le chercheur et l’analyse IRC-déterminée de la SSP étaient cohérents.

Les patients avec un statut MET positif et négatif ont montré un effet favorable avec CABOMETYX comparé au sunitinib, avec une plus grande activité chez les patients avec un statut MET positif par rapport aux patients avec un statut MET négatif (HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)) respectivement.

Le traitement par CABOMETYX était associé à une tendance à la survie plus longue comparé au sunitinib (Tableau 5). L’étude n’a pas été alimentée pour l’analyse OS et les données sont immatures.

Les résultats du taux de réponse objective (ORR) sont résumés dans le tableau 5.

Figure 3: Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans progression par IRC chez des sujets RCC naïfs de traitement

La table 5: les résultats d’Efficacité dans les sujets de RCC naïfs de traitement (population d’ITT, CABOSUN)

CABOMETYX

(N = 79)

Sunitinib

(N = 78)

Survie sans progression (SSP) par IRC a

PFS médiane en mois (IC 95%)

8,6 (6,2, 14,0)

5,3 (3,0, 8,2)

HR (IC à 95%); stratifié b, c

0,48 (0,32, 0,73)

Valeur p du recto-verso du log-rank: stratifié b

p = 0,0005

Investigateur: Survie sans progression (SSP)

PFS médiane en mois (IC 95%)

8,3 (6,5, 12,4)

5,4 (3,4, 8,2)

HR (IC à 95%); stratifié b, c

0,56 (0,37, 0,83)

Valeur p du recto-verso du log-rank: stratifié b

p = 0,0042

La survie globale

OS médian en mois (IC de 95%)

30,3 (14,6, NE)

21,0 (16,3, 27,0)

HR (IC à 95%); stratifié b, c

0,74 (0,47, 1,14)

Taux de réponse objectif n (%) par IRC

Compléter les réponses

0

0

Réponses partielles

16 (20)

7 (9)

ORR (réponses partielles seulement)

16 (20)

7 (9)

Maladie stable

43 (54)

30 (38)

Une maladie progressive

14 (18)

23 (29)

Taux de réponse objectif n (%) par investigateur

Compléter les réponses

1 (1)

0

Réponses partielles

25 (32)

9 (12)

ORR (réponses partielles seulement)

26 (33)

9 (12)

Maladie stable

34 (43)

29 (37)

Une maladie progressive

14 (18)

19 (24)

unaccord avec la censure de l’UE

b Les facteurs de stratification par IxRS comprennent les catégories de risque IMDC (risque intermédiaire, risque faible et métastase osseuse (oui, non)

c Estimé en utilisant le modèle de risque proportionnel de Cox ajusté pour les facteurs de stratification par IxRS. Le hazard ratio <1 indique une survie sans progression en faveur du cabozantinib

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec CABOMETYX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal et pelvien rénal (néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphromes mésoblastiques, carcinome rénal médullaire et tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes entre 3 et 4 heures après l’administration. Les profils de temps de concentration plasmatique montrent un deuxième pic d’absorption environ 24 heures après l’administration, ce qui suggère que le cabozantinib peut subir une recirculation entérohépatique.

Une administration quotidienne répétée de cabozantinib à 140 mg pendant 19 jours a entraîné une accumulation moyenne de cabozantinib d’environ 4 à 5 fois (en fonction de l’ASC) comparativement à une dose unique; l’état d’équilibre est atteint vers le 15e jour.

Un repas riche en graisses a modérément augmenté les valeurs de Cmax et d’ASC (41% et 57%, respectivement) par rapport aux conditions à jeun chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 140 mg de cabozantinib par voie orale. Il n’y a pas d’information sur l’effet alimentaire précis une fois pris 1 heure après l’administration du cabozantinib.

La bioéquivalence n’a pas pu être démontrée entre les capsules et les comprimés de cabozantinib après une dose unique de 140 mg chez des sujets en bonne santé. Une augmentation de 19% de la C max de la formulation du comprimé (CABOMETYX) par rapport à la formulation de la capsule (COMETRIQ) a été observée. Une différence de moins de 10% de l’ASC a été observée entre les formulations de comprimés de cabozantinib (CABOMETYX) et de capsules (COMETRIQ).

Distribution

Le cabozantinib est fortement lié aux protéines in vitro dans le plasma humain (≥ 99,7%). Sur la base du modèle population-pharmacocinétique (PK), le volume de distribution (V z ) est d’environ 319 L (SE: ± 2,7%). La liaison aux protéines n’a pas été modifiée chez les sujets ayant une fonction rénale ou hépatique légère ou modérée.

Biotransformation

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo . Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (AUC) supérieures à 10% du parent: XL184-N-oxyde, produit de clivage de l’amide XL184, monohydroxy sulfate de XL184 et sulfate de produit de clivage du 6-desméthylamide. Deux métabolites non conjugués (XL184-N-oxyde et produit de clivage des amides XL184), qui possèdent moins de 1% de la puissance d’inhibition kinase cible du cabozantinib parent, représentent chacun <10% de l’exposition plasmatique totale liée au médicament.

Le cabozantinib est un substrat du métabolisme du CYP3A4 in vitro , car un anticorps neutralisant du CYP3A4 inhibait la formation de N-oxyde du métabolite XL184 de plus de 80% dans une incubation microsomale hépatique humaine (HLM) catalysée par le NADPH; en revanche, les anticorps neutralisants dirigés contre le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP2E1 n’ont eu aucun effet sur la formation de métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant le CYP2C9 a montré un effet minime sur la formation de métabolites du cabozantinib (c.-à-d. Une réduction <20%).

Élimination

Dans une population PK analyse du cabozantinib en utilisant les données recueillies auprès de 318 patients avec RCC et 63 volontaires sains normaux après l’administration orale de doses de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie terminale plasmatique du cabozantinib est d’environ 99 heures. La clairance moyenne (CL / F) à l’état stationnaire a été estimée à 2,2 L / h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après une dose unique de 14 C-cabozantinib chez des volontaires sains, environ 81% de la radioactivité totale administrée a été récupérée avec 54% dans les fèces et 27% dans l’urine.

Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude chez des patients atteints d’insuffisance rénale indiquent que les ratios de LS géométrique pour le plasmodium cabozantinib, C max et ASC0-INF étaient de 19% et 30% plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (IC 90% pour C max 91,60 % à 155,51%, AUC 0-inf 98,79% à 171,26%) et 2% et 6-7% plus élevés (90% CI pour C max 78,64% à 133,52%, AUC 0-inf 79,61% à 140,11%), pour les sujets insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Les résultats d’une étude chez des patients atteints d’insuffisance hépatique indiquent que l’exposition (AUC 0-inf ) a augmenté de 81% et de 63% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, respectivement (IC 90% pour AUC 0-inf : 121,44% à 270,34% pour légère et 107,37% à 246,67% pour modérée). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.

Course

Une analyse pharmacocinétique de population n’a pas identifié de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique du cabozantinib en fonction de la race.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les réactions défavorables non observées dans les études cliniques, mais observées chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une pertinence possible à l’utilisation clinique étaient les suivantes:

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois, les organes cibles pour la toxicité étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, les surrénales et les tissus reproducteurs. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure aux niveaux d’exposition clinique chez l’humain à la dose thérapeutique prévue.

Le cabozantinib n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans une batterie standard de tests de génotoxicité. Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué chez deux espèces: les souris transgéniques rasH2 et les rats Sprague-Dawley. Dans l’étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, les résultats néoplasiques associés au cabozantinib étaient une augmentation de l’incidence du phéochromocytome bénin, seul ou associé à un phéochromocytome malin / phéochromocytome malin complexe de la médullosurrénale chez les deux sexes à des expositions bien inférieures à l’exposition prévue chez l’homme . La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais probablement faible.

Le cabozantinib n’était pas cancérogène dans le modèle de souris rasH2 à une exposition légèrement supérieure à l’exposition thérapeutique humaine prévue.

Les études de fertilité chez les rats ont montré une fertilité réduite des mâles et des femelles. De plus, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux d’exposition clinique chez l’humain à la dose thérapeutique prévue.

Des études de développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez les rats, le cabozantinib a entraîné une perte post-transplantation, un œdème fœtal, une fente palatine / lèvre, une aplasie cutanée et une queue coudée ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a provoqué des changements dans les tissus mous du fœtus (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire intermédiaire faible ou absent) et une augmentation de l’incidence fœtale des malformations totales. La NOAEL pour la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux d’exposition clinique chez l’humain à la dose thérapeutique prévue.

Les rats juvéniles (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) recevant du cabozantinib présentaient des paramètres WBC accrus, une hématopoïèse diminuée, un système reproducteur femelle pubescent / immature (sans ouverture vaginale retardée), des anomalies dentaires, une teneur et densité minérale osseuse réduite, une pigmentation hépatique et lymphatique. hyperplasie lymphoïde nodale. Les observations dans l’utérus / les ovaires et la diminution de l’hématopoïèse semblaient transitoires, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation du foie étaient maintenus. Les rats juvéniles (corrélés à une population pédiatrique <2 ans) ont montré des résultats similaires liés au traitement, mais semblaient être plus sensibles à la toxicité liée au cabozantinib à des doses comparables.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la tablette

La cellulose microcristalline

Lactose anhydre

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Hypromellose 2910

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / PCTFE avec support en feuille d’aluminium traversante contenant 7 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 4 plaquettes thermoformées avec 28 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et trois cartouches de dessiccateur de gel de silice. Chaque bouteille contient 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Cabometyx 20 mg comprimés pelliculés

EU / 1/16/1136/001

EU / 1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg comprimés pelliculés

EU / 1/16/1136/003

EU / 1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg comprimés pelliculés

EU / 1/16/1136/005

EU / 1/16/1136/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 9 septembre 2016

10. Date de révision du texte

8 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.