Byetta 5 microgrammes solution injectable, stylo pré-rempli


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1. Nom du médicament

Byetta 5 microgrammes solution injectable en stylo prérempli

Byetta 10 microgrammes solution injectable en stylo prérempli

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque dose contient 5 microgrammes (mcg) d’exénatide dans 20 microlitres (mcl), (0,25 mg d’exénatide par ml).

Chaque dose contient 10 microgrammes (mcg) d’exénatide dans 40 microlitres (mcl), (0,25 mg d’exénatide par ml).

Excipient à effet connu:

Byetta 5 mcg: Chaque dose contient 44 mcg de métacrésol.

Byetta 10 mcg: Chaque dose contient 88 mcg de métacrésol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Byetta est indiqué pour le traitement du diabète sucré de type 2 en association avec:

– metformine

– les sulfonylurées

– thiazolidinediones

– La metformine et une sulfonylurée

– La metformine et une thiazolidinedione

chez les adultes qui n’ont pas atteint un contrôle glycémique adéquat sur les doses maximales tolérées de ces traitements oraux.

Byetta est également indiqué comme traitement adjuvant de l’insuline basale avec ou sans metformine et / ou pioglitazone chez les adultes qui n’ont pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec ces médicaments.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’exénatide à libération immédiate (Byetta) doit être instauré à raison de 5 mcg d’exénatide par dose administrée deux fois par jour (BID) pendant au moins un mois afin d’améliorer la tolérabilité. La dose d’exénatide peut ensuite être augmentée à 10 mcg BID pour améliorer encore le contrôle glycémique. Les doses supérieures à 10 mcg BID ne sont pas recommandées.

L’exénatide à libération immédiate est disponible sous la forme d’un stylo prérempli de 5 mcg ou de 10 mcg d’exénatide.

L’exénatide à libération immédiate peut être administré à n’importe quel moment dans la période de 60 minutes précédant le repas du matin et du soir (ou deux repas principaux de la journée, à environ 6 heures ou plus). L’exénatide à libération immédiate ne doit pas être administré après un repas. Si une injection est manquée, le traitement doit être poursuivi avec la prochaine dose prévue.

L’exénatide à libération immédiate est recommandé chez les patients atteints de diabète de type 2 déjà traités par la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone et / ou une insuline basale. L’utilisation d’exénatide à libération immédiate peut être poursuivie lorsqu’une insuline basale est ajoutée au traitement existant. Lorsque l’exénatide à libération immédiate est ajouté au traitement par la metformine et / ou la pioglitazone, la dose actuelle de metformine et / ou de pioglitazone peut être maintenue car aucun risque accru d’hypoglycémie n’est anticipé, comparé à la metformine ou à la pioglitazone seule. Lorsque l’exénatide à libération immédiate est ajouté au traitement par sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4.). Lorsque l’exénatide à libération immédiate est utilisé en association avec l’insuline basale, la dose d’insuline basale doit être évaluée. Chez les patients présentant un risque accru d’hypoglycémie, la réduction de la dose d’insuline basale doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

La dose d’exénatide à libération immédiate n’a pas besoin d’être ajustée au jour le jour en fonction de la glycémie autosurveillée. Cependant, une auto-surveillance de la glycémie peut s’avérer nécessaire pour ajuster la dose de sulfonylurées ou la dose d’insuline basale.

Populations spéciales

Personnes âgées

L’exénatide à libération immédiate doit être utilisé avec précaution et l’augmentation de la dose de 5 μg à 10 μg devrait être prudente chez les patients de plus de 70 ans. L’expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 – 80 ml / min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min), l’augmentation de la dose de 5 μg à 10 μg doit être prudente (voir rubrique 5.2).

L’utilisation d’Exenatide n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’exénatide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras. L’exénatide à libération immédiate et l’insuline basale doivent être administrées en deux injections distinctes.

Pour les instructions d’utilisation du stylo, voir la section 6.6 et le manuel d’utilisation inclus avec la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’exénatide ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

L’exénatide à libération immédiate ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse, des doses uniques d’exénatide à libération immédiate de 5 μg ont augmenté la fréquence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux. L’utilisation d’exénatide n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml / min). L’expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée est très limitée (voir rubrique 4.2).

Des cas d’altération de la fonction rénale ont été signalés spontanément, notamment une augmentation de la créatininémie, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale chronique aggravée et une insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces événements sont survenus chez des patients présentant des événements pouvant affecter l’hydratation, notamment des nausées, des vomissements et / ou de la diarrhée et / ou la prise de médicaments connus pour affecter la fonction rénale / l’état d’hydratation. Les médicaments concomitants comprenaient des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes de l’angiotensine II, des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des diurétiques. La réversibilité de la fonction rénale altérée a été observée avec un traitement de soutien et l’arrêt de médicaments potentiellement responsables, y compris l’exénatide.

Pancréatite aiguë

L’utilisation d’agonistes du récepteur du GLP-1 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Des cas spontanés de pancréatite aiguë avec exénatide ont été rapportés spontanément. Une résolution de pancréatite a été observée avec un traitement de soutien, mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et / ou de décès ont été rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë: douleur abdominale persistante et sévère. En cas de suspicion de pancréatite, l’exénatide doit être arrêté. si une pancréatite aiguë est confirmée, l’exénatide ne doit pas être redémarré. La prudence devrait être exercée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Maladie gastro-intestinale grave

L’exénatide n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale grave, y compris la gastroparésie. Son utilisation est généralement associée à des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Par conséquent, l’utilisation de l’exénatide n’est pas recommandée chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale grave.

Hypoglycémie

Lorsque l’exénatide à libération immédiate a été utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, l’incidence de l’hypoglycémie a été augmentée par rapport à celle du placebo en association avec un sulfamide hypoglycémiant. Dans les études cliniques, les patients recevant une association sulfamide hypoglycémiant avec une insuffisance rénale légère présentaient une incidence accrue d’hypoglycémie comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Pour réduire le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, il faut envisager une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant.

Perte de poids rapide

Une perte de poids supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez environ 5% des patients des essais cliniques traités par l’exénatide. La perte de poids de ce taux peut avoir des conséquences néfastes. Les patients présentant une perte de poids rapide doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la lithiase biliaire.

Médicaments concomitants

L’effet de l’exénatide à libération immédiate pour ralentir la vidange gastrique peut réduire l’ampleur et la vitesse d’absorption des médicaments administrés par voie orale. L’exénatide à libération immédiate doit être utilisé avec précaution chez les patients recevant des médicaments administrés par voie orale qui nécessitent une absorption gastro-intestinale rapide et les médicaments ayant un rapport thérapeutique étroit. Des recommandations spécifiques concernant la prise de tels médicaments par rapport à l’exénatide à libération immédiate sont données dans la section 4.5.

L’utilisation simultanée d’exénatide à libération immédiate avec des dérivés de la phénylalanine D (méglitinides), des inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou d’autres agonistes des récepteurs du GLP-1 n’a pas été étudiée et ne peut être recommandée.

Excipients

Ce médicament contient du métacrésol, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’effet de l’exénatide à libération immédiate pour ralentir la vidange gastrique peut réduire l’ampleur et la vitesse d’absorption des médicaments administrés par voie orale. Les patients recevant des médicaments ayant un rapport thérapeutique étroit ou des médicaments nécessitant une surveillance clinique minutieuse doivent être suivis de près. Ces médicaments doivent être pris de manière standardisée par rapport à l’injection d’exénatide à libération immédiate. Si de tels médicaments doivent être administrés avec de la nourriture, il faut conseiller aux patients, si possible, de les prendre avec un repas lorsqu’une exenatide à libération immédiate n’est pas administrée.

Pour les médicaments oraux particulièrement dépendants des concentrations seuils d’efficacité, tels que les antibiotiques, il est conseillé aux patients de prendre ces médicaments au moins 1 heure avant l’injection d’exénatide à libération immédiate.

Les préparations gastrorésistantes contenant des substances sensibles à la dégradation dans l’estomac, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, doivent être prises au moins 1 heure avant ou plus de 4 heures après l’injection d’exénatide à libération immédiate.

Digoxine, lisinopril et warfarine

Un retard de t max d’environ 2 h a été observé lorsque la digoxine, le lisinopril ou la warfarine ont été administrés 30 min après l’exénatide. Aucun effet cliniquement pertinent sur C max ou AUC ont été observés. Cependant, depuis l’introduction sur le marché, une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) a été rapportée spontanément lors de l’administration concomitante de warfarine et d’exénatide. L’INR doit être étroitement surveillé lors de l’instauration et de l’augmentation de la dose d’exénatide à libération immédiate chez les patients sous warfarine et / ou dérivés du cumarol (voir rubrique 4.8).

Metformine ou sulfonylurées

L’exénatide à libération immédiate ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la metformine ou des sulfonylurées. Par conséquent, aucune restriction dans le calendrier de prise de ces médicaments par rapport à l’injection d’exénatide à libération immédiate n’est nécessaire.

Paracétamol

Le paracétamol a été utilisé comme médicament modèle pour évaluer l’effet de l’exénatide sur la vidange gastrique. Lorsque 1000 mg de paracétamol ont été administrés avec 10 μg d’exénatide à libération immédiate (0 h) et 1 h, 2 h et 4 h après l’injection d’exénatide à libération immédiate, les ASC du paracétamol ont diminué respectivement de 21%, 23%, 24% et 14% ; La C max a diminué de 37%, 56%, 54% et 41%, respectivement; t max est passé de 0,6 h dans la période de contrôle à 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h et 1,6 h, respectivement. L’ASC, le C max et le t max du paracétamol n’ont pas changé de façon significative lorsque le paracétamol a été administré 1 heure avant l’injection d’exénatide à libération immédiate. Aucun ajustement au dosage de paracétamol n’est requis en fonction de ces résultats d’étude.

Inhibiteurs de l’hydroxy-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase

L’ASC et la Cmax de la lovastatine ont diminué respectivement d’environ 40% et 28% et le t max a été retardé d’environ 4 h lorsque l’exénatide à libération immédiate (10 mcg BID) était administrée en concomitance avec une dose unique de lovastatine (40 mg) comparativement à la lovastatine administré seul. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo de 30 semaines, l’utilisation concomitante d’exénatide à libération immédiate et d’inhibiteurs de l’HMG CoA réductase n’a pas été associée à des changements constants dans les profils lipidiques (voir rubrique 5.1). Des modifications du LDL-C ou du cholestérol total sont possibles, mais aucun ajustement de dose prédéterminé n’est requis. Les profils lipidiques doivent être surveillés régulièrement.

Ethinyl estradiol et lévonorgestrel

L’administration d’un contraceptif oral combiné (30 mcg d’éthinylestradiol et 150 mcg de lévonorgestrel) une heure avant l’exénatide à libération immédiate (10 mcg BID) n’a pas modifié l’ASC, la Cmax ou la Cmin de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel. L’administration du contraceptif oral 30 minutes après l’exénatide à libération immédiate n’a pas affecté l’ASC mais a entraîné une réduction de la C max de l’éthinylestradiol de 45% et de la C max du lévonorgestrel de 27 à 41%, et un retard de t max de 2-4 h en raison de la vidange gastrique retardée. La réduction de la Cmax a une pertinence clinique limitée et aucun ajustement de la posologie des contraceptifs oraux n’est requis.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Si un patient souhaite devenir enceinte ou si une grossesse survient, le traitement par l’exénatide doit être interrompu.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’exénatide chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. L’exénatide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’utilisation d’insuline est recommandée.

Allaitement maternel

On ignore si l’exénatide est excrété dans le lait maternel. L’exénatide ne doit pas être utilisé si vous allaitez.

La fertilité

Aucune étude de fertilité chez les humains n’a été menée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Exenatide a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lorsque l’exénatide est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou une insuline basale, il faut conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie en conduisant et en utilisant des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement d’ordre gastro-intestinal (nausées, vomissements et diarrhées). L’effet indésirable unique le plus fréquemment rapporté était la nausée associée à l’initiation du traitement et diminuée au fil du temps. Les patients peuvent présenter une hypoglycémie lorsque l’exénatide à libération immédiate est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant. La plupart des réactions indésirables associées à l’exénatide à libération immédiate étaient d’intensité légère à modérée.

Comme l’exénatide à libération immédiate a été commercialisé, une pancréatite aiguë a été rapportée avec une fréquence indéterminée et une insuffisance rénale aiguë a été rarement rapportée (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 énumère les effets indésirables rapportés de l’exénatide à libération immédiate provenant d’essais cliniques et de notifications spontanées (non observés dans les essais cliniques, fréquence indéterminée).

Dans les essais cliniques, les traitements de base comprenaient la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione ou une combinaison de médicaments hypoglycémiants oraux.

Les réactions sont listées ci-dessous en tant que terme préféré de MedDRA par classe de système d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables de l’exénatide à libération immédiate identifiés à partir d’essais cliniques et de notifications spontanées

Classe de système d’organe / termes de réaction défavorable

Fréquence d’occurrence

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

X 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie (avec la metformine et une sulfonylurée) 2

X 1

Hypoglycémie (avec une sulfonylurée)

X 1

Diminution de l’appétit

X 1

Déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et / ou de la diarrhée.

X 1

Troubles du système nerveux

Maux de tête 2

X 1

Vertiges

X 1

Dysgueusie

X 1

Somnolence

X 1

Problèmes gastro-intestinaux

Obstruction intestinale

X 1

La nausée

X 1

Vomissement

X 1

La diarrhée

X 1

Dyspepsie

X 1

Douleur abdominale

X 1

La maladie de reflux gastro-oesophagien

X 1

Distension abdominale

X 1

Pancréatite aiguë (voir rubrique 4.4)

X 3

Éructation

X 1

Constipation

X 1

Flatulence

X 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose 2

X 1

Alopécie

X 1

Éruption maculaire et papuleuse

X 3

Prurit et / ou urticaire

X 1

Œdème angioneurotique

X 3

Troubles rénaux et urinaires

Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, aggravation de l’insuffisance rénale chronique, insuffisance rénale, augmentation de la créatininémie

X 1

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Se sentir nerveux

X 1

Asthenia 2

X 1

Réactions au site d’injection

X 1

Enquêtes

Poids diminué

X 1

Le rapport international normalisé a augmenté avec la warfarine concomitante, certains rapports associés à des saignements

X 3

1 Taux basé sur l’exénatide à libération immédiate achevé des études d’efficacité et d’innocuité à long terme n = 5763 total (patients sous sulfonylurée n = 2971).

2 Dans les études contrôlées par l’insuline-comparateur dans lesquelles la metformine et un sulfamide hypoglycémiant étaient des médicaments concomitants, l’incidence de ces effets indésirables était similaire chez les patients traités par l’exénatide à libération immédiate et ceux recevant l’insuline.

3 Données de rapports spontanés (dénominateur inconnu). Lorsque l’exénatide à libération immédiate a été utilisé en association avec l’insulinothérapie basale, l’incidence et les types d’autres effets indésirables observés étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés avec l’exénatide en monothérapie, avec la metformine et / ou sulfonylurée ou une thiazolidinedione, avec ou sans metformine.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

Dans les études chez des patients traités par exénatide à libération immédiate et sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine), l’incidence d’hypoglycémie a été augmentée par rapport au placebo (23,5% et 25,2% contre 12,6% et 3,3%) et semblait dépendre des doses de l’exénatide à libération immédiate et de la sulfonylurée.

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’incidence ou la sévérité de l’hypoglycémie avec l’exénatide par rapport au placebo, en association avec une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Une hypoglycémie a été rapportée chez respectivement 11% et 7% des patients traités par l’exénatide et le placebo.

La plupart des épisodes d’hypoglycémie ont été d’intensité légère à modérée et ont disparu avec l’administration orale de glucides.

Dans une étude de 30 semaines, lorsque de l’exénatide ou du placebo à libération immédiate a été ajouté à l’insuline glargine, la dose d’insuline basale a été diminuée de 20% chez les patients ayant un taux d’HbA 1c ≤ 8,0% selon le protocole utilisé. afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Les deux bras de traitement ont été titrés pour atteindre les niveaux cibles de glycémie plasmatique à jeun (voir rubrique 5.1). Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans l’incidence des épisodes d’hypoglycémie dans l’exénatide à libération immédiate par rapport au groupe placebo (25% et 29% respectivement). Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été observé dans le bras exénatide à libération immédiate.

Dans une étude de 24 semaines, où l’insuline lispro protamine en suspension ou l’insuline glargine a été ajoutée au traitement existant de l’exénatide à libération immédiate et de la metformine ou de la metformine plus thiazolidinedione, l’incidence des patients ayant au moins un épisode hypoglycémique mineur était de 18% et 9% respectivement et un patient a signalé une hypoglycémie majeure. Chez les patients dont la thérapie existante comportait également un sulfamide hypoglycémiant, l’incidence des patients ayant au moins un épisode hypoglycémique mineur était respectivement de 48% et 54% et un patient a signalé une hypoglycémie majeure.

La nausée

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé était la nausée. Chez les patients traités avec 5 μg ou 10 μg d’exénatide à libération immédiate, 36% ont rapporté au moins un épisode de nausée. La plupart des épisodes de nausée étaient légers à modérés et se sont produits en fonction de la dose. Avec la poursuite du traitement, la fréquence et la gravité ont diminué chez la plupart des patients qui ont initialement présenté des nausées.

L’incidence du sevrage due aux événements indésirables était de 8% chez les patients traités par exénatide à libération immédiate, de 3% chez les patients sous placebo et de 1% chez les patients traités par insuline dans les essais contrôlés à long terme (16 semaines ou plus). Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un sevrage chez les patients traités par l’exénatide à libération immédiate étaient des nausées (4% des patients) et des vomissements (1%). Pour les patients traités par placebo ou insulino-traités, <1% se sont retirés en raison de nausées ou de vomissements.

Les patients traités par l’exénatide à libération immédiate dans les études d’extension en ouvert à 82 semaines ont présenté des types similaires d’effets indésirables observés dans les essais contrôlés.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez environ 5,1% des sujets recevant l’exénatide à libération immédiate dans le cadre d’essais contrôlés à long terme (16 semaines ou plus). Ces réactions ont habituellement été bénignes et n’ont généralement pas entraîné l’arrêt de l’exénatide à libération immédiate.

Immunogénicité

En accord avec les propriétés potentiellement immunogènes des produits pharmaceutiques protéiques et peptidiques, les patients peuvent développer des anticorps anti-exénatide après un traitement à l’exénatide à libération immédiate. Chez la plupart des patients qui développent des anticorps, les titres d’anticorps diminuent avec le temps et restent faibles pendant 82 semaines.

Dans l’ensemble, le pourcentage de patients positifs pour les anticorps était constant entre les essais cliniques. Les patients qui développent des anticorps anti-exénatide ont tendance à avoir plus de réactions au site d’injection (par exemple: rougeur de la peau et démangeaisons), mais par ailleurs des taux et types d’événements indésirables similaires à ceux sans anticorps anti-exénatide. Dans les trois essais contrôlés par placebo (n = 963), 38% des patients présentaient des titres d’anticorps anti-exénatide de faible titre à 30 semaines. Pour ce groupe, le niveau de contrôle glycémique (HbA 1c ) était généralement comparable à celui observé chez les personnes sans titres d’anticorps. De plus, 6% des patients présentaient des titres d’anticorps plus élevés à 30 semaines. Environ la moitié de ces 6% (3% du total des patients ayant reçu l’exénatide à libération immédiate dans les études contrôlées), n’avaient pas de réponse glycémique apparente à l’exénatide à libération immédiate. Dans trois essais comparatifs avec l’insuline-comparateur (n = 790), une efficacité et des effets indésirables comparables ont été observés chez les patients traités par l’exénatide à libération immédiate, quel que soit le titre d’anticorps.

L’examen d’échantillons positifs à l’anticorps provenant d’une étude non contrôlée à long terme n’a révélé aucune réactivité croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Les signes et les symptômes d’un surdosage peuvent inclure des nausées sévères, des vomissements sévères et une baisse rapide des concentrations de glucose dans le sang. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié (éventuellement administré par voie parentérale) doit être instauré en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analogues du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), code ATC: A10BJ01.

Mécanisme d’action

L’exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui présente plusieurs actions antihyperglycémiques du peptide-1 analogue au glucagon (GLP-1). La séquence d’acides aminés de l’exénatide chevauche partiellement celle de GLP-1 humain. Il a été démontré que l’exénatide se lie et active le récepteur GLP-1 humain connu in vitro , son mécanisme d’action étant médié par l’AMP cyclique et / ou d’autres voies de signalisation intracellulaires.

L’exénatide augmente, sur une base glucose-dépendante, la sécrétion d’insuline des cellules bêta du pancréas. Lorsque les concentrations de glucose dans le sang diminuent, la sécrétion d’insuline diminue. Lorsque l’exénatide était utilisé en association avec la metformine seule, aucune augmentation de l’incidence de l’hypoglycémie n’a été observée par rapport à celle du placebo en association avec la metformine, ce qui peut être dû à ce mécanisme insulinotrope glucose-dépendant. (voir section 4.4).

L’exénatide supprime la sécrétion de glucagon qui est connue pour être élevée de manière inappropriée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles en glucagon entraînent une diminution de la production de glucose hépatique. Cependant, l’exénatide n’altère pas la réponse normale au glucagon et les autres réponses hormonales à l’hypoglycémie.

L’exénatide ralentit la vidange gastrique, réduisant ainsi la vitesse à laquelle le glucose dérivé des repas apparaît dans la circulation.

Effets pharmacodynamiques

L’exénatide à libération immédiate améliore le contrôle glycémique grâce aux effets immédiats et durables de l’abaissement des concentrations de glucose post-prandiales et à jeun chez les patients atteints de diabète de type 2.

Efficacité clinique et sécurité

Études de l’exénatide à libération immédiate avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou les deux comme traitement de fond

Les études cliniques comprenaient 3945 sujets (2997 traités par exénatide), 56% d’hommes et 44% de femmes, 319 sujets (230 traités par exénatide) étaient âgés de 70 ans et 34 sujets (27 traités par exénatide) avaient 75 ans ou plus .

Exenatide libération immédiate réduit HbA 1c et le poids corporel chez les patients traités pendant 30 semaines dans trois études contrôlées par placebo, si l’exénatide à libération immédiate a été ajouté à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une combinaison des deux. Ces réductions de l’HbA 1c ont généralement été observées 12 semaines après le début du traitement. Voir le tableau 2. La réduction de l’HbA 1c s’est maintenue et la perte de poids s’est poursuivie pendant au moins 82 semaines chez les patients de 10 mcg BID complétant les études contrôlées contre placebo et les extensions non contrôlées de l’étude (n = 137).

Tableau 2: Résultats combinés des études contrôlées par placebo de 30 semaines (intention de traiter les patients)

Placebo

Exenatide à libération immédiate 5 mcg BID

Exenatide à libération immédiate 10 mcg BID

N

483

480

483

HbA 1c de base (%)

8.48

8.42

8.45

HbA 1c (%) change de la ligne de base

0,08

-0,59

-0,89

Proportion de patients (%) atteignant l’HbA 1c ≤7%

7,9

25,3

33,6

Proportion de patients (%) obtenant un taux d’HbA 1c ≤ 7% (patients complétant des études)

10,0

29,6

38,5

Poids de base (kg)

99,26

97,10

98.11

Changement de poids par rapport à la ligne de base (kg)

-0,65

-1,41

-1,91

Dans les études sur l’insuline-comparateur, l’exénatide à libération immédiate (5 mcg BID pendant 4 semaines, suivi de 10 mcg BID) en association avec la metformine et la sulfonylurée améliore significativement (statistiquement et cliniquement) le contrôle glycémique, mesuré par la diminution de l’HbA 1c . Cet effet du traitement était comparable à celui de l’insuline glargine dans une étude de 26 semaines (dose moyenne d’insuline de 24,9 UI / jour, intervalle de 4 à 95 UI / jour, à la fin de l’étude) et de l’insuline asparte biphasique dans une étude de 52 semaines ( dose moyenne d’insuline 24,4 UI / jour, intervalle de 3-78 UI / jour, à la fin de l’étude). L’exénatide à libération immédiate abaissait l’HbA 1c de 8,21 (n = 228) et 8,6% (n = 222) de 1,13 et 1,01% tandis que l’insuline glargine diminuait de 8,24 (n = 227) et l’insuline asparte biphasique de 8,67 (n = 224) de 0,86%. Une perte de poids de 2,3 kg (2,6%) a été obtenue avec l’exénatide à libération immédiate dans l’étude de 26 semaines et une perte de 2,5 kg (2,7%) dans une étude de 52 semaines alors qu’un traitement par insuline était associé à une prise de poids. Les différences de traitement (exenatide moins comparateur de libération immédiate) étaient de -4,1 kg dans l’étude de 26 semaines et de -5,4 kg dans l’étude de 52 semaines. Les profils de glycémie en sept points auto-contrôlés (avant et après les repas et à 3 heures du matin) ont démontré des valeurs de glucose significativement réduites par rapport à l’insuline dans les périodes postprandiales après l’injection d’exénatide à libération immédiate. Les concentrations de glucose sanguin pré-hématologique étaient généralement plus faibles chez les patients prenant de l’insuline que chez ceux recevant l’exénatide à libération immédiate. Les valeurs moyennes quotidiennes de la glycémie étaient similaires entre l’exénatide à libération immédiate et l’insuline. Dans ces études, l’incidence de l’hypoglycémie était similaire pour l’exénatide à libération immédiate et le traitement à l’insuline.

Études de l’exénatide à libération immédiate avec la metformine, une thiazolidinedione ou les deux comme traitement de fond

Deux études contrôlées par placebo ont été menées: l’une de 16 et l’autre de 26 semaines, avec respectivement 121 et 111 exénatide à libération immédiate et 112 et 54 placebo, ajoutées au traitement existant par la thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Parmi les patients exénatides à libération immédiate, 12% ont été traités avec une thiazolidinedione et une exénatide à libération immédiate et 82% ont été traités avec une thiazolidinedione, la metformine et l’exénatide à libération immédiate. L’exénatide à libération immédiate (5 mcg BID pendant 4 semaines, suivi de 10 mcg BID) a entraîné des réductions statistiquement significatives de l’HbA 1c par rapport au placebo (-0,7% versus + 0,1%) ainsi que des réductions significatives du poids corporel (-1,5 contre 0 kg) dans l’étude de 16 semaines. L’étude de 26 semaines a montré des résultats similaires avec des réductions statistiquement significatives de l’HbA 1c de base par rapport au placebo (-0,8% contre -0,1%). Il n’y avait pas de différence significative de poids corporel entre les groupes de traitement en ce qui concerne le changement entre le point de départ et le point final (-1,4 versus -0,8 kg).

Lorsque l’exénatide à libération immédiate était utilisé en association avec une thiazolidinedione, l’incidence de l’hypoglycémie était similaire à celle du placebo en association avec une thiazolidinedione. L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans et chez les patients présentant une insuffisance rénale est limitée. L’incidence et le type d’autres événements indésirables observés étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés de 30 semaines avec un sulfamide hypoglycémiant, la metformine ou les deux.

Études sur l’exénatide à libération immédiate en association avec l’insuline basale

Dans une étude de 30 semaines, soit de l’exénatide à libération immédiate (5 mcg BID pendant 4 semaines, suivi de 10 mcg BID) ou un placebo a été ajouté à l’insuline glargine (avec ou sans metformine, pioglitazone ou les deux). Au cours de l’étude, les deux bras de traitement ont titré l’insuline glargine en utilisant un algorithme reflétant la pratique clinique actuelle pour une glycémie à jeun cible d’environ 5,6 mmol / l. L’âge moyen des sujets était de 59 ans et la durée moyenne du diabète était de 12,3 ans.

À la fin de l’étude, l’exénatide à libération immédiate (n = 137) a démontré une réduction statistiquement significative de l’HbA 1c et du poids comparativement au placebo (n = 122). L’exénatide à libération immédiate a abaissé l’HbA 1c de 1,7% par rapport à la valeur initiale de 8,3%, tandis que le placebo a abaissé l’HbA 1c de 1,0% par rapport à la valeur initiale de 8,5%. La proportion de patients obtenant un taux d’HbA 1c <7% et un taux d’HbA 1c ≤ 6,5% était de 56% et de 42% avec l’exénatide à libération immédiate et de 29% et 13% avec le placebo. Une perte de poids de 1,8 kg par rapport à la valeur initiale de 95 kg a été observée avec l’exénatide à libération immédiate alors qu’un gain de poids de 1,0 kg par rapport à la valeur initiale de 94 kg a été observé avec le placebo.

Dans le groupe exénatide à libération immédiate, la dose d’insuline a augmenté de 13 unités / jour par rapport à 20 unités / jour dans le groupe placebo. L’exénatide à libération immédiate a réduit le taux de glucose sérique à jeun de 1,3 mmol / l et le placebo de 0,9 mmol / l. Le bras exénatide à libération immédiate par rapport au placebo avait significativement diminué les glycémies postprandiales au repas du matin (- 2,0 versus – 0,2 mmol / l) et le repas du soir (- 1,6 versus + 0,1 mmol / l), il n’y avait pas de différence entre les traitements à midi.

Dans une étude de 24 semaines, où l’insuline lispro protamine en suspension ou l’insuline glargine a été ajoutée au traitement existant d’exénatide et de metformine à libération immédiate, de metformine et de sulfonylurée ou de metformine et de pioglitazone, l’HbA1c a diminué de 1,2% (n = 170). 1,4% (n = 167) respectivement à partir d’une base de 8,2%. Une augmentation de poids de 0,2 kg a été observée chez les patients traités par insuline lispro protamine en suspension et de 0,6 kg chez les patients traités par insuline glargine à partir d’une valeur initiale de 102 kg et de 103 kg respectivement.

Au cours d’une étude ouverte de 30 semaines, ouverte et contrôlée par comparateur, l’innocuité et l’efficacité de l’exénatide à libération immédiate (n = 315) par rapport à l’insuline titrée titrée trois fois par jour (n = 312) sur fond de base basale optimisée l’insuline glargine et la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 a été évaluée.

Après une phase d’optimisation de l’insuline basale (BIO), les patients atteints d’HbA 1c > 7,0% ont été randomisés pour ajouter de l’exénatide à libération immédiate ou de l’insuline lispro à leur régime actuel d’insuline glargine et de metformine. Dans les deux groupes de traitement, les sujets ont continué à titrer leurs doses d’insuline glargine en utilisant un algorithme reflétant la pratique clinique actuelle.

Tous les patients affectés à l’exénatide à libération immédiate ont initialement reçu 5 mcg BID pendant quatre semaines. Après quatre semaines, leur dose a été augmentée à 10 mcg BID. Les patients du groupe traité par l’exénatide à libération immédiate avec un taux d’HbA 1c ≤ 8,0% à la fin de la phase BIO ont diminué leur dose d’insuline glargine d’au moins 10%.

L’exénatide à libération immédiate a abaissé l’HbA 1c de 1,1% par rapport à la valeur initiale de 8,3% et l’insuline lispro a abaissé l’HbA 1c de 1,1% par rapport aux valeurs initiales de 8,2% et la non-infériorité de l’exénatide libéré par lispro titré a été démontrée. La proportion de patients atteignant l’HbA 1c <7% était de 47,9% avec l’exénatide à libération immédiate et de 42,8% avec l’insuline lispro. Une perte de poids de 2,6 kg par rapport à la valeur initiale de 89,9 kg a été observée avec l’exénatide à libération immédiate, alors qu’un gain de poids de 1,9 kg par rapport à la valeur initiale de 89,3 kg a été observé avec l’insuline lispro.

Lipides à jeun

L’exénatide à libération immédiate n’a montré aucun effet indésirable sur les paramètres lipidiques. Une tendance à la diminution des triglycérides a été observée avec la perte de poids.

Fonction bêta-cellulaire

Des études cliniques avec l’exénatide à libération immédiate ont indiqué une amélioration de la fonction des cellules bêta, en utilisant des mesures telles que l’évaluation du modèle d’homéostasie pour la fonction des cellules bêta (HOMA-B) et le rapport proinsuline / insuline.

Une étude pharmacodynamique a démontré chez des patients atteints de diabète de type 2 (n = 13) une restauration de la sécrétion d’insuline de première phase et une sécrétion améliorée d’insuline de seconde phase en réponse à un bolus intraveineux de glucose.

Poids

Une réduction du poids corporel a été observée chez les patients traités par exénatide à libération immédiate indépendamment de l’apparition de nausées, bien que la réduction ait été plus importante dans le groupe avec nausées (réduction moyenne de 2,4 kg versus 1,7 kg). semaines.

Il a été démontré que l’administration d’exénatide réduit l’apport alimentaire, en raison de la diminution de l’appétit et de l’augmentation de la satiété.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur l’exénatide à libération immédiate dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration sous-cutanée à des patients atteints de diabète de type 2, l’exénatide atteint les concentrations plasmatiques maximales moyennes en 2 h. La concentration maximale moyenne d’exénatide (C max ) était de 211 pg / ml et la surface moyenne sous la courbe (ASC0 -inf ) était de 1036 pg • h / ml après l’administration sous-cutanée d’une dose de 10 μg d’exénatide. L’exposition à l’exénatide a augmenté proportionnellement à la dose thérapeutique de 5 μg à 10 μg. Une exposition similaire est obtenue avec l’administration sous-cutanée d’exénatide dans l’abdomen, la cuisse ou le bras.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution de l’exénatide après l’administration sous-cutanée d’une dose unique d’exénatide est de 28 l.

Biotransformation et élimination

Des études non cliniques ont montré que l’exénatide est principalement éliminée par filtration glomérulaire avec dégradation protéolytique subséquente. Dans les études cliniques, la clairance apparente moyenne de l’exénatide est de 9 l / h et la demi-vie terminale moyenne est de 2,4 h. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide sont indépendantes de la dose.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une clairance rénale modérée (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml / min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min), la clairance de l’exénatide était légèrement diminuée. Réduction de 36% de l’insuffisance rénale modérée). La clairance a été significativement réduite de 84% chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. L’exénatide est éliminé principalement par le rein, par conséquent, le dysfonctionnement hépatique ne devrait pas affecter les concentrations sanguines d’exénatide.

Genre et race

Le sexe et la race n’ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l’exénatide.

Personnes âgées

Les données contrôlées à long terme chez les personnes âgées sont limitées, mais ne suggèrent aucun changement marqué dans l’exposition à l’exénatide avec l’âge jusqu’à environ 75 ans. Dans une étude pharmacocinétique chez des patients diabétiques de type 2, l’administration d’exénatide (10 μg) a entraîné une augmentation moyenne de 36% de l’ASC de l’exénatide chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, comparativement à 15 sujets âgés de 45 à 65 ans. diminution de la fonction rénale dans le groupe d’âge le plus âgé (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez 13 patients atteints de diabète de type 2 et âgés de 12 à 16 ans, l’administration d’exénatide (5 μg) a entraîné une ASC moyenne légèrement inférieure (16%) et C max (25% inférieure) comparativement à ceux observés chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité.

Chez les rats femelles ayant reçu de l’exénatide pendant 2 ans, une incidence accrue d’adénomes à cellules C thyroïdiennes bénins a été observée à la dose maximale de 250 mcg / kg / jour, une dose produisant une exposition plasmatique à l’exénatide 130 fois plus élevée que l’exposition clinique humaine. Cette incidence n’était pas statistiquement significative lorsqu’elle était ajustée pour la survie. Il n’y avait pas de réponse tumorigène chez les rats mâles ou les deux sexes de la souris.

Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs sur la fertilité ou la grossesse. Des doses élevées d’exénatide au cours de la mi-gestation ont provoqué des effets squelettiques et une réduction de la croissance fœtale chez les souris ainsi qu’une réduction de la croissance fœtale chez les lapins. La croissance néonatale a été réduite chez les souris exposées à des doses élevées au cours de la gestation tardive et de la lactation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

métacrésol

mannitol

l’acide acétique glacial

acétate de sodium trihydraté

de l’eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

En cours d’utilisation stylo: 30 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Utilisé

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Le stylo ne doit pas être stocké avec l’aiguille attachée.

Replacez le capuchon sur le stylo pour le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Cartouche en verre de type I avec un plongeur en caoutchouc (bromobutyl), un disque en caoutchouc et un joint en aluminium. Chaque cartouche est assemblée dans un stylo-injecteur jetable.

5 mcg: Chaque stylo prérempli contient 60 doses (environ 1,2 ml de solution).

10 mcg: Chaque stylo prérempli contient 60 doses (environ 2,4 ml de solution).

Lot de 1 et 3 stylos. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Les aiguilles d’injection ne sont pas incluses.

Les aiguilles Becton, Dickinson et Company peuvent être utilisées avec le stylo Byetta.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le patient doit être averti de jeter l’aiguille après chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Mode d’emploi

Byetta est destiné à une seule personne.

Les instructions d’utilisation du stylo, incluses avec la notice, doivent être suivies attentivement.

Le stylo ne doit pas être stocké avec l’aiguille attachée.

Byetta ne doit pas être utilisé si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et / ou colorée.

N’utilisez pas Byetta s’il a été congelé.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/06/362/001: 5 mcg (1 stylo)

EU / 1/06/362/002: 5 mcg (3 stylos)

EU / 1/06/362/003: 10 mcg (1 stylo)

EU / 1/06/362/004: 10 mcg (3 stylos)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 novembre 2006

Date du dernier renouvellement: 22 juillet 2016

10. Date de révision du texte

30 mars 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu