Busulfan 2 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Busulfan 2 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé de 2 mg contient 2 mg de substance active busulfan

Excipient à effet notoire: lactose

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée

Les comprimés de Busulfan 2 mg sont des comprimés biconvexes ronds, blancs, pelliculés et gravés «GX EF3» d’un côté et «M» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le busulfan est indiqué comme traitement de conditionnement avant la greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques chez les patients lorsque la combinaison de busulfan à forte dose et de cyclophosphamide est considérée comme la meilleure option disponible.

Le busulfan est indiqué pour le traitement palliatif de la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique.

Le busulfan est efficace pour produire une rémission prolongée dans la polycythémie vera, en particulier dans les cas de thrombocytose marquée.

Le busulfan peut être utile dans certains cas de thrombocytémie essentielle et de myélofibrose.

4.2 Posologie et mode d’administration

Général

La biodisponibilité du Busulfan par voie orale présente d’importantes variations intra-individuelles allant de 47% à 103% (moyenne 80%) chez les adultes et de 22% à 120% (moyenne 68%) chez les enfants (voir rubrique 5.2).

Il existe d’autres formulations disponibles qui peuvent être plus appropriées pour les patients pédiatriques.

Les comprimés de busulfan sont habituellement donnés en cours ou administrés en continu. La dose doit être ajustée pour chaque patient sous contrôle clinique et hématologique étroit. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure à celle des comprimés disponibles de Busulfan, ceci peut être réalisé en introduisant un ou plusieurs jours sans busulfan entre les jours de traitement. Les comprimés ne doivent pas être divisés (voir rubrique 6.6).

Obèse

Un dosage basé sur la surface corporelle ou un poids corporel idéal ajusté doit être considéré chez l’obèse (voir rubrique 5.2).

La documentation pertinente devrait être consultée pour obtenir tous les détails sur les calendriers de traitement.

Conditionnement avant la greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques

Lorsque le bulsulfan est utilisé comme traitement de conditionnement avant la greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques, une surveillance du niveau de médicament est recommandée.

Populations

Adultes

La dose recommandée de busulfan chez les patients adultes est de 1 mg / kg toutes les 6 heures pendant quatre jours, en commençant sept jours avant la transplantation. 60 mg / kg par jour de cyclophosphamide est habituellement administré pendant deux jours à partir de 24 heures après la dernière dose de Busulfan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Le plan posologique conventionnel pour le conditionnement avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques est de 30 à 37,5 mg / m2 toutes les 6 heures pendant 4 jours, en commençant sept jours avant la transplantation. Le dosage de cyclophosphamide est le même que pour les adultes.

Leucémie myéloïde chronique

Induction chez les adultes

Le traitement est généralement initié dès que la condition est diagnostiquée. La dose est de 0,06 mg / kg / jour, avec un maximum quotidien initial de 4 mg, qui peut être administré en une seule dose.

Il existe une variation individuelle dans la réponse au busulfan et chez une faible proportion de patients, la moelle osseuse peut être extrêmement sensible (voir rubrique 4.4).

La numération sanguine doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant la phase d’induction et il peut être utile de tracer les comptes sur un papier millimétré.

La dose ne doit être augmentée que si la réponse est insuffisante après trois semaines.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que le nombre total de leucocytes soit tombé entre 15 et 25 x 10 9 par litre (généralement entre 12 et 20 semaines). Le traitement peut alors être interrompu, après quoi une nouvelle baisse du nombre de leucocytes peut survenir au cours des deux prochaines semaines. Un traitement continu à la dose d’induction après ce point ou après une diminution de la numération plaquettaire à moins de 100 x 10 9 par litre est associé à un risque important d’aplasie médullaire prolongée et peut-être irréversible.

Entretien chez les adultes

Le contrôle de la leucémie peut être réalisé pendant de longues périodes sans autre traitement au busulfan; d’autres traitements sont habituellement administrés lorsque la numération leucocytaire atteint 50 x 10 9 par litre ou que les symptômes reviennent.

Certains cliniciens préfèrent administrer un traitement d’entretien continu. Le traitement continu est plus pratique lorsque la durée des rémissions non maintenues est courte.

L’objectif est de maintenir un nombre de leucocytes de 10 à 15 x 10 9 par litre et des numérations globulaires doivent être effectuées au moins toutes les 4 semaines. La dose d’entretien habituelle est en moyenne de 0,5 à 2 mg / jour, mais les besoins individuels peuvent être beaucoup moins importants. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure à la dose d’un comprimé, la dose d’entretien peut être ajustée en introduisant un ou plusieurs jours sans traitement au busulfan entre les jours de traitement.

Note: Des doses plus faibles de Busulfan doivent être utilisées si elles sont administrées en association avec d’autres agents cytotoxiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Population pédiatrique

La leucémie myéloïde chronique est très rare dans le groupe d’âge pédiatrique. Le busulfan peut être utilisé pour traiter la maladie à chromosome Philadelphie positif (Ph ‘positif), mais la variante juvénile Ph’ négative répond mal.

Polycythémie vera

La dose habituelle est de 4 à 6 mg par jour, poursuivie pendant 4 à 6 semaines, avec une surveillance attentive de la numération globulaire, en particulier de la numération plaquettaire.

D’autres cours sont donnés en cas de rechute; alternativement, un traitement d’entretien peut être administré en utilisant environ la moitié de la dose d’induction.

Si la polycythémie est contrôlée principalement par une infection veineuse, des doses courtes de Busulfan peuvent être administrées uniquement pour contrôler la numération plaquettaire.

Myélofibrose

La dose initiale habituelle est de 2 à 4 mg par jour.

Un contrôle hématologique très prudent est nécessaire en raison de l’extrême sensibilité de la moelle osseuse dans cette condition.

Thrombocytémie essentielle

La dose habituelle est de 2 à 4 mg par jour.

Le traitement doit être interrompu si la numération leucocytaire totale est inférieure à 5 x 10 9 par litre ou si la numération plaquettaire est inférieure à 500 x 10 9 par litre.

4.3 Contre-indications

Busulfan ne doit pas être utilisé chez les patients dont la maladie a démontré une résistance au busulfan.

Le busulfan ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté une réaction d’hypersensibilité au busulfan ou à tout autre composant de la préparation.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le busulfan est un agent cytotoxique actif à utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de tels agents.

L’immunisation à l’aide d’un vaccin contre l’organisme vivant a le potentiel de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Par conséquent, les immunisations avec des vaccins contre les organismes vivants ne sont pas recommandées.

Busulfan doit être arrêté en cas de survenue d’une toxicité pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Le busulfan ne doit généralement pas être administré conjointement ou immédiatement après la radiothérapie.

Le busulfan est inefficace une fois que la transformation par explosion a eu lieu.

Si l’anesthésie est requise chez les patients présentant une toxicité pulmonaire possible, la concentration d’oxygène inspiré doit être maintenue aussi faible que possible et une attention particulière doit être accordée aux soins respiratoires postopératoires.

L’hyperuricémie et / ou l’hyperuricosurie ne sont pas rares chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique et doivent être corrigés avant de commencer le traitement par le Busulfan. Pendant le traitement, l’hyperuricémie et le risque de néphropathie de l’acide urique doivent être évités par une prophylaxie adéquate, y compris une hydratation adéquate et l’utilisation de l’allopurinol.

Cependant, les études chez les insuffisants rénaux n’ont pas été menées, car le busulfan est modérément excrété dans l’urine, la modification de dose n’est pas recommandée chez ces patients. Cependant, la prudence est recommandée.

Le busulfan n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Comme le busulfan est principalement métabolisé par le foie, il faut faire preuve de prudence lorsque le busulfan est utilisé chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Dose conventionnelle

Les patients qui sont traités simultanément avec la dose conventionnelle de busulfan et d’itraconazole ou de métronidazole devraient être étroitement surveillés pour des signes de toxicité de busulfan. Lors de l’utilisation concomitante de ces agents avec le busulfan, une numération sanguine hebdomadaire est recommandée (voir rubrique 4.5).

surveillance

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de la numération sanguine tout au long du traitement afin d’éviter la possibilité d’une myélosuppression excessive et le risque d’aplasie irréversible de la moelle osseuse (voir rubrique 4.8).

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure qui peut survenir pendant le traitement par le Busulfan. Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie, pour trois cycles de chimiothérapie ou plus, ou une greffe antérieure de cellules progénitrices peuvent présenter un risque accru de développer une maladie veino-occlusive hépatique (voir rubrique 4.8).

Traitement à haute dose (utilisé pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques)

Si le Busulfan à haute dose est prescrit, les patients doivent recevoir un traitement anticonvulsivant prophylactique, de préférence avec une benzodiazépine plutôt qu’avec la phénytoïne.

L’administration concomitante d’itraconazole ou de métronidazole avec du busulfan à forte dose a été associée à un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.5). La co-administration de métronidazole et de busulfan à haute dose n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’itraconazole et de busulfan à forte dose devrait être à la discrétion du médecin prescripteur et devrait être fondée sur une évaluation des risques et des avantages.

Une incidence réduite de maladie veino-occlusive hépatique et d’autres toxicités liées au régime ont été observées chez les patients traités par le Busulfan à forte dose et le cyclophosphamide lorsque la première dose de cyclophosphamide a été retardée> 24 heures après la dernière dose de Busulfan.

Manipulation sûre des comprimés de busulfan

Voir la section 6.6

Le busulfan est génotoxique dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).

Mutagénicité

Diverses aberrations chromosomiques ont été notées dans des cellules de patients recevant du busulfan.

Cancérogénicité

Sur la base d’études chez l’homme, le Centre international de recherche sur le cancer a estimé que le busulfan était suffisamment cancérogène. L’Association mondiale de la santé a conclu qu’il existe un lien de causalité entre l’exposition au busulfan et le cancer.

Une dysplasie épithéliale généralisée a été observée chez des patients traités par du Busulfan à long terme, certains des changements ressemblant à des lésions précancéreuses.

Un certain nombre de tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement au busulfan.

L’évidence est croissante que le Busulfan, en commun avec d’autres agents alkylants, est leukaémogénique. Dans une étude prospective contrôlée dans laquelle un traitement au Busulfan de 2 ans a été administré en tant qu’adjuvant à la chirurgie du cancer du poumon, le suivi à long terme a montré une incidence accrue de leucémie aiguë par rapport au groupe traité par placebo. L’incidence des tumeurs solides n’a pas été augmentée.

Bien que la leucémie aiguë fasse probablement partie de l’histoire naturelle de la polycythémie vera, un traitement prolongé par un agent alkylant peut augmenter l’incidence.

Une attention particulière devrait être accordée à l’utilisation du busulfan pour le traitement de la polycythémie vera et de la thrombocytémie essentielle en raison du potentiel carcinogène du médicament. L’utilisation de busulfan pour ces indications doit être évitée chez les patients plus jeunes ou asymptomatiques. Si le médicament est jugé nécessaire, les traitements doivent être aussi courts que possible.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les vaccinations avec des vaccins contre les organismes vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir rubrique 4.4).

Les effets d’autres cytotoxiques produisant une toxicité pulmonaire peuvent être additifs.

L’administration de phénytoïne à des patients recevant du Busulfan à haute dose peut entraîner une diminution de l’effet myéloblatif.

Chez les patients recevant du busulfan à forte dose, il a été rapporté que la co-administration d’itraconazole diminue la clairance du busulfan d’environ 20% avec des augmentations correspondantes des concentrations plasmatiques de busulfan. En association avec le métronidazole (1200 mg, administré à raison de 400 mg trois fois par jour), les valeurs de busulfan sont augmentées d’environ 80% (voir rubrique 4.4). Le fluconazole n’a eu aucun effet sur la clairance du busulfan. En conséquence, le Busulfan à forte dose associé à l’itraconazole ou au métronidazole serait associé à un risque accru de toxicité pour le busulfan (voir rubrique 4.4).

Une incidence réduite de maladie veino-occlusive hépatique et d’autres toxicités liées au régime ont été observées chez les patients traités par le Busulfan à forte dose et le cyclophosphamide lorsque la première dose de cyclophosphamide a été retardée> 24 heures après la dernière dose de busulfan.

Le paracétamol est décrit pour diminuer les niveaux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut donc diminuer la clairance du busulfan lorsqu’il est utilisé en combinaison.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Le busulfan peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et de l’aménorrhée chez la femme et une suppression de la spermatogenèse chez l’homme (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Grossesse

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être recommandées lorsque l’un des partenaires reçoit du Busulfan.

L’utilisation de Busulfan doit être évitée autant que possible pendant la grossesse. Dans les études animales (voir section 5.3), il existe un potentiel d’effets tératogènes, tandis que l’exposition pendant la deuxième moitié de la grossesse a entraîné une altération de la fertilité chez la progéniture. Dans chaque cas, le bénéfice attendu du traitement pour la mère doit être évalué par rapport au risque possible pour le fœtus.

Quelques cas d’anomalies congénitales, pas nécessairement attribuables au busulfan, ont été rapportés et l’exposition au troisième trimestre peut être associée à une altération de la croissance intra-utérine. Cependant, il y a eu aussi de nombreux cas d’enfants apparemment normaux nés après une exposition au busulfan in utero, même pendant le premier trimestre.

Allaitement maternel

On ignore si le busulfan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les mères recevant Busulfan ne devraient pas allaiter leurs enfants.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas de données sur l’effet du busulfan sur les performances de conduite ou la capacité à faire fonctionner les machines. Un effet néfaste sur ces activités ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie du médicament.

4.8 Effets indésirables

Pour ce produit, il n’existe pas de documentation clinique moderne pouvant être utilisée comme support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de la dose reçue et également lorsqu’ils sont administrés en association avec d’autres agents thérapeutiques.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences: Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1 / 10.000 et <1/1000), très rare (<1/10 000) et non connu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Le tableau suivant des effets indésirables provient de l’utilisation de busulfan, ou busulfan en combinaison avec d’autres agents thérapeutiques.

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets secondaires

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Leucémie secondaire à la chimiothérapie oncologique (voir rubrique 4.4)

Troubles du système sanguin et lymphatique *

Très commun

Insuffisance médullaire liée à la dose, se manifestant par une leucopénie et en particulier une thrombocytopénie

Rare

L’anémie aplasique

Troubles du système nerveux

Rare

A forte dose: convulsions (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Très rare

Myasthénie

Troubles oculaires

Rare

Trouble de la lentille et cataracte (qui peut être bilatérale) Amincissement de la cornée (rapporté après une greffe de moelle osseuse précédée d’un traitement au busulfan à haute dose)

Troubles cardiaques

Commun

À haute dose: tamponnade cardiaque chez les patients atteints de thalassémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux *

Très commun

À haute dose: syndrome de la pneumonie idiopathique

Commun

Maladie pulmonaire interstitielle après une utilisation conventionnelle à long terme

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

À haute dose: nausée, vomissement, diarrhée, ulcération buccale

Rare

À la dose conventionnelle: nausée, vomissement, diarrhée, ulcération buccale, qui peut éventuellement être améliorée en utilisant des doses divisées. Bouche sèche

Pas connu

Hypoplasie dentaire

Troubles hépatobiliaires *

Très commun

Dose élevée: hyperbilirubinémie, ictère, maladie hépato-veino-occlusive (voir rubriques 4.4 et 4.5) et fibrose biliaire avec atrophie hépatique et nécrose

Rare

Jaunisse et fonction hépatique anormale, à la dose conventionnelle. Fibrose biliaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés *

Commun

Alopécie à haute dose. Hyperpigmentation de la peau (voir aussi Troubles généraux et anomalies au site d’administration)

Rare

Alopécie à dose conventionnelle, réactions cutanées incluant urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, porphyrianon-aigu, éruption cutanée, sécheresse cutanée et fragilité de la peau avec ankylose complète cheilosis, syndrome de Sjögren. Une augmentation des radiations cutanées chez les patients recevant une radiothérapie peu de temps après une dose élevée de Busulfan

Troubles rénaux et urinaires

Commun

À haute dose: en association avec la cyclophosphamide cystite hémorragique

Système reproducteur et troubles mammaires *

Très commun

Trouble de l’ovaire et aménorrhée avec symptômes de ménopause chez les patients préménopausés à forte dose; l’insuffisance ovarienne grave et persistante, y compris l’échec de la puberté après administration aux jeunes filles et aux pré-adolescents à forte dose. Infertilité masculine, azoospermie et atrophie testiculaire chez les patients masculins recevant du Busulfan

Rare

Troubles ovariens et aménorrhée avec symptômes ménopausiques chez les patients pré-ménopausiques à la dose conventionnelle. Dans de très rares cas, le rétablissement de la fonction ovarienne a été signalé avec un traitement continu

Très rare

Gynécomastie

Troubles généraux et conditions du site d’administration *

Rare

Dysplasie

* Description des événements indésirables sélectionnés

Troubles du système sanguin et lymphatique

Une anémie aplasique (parfois irréversible) a été rarement rapportée, généralement après des doses conventionnelles à long terme et également de fortes doses de Busulfan.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toxicité pulmonaire après un traitement à dose élevée ou conventionnelle s’accompagne généralement d’une toux non spécifique non productive, d’une dyspnée et d’une hypoxie avec des signes de physiologie pulmonaire anormale. D’autres agents cytotoxiques peuvent provoquer une toxicité pulmonaire additive (voir rubrique 4.5). Il est possible que la radiothérapie ultérieure puisse augmenter les lésions pulmonaires subcliniques causées par le busulfan. Une fois que la toxicité pulmonaire est établie, le pronostic est mauvais malgré le sevrage du busulfan et il y a peu de preuves que les corticostéroïdes sont utiles.

Le syndrome de la pneumonie idiopathique est une pneumonie diffuse non infectieuse qui survient habituellement dans les trois mois suivant le conditionnement à haute dose du busulfan avant la greffe hématopoïétique allogénique ou autologue. Une hémorragie alvéolaire diffuse peut également être détectée dans certains cas après broncholavage. Les radiographies thoraciques ou les tomodensitométries montrent des infiltrats focaux diffus ou non spécifiques et la biopsie montre une pneumonie interstitielle et des lésions alvéolaires diffuses et parfois une fibrose.

Une pneumonie interstitielle peut survenir après l’utilisation d’une dose conventionnelle et entraîner une fibrose pulmonaire. Cela se produit généralement après un traitement prolongé sur plusieurs années. Le début est habituellement insidieux mais peut aussi être aigu. Les caractéristiques histologiques comprennent des modifications atypiques de l’épithélium alvéolaire et bronchiolaire et la présence de cellules géantes avec de grands noyaux hyperchromatiques. La pathologie pulmonaire peut être compliquée par des infections surimposées. Une ossification pulmonaire et une calcification dystrophique ont également été rapportées.

Troubles hépatobiliaires

Le busulfan n’est généralement pas considéré comme hépatotoxique de façon significative aux doses thérapeutiques normales. Cependant, l’examen rétrospectif des rapports post-mortem de patients qui avaient été traités avec du busulfan à faible dose pendant au moins deux ans pour la leucémie myéloïde chronique a montré une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

L’hyperpigmentation se produit, en particulier chez ceux avec un teint foncé. Il est souvent le plus marqué sur le cou, le tronc supérieur, les mamelons, l’abdomen et les rides palmaires. Cela peut également se produire dans le cadre d’un syndrome clinique (voir les troubles généraux et les conditions du site d’administration).

Système reproducteur et troubles mammaires

Des études sur le traitement du busulfan chez les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Syndrome clinique (faiblesse, fatigue intense, anorexie, perte de poids, nausées et vomissements et hyperpigmentation de la peau) ressemblant à une insuffisance surrénale (maladie d’Addison) mais sans signes biochimiques de suppression surrénalienne, d’hyperpigmentation des muqueuses ou de perte de cheveux (voir Troubles cutanés et sous-cutanés) ) a été observée dans quelques cas après un traitement prolongé au busulfan. Le syndrome a parfois disparu lorsque le busulfan a été retiré.

De nombreux changements histologiques et cytologiques ont été observés chez des patients traités au busulfan, y compris une dysplasie étendue affectant l’utérus cervical, bronchique et d’autres épithéliums. La plupart des rapports se rapportent à un traitement à long terme, mais des anomalies épithéliales transitoires ont été observées après un traitement à court terme et à forte dose.

Le tableau suivant des effets indésirables provient de l’utilisation intraveineuse de busulfan en association avec le cyclophosphamide ou le melphalan.

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets secondaires

Troubles du système immunitaire

Très commun

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie

Commun

Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Très commun

Anxiété, dépression, insomnie

Commun

État confus

Rare

Délire, nervosité, hallucination, agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Maux de tête, vertiges

Rare

Encéphalopathie, hémorragie cérébrale

Troubles cardiaques

Très commun

Tachycardie

Commun

Arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, péricardite

Rare

Extrasystoles ventriculaires, bradycardie

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension, hypotension, thrombose, vasodilatation

Rare

Thrombose de l’artère fémorale, syndrome de fuite capillaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Hyperventilation, insuffisance respiratoire, asthme, atélectasie, épanchement pleural

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Douleurs abdominales, dyspepsie, ascite, constipation, malaise ano-rectal

Commun

Hématémèse, iléus, oesophagite

Rare

Hémorragie gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Hépatomégalie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Myalgie, maux de dos, arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Dysurie, oligurie

Commun

Hématurie, insuffisance rénale modérée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Frissons, pyrexie, douleur thoracique, œdème, œdème général, douleur

Enquêtes

Très commun

Le poids a augmenté, les bruits respiratoires anormaux, la créatinine sanguine a augmenté

Commun

Urée sanguine augmentée, diminution de la fraction d’éjection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

La toxicité aiguë limitant la dose de Busulfan chez l’homme est la myélosuppression (voir rubrique 4.8).

L’effet principal du surdosage chronique est la dépression médullaire et la pancytopénie.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote connu au Busulfan. L’hémoialyse doit être envisagée dans la prise en charge d’un surdosage, car il existe un rapport d’hémodialyse réussie du busulfan.

Un traitement symptomatique approprié doit être administré pendant la période de toxicité hématologique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le busulfan (diméthanesulfonate de 1,4-butanediol) est un agent d’alkylation bifonctionnel. On pense que la liaison à l’ADN joue un rôle dans son mode d’action et des dérivés de di-guanyle ont été isolés, mais la reticulation interstrands n’a pas été démontrée de manière concluante.

La base de l’effet sélectif unique du busulfan sur la granulocytopoïèse n’est pas entièrement comprise. Bien qu’il ne soit pas curatif, le busulfan est très efficace pour réduire la masse totale des granulocytes, soulager les symptômes de la maladie et améliorer l’état clinique du patient. Il a été démontré que le busulfan est supérieur à l’irradiation splénique lorsqu’il est jugé en fonction des durées de survie et du maintien des taux d’hémoglobine et qu’il est aussi efficace pour contrôler la taille de la rate.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité du Busulfan par voie orale montre de grandes variations intra-individuelles allant de 47% à 103% (moyenne 80%) chez les adultes.

L’aire sous la courbe (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de Busulfan se sont révélées linéairement dépendantes de la dose. Après l’administration d’une dose orale unique de 2 mg de Busulfan, l’ASC et la C max du Busulfan étaient respectivement de 125 ± 17 nanogrammes / ml et de 28 ± 5 nanogrammes / ml.

Un délai entre l’administration de Busulfan et la détection dans le plasma jusqu’à 2 h a été rapporté.

Traitement à haute dose

Le médicament a été dosé soit par chromatographie en phase gazeuse liquide avec détection par capture d’électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).

Après l’administration orale de doses élevées de Busulfan (1 mg / kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), l’ASC et la C max chez les adultes sont très variables, mais ont été évaluées à 8260 nanogrammes / ml (2484 à 21090) et 1047 nanogrammes / ml (gamme 295 à 2558) respectivement lorsqu’ils sont mesurés par HPLC et 6135 nanogrammes / ml (gamme 3978 à 12304) et 1980 nanogrammes / ml (gamme 894 à 3800) respectivement en utilisant la chromatographie en phase gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64 ± 0,12 L / kg chez les adultes.

On a récemment montré que le busulfan administré à fortes doses pénétrait dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à des concentrations comparables à celles trouvées dans le plasma, avec une ration moyenne de LCR: plasma de 1,3: 1. La salive: la répartition plasmatique du Busulfan était de 1,1: 1.

Le niveau de busulfan lié de manière réversible aux protéines plasmatiques a été rapporté de manière variable comme étant insignifiant ou approximativement 55%. La liaison irréversible du médicament aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques est respectivement de 47% et 32%.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, qui se produit via le foie et est médiée par la glutathion-S-transférase.

Les métabolites urinaires du busulfan ont été identifiés comme étant le 3-hydroxysulfolane, le tétrahydrothiophène 1-oxyde et le sulfolane, chez les patients traités avec du Busulfan à forte dose. Très peu de busulfan est excrété sous forme inchangée dans l’urine.

Élimination

Le busulfan a une demi-vie d’élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 h. Les patients adultes ont démontré une clairance du busulfan de 2,4 à 2,6 ml / min / kg. Il a été rapporté que la demi-vie d’élimination du busulfan diminuait lors d’une administration répétée, ce qui suggère que le busulfan augmente potentiellement son propre métabolisme.

Très peu (1 à 2%) de busulfan est excrété sous forme inchangée dans l’urine.

Populations particulières

Population pédiatrique

La biodisponibilité du busulfan oral montre une grande variation intra-individuelle allant de 22% à 120% (moyenne de 68%) chez les enfants.

La clairance plasmatique est de 2 à 4 fois plus élevée chez les enfants que chez les adultes recevant 1 mg / kg toutes les 6 heures pendant 4 jours. Il a été démontré que le fait de doser les enfants en fonction de la surface corporelle donne des valeurs de l’ASC et de la Cmax semblables à celles observées chez les adultes. Il a été démontré que la zone située sous la courbe était la moitié de celle des adultes de moins de 15 ans et le quart de celle des adultes de moins de 3 ans.

Le busulfan a un volume de distribution de 1,15 ± 0,52 L / kg chez les enfants.

Lorsque le busulfan est administré à une dose de 1 mg / kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport CSF: plasma est de 1,02: 1. Cependant, lorsqu’il était administré à une dose de 37,5 mg / m2 toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport était de 1,39: 1.

Patients obèses

L’obésité a été signalée comme augmentant la clairance du busulfan. Un dosage basé sur la surface corporelle ou un poids corporel idéal ajusté doit être considéré chez les obèses.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que le busulfan est mutagène dans divers systèmes expérimentaux, y compris des bactéries, des champignons, des cellules de drosophile et des cellules de lymphome de souris cultivées.

Des études cytogénétiques in vivo chez les rongeurs ont montré une augmentation de l’incidence des aberrations chromosomiques dans les cellules germinales et les cellules somatiques après le traitement au Busulfan.

Cancérogénicité

Les études précliniques ont montré que le busulfan est cancérogène chez les animaux (voir rubrique 4.4).

Tératogénicité

Des études sur des animaux ont démontré que le busulfan produit des anomalies fœtales et des effets indésirables sur le ressort, notamment des défauts du système musculo-squelettique, une réduction du poids et de la taille, une altération du développement des gonades et des effets sur la fertilité.

La fertilité

Busulfan interfère avec la spermatogenèse chez les animaux de laboratoire. Des études limitées chez les femelles indiquent que le busulfan a un effet marqué et irréversible sur la fertilité par l’épuisement des ovocytes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose anhydre

Amidon prégélatinisé

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette:

Hypromellose

Le dioxyde de titane

Triacétine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de busulfan sont fournis dans des flacons en verre ambré munis d’une fermeture à l’épreuve des enfants contenant 25 ou 100 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation sûre des comprimés de Busulfan

Les comprimés ne doivent pas être divisés et à condition que l’enrobage extérieur soit intact, il n’y a aucun risque à manipuler les comprimés de Busulfan.

Les manipulateurs de comprimés de Busulfan doivent suivre les directives pour la manipulation des médicaments cytotoxiques.

Disposition

Les pastilles de busulfan excédentaires doivent être détruites de manière appropriée pour la destruction des substances dangereuses.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39699/0042

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 janvier 1986

Date du dernier renouvellement: 30 juin 2003

10. Date de révision du texte

Septembre 2017