Briviact 10 mg / ml solution buvable


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Briviact 10 mg / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 10 mg de brivaracétam.

Excipient (s) avec effet connu :

Chaque ml de solution buvable contient 239,8 mg de sorbitol (E420), 1 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 1,16 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

Légèrement visqueux, limpide, incolore à jaunâtre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Briviact est indiqué comme traitement d’appoint dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients adultes et adolescents de 16 ans atteints d’épilepsie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée est de 50 mg / jour ou de 100 mg / jour, selon l’évaluation par le médecin de la réduction requise des crises épileptiques par rapport aux effets secondaires possibles. La dose doit être administrée en deux doses égales, une fois le matin et une fois le soir. En fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérabilité, la dose peut être ajustée dans l’intervalle de dose de 50 mg / jour à 200 mg / jour.

Doses manquées

Si les patients ont manqué une dose ou plus, il est recommandé qu’ils prennent une seule dose dès qu’ils s’en souviennent et prennent la dose suivante au matin ou au soir habituel. Ceci peut éviter que la concentration plasmatique de brivaracetam ne tombe en dessous du niveau d’efficacité et empêcher les crises de se produire.

Arrêt

Si le brivaracetam doit être arrêté, il est recommandé de le retirer progressivement de 50 mg / jour une fois par semaine. Après 1 semaine de traitement à 50 mg / jour, une dernière semaine de traitement à la dose de 20 mg / jour est recommandée.

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

L’expérience clinique chez les patients ≥ 65 ans est limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Le brivaracétam n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale subissant une dialyse en raison d’un manque de données.

Insuffisance hépatique

L’exposition au brivaracetam a été augmentée chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique. Une dose initiale de 50 mg / jour doit être envisagée. Une dose quotidienne maximale de 150 mg administrée en 2 prises est recommandée pour tous les stades de l’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du brivaracetam chez les enfants de moins de 16 ans les années n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Brivaracetam solution buvable peut être dilué dans l’eau ou le jus peu avant l’ingestion et peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie peuvent être utilisés lors de l’administration de solution buvable de brivaracétam.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres dérivés de la pyrrolidone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques (AED), y compris le brivaracétam, dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur les DEA a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de brivaracetam.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin en cas de signes d’idées ou de comportements suicidaires.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques sur l’utilisation du brivaracétam sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Excipients

Teneur en sodium

Brivaracetam solution buvable contient du sodium. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Intolérance au fructose

La solution buvable contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Excipients pouvant provoquer une intolérance

La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interactions formelles n’ont été réalisées que chez les adultes.

Interactions pharmacodynamiques

Traitement concomitant avec le lévétiracétam

Dans les études cliniques, bien que les chiffres étaient limités, On n’a observé aucun avantage du brivaracétam par rapport au placebo chez les patients prenant simultanément du lévétiracétam. Aucun problème supplémentaire d’innocuité ou de tolérabilité n’a été observé (voir rubrique 5.1).

Interaction avec l’alcool

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam 200 mg et l’éthanol 0,6 g / L en perfusion continue chez des sujets sains, aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée, mais le brivaracétam a doublé l’effet de l’alcool sur la fonction psychomotrice, l’attention et la mémoire. L’absorption de brivaracetam avec de l’alcool n’est pas recommandée.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d’autres agents sur la pharmacocinétique du brivaracétam

Les données in vitro suggèrent que le brivaracetam a un faible potentiel d’interaction. La principale voie de destruction du brivaracétam est l’hydrolyse indépendante du CYP. Une seconde voie d’élimination implique une hydroxylation médiée par le CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

Les concentrations plasmatiques de brivaracétam peuvent augmenter lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP2C19 (p. Ex. Fluconazole, fluvoxamine), mais le risque d’une interaction cliniquement significative avec le CYP2C19 est considéré comme faible.

Rifampicine

Chez les sujets sains, coadministration avec l’inducteur enzymatique fort rifampicine (600 mg / jour pendant 5 jours), a diminué de 45% la surface du brivaracétam sous la courbe de concentration plasmatique (ASC). Les prescripteurs doivent envisager d’ajuster la dose de brivaracetam chez les patients commençant ou cessant un traitement par la rifampicine.

AED puissant induisant des enzymes

Les concentrations plasmatiques de brivaracétam diminuent lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec de puissants antiépileptiques inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), mais aucun ajustement posologique n’est requis (voir le tableau 1).

Autres inducteurs enzymatiques

D’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que le millepertuis (Hypericum perforatum)) peuvent également diminuer l’exposition systémique au brivaracétam. Par conséquent, le traitement de début ou de fin avec le millepertuis doit être fait avec prudence.

Effets du brivaracétam sur d’autres médicaments

Le brivaracétam administré à raison de 50 ou 150 mg / jour n’a pas modifié l’ASC du midazolam (métabolisé par le CYP3A4). Le risque d’interactions cliniquement significatives avec le CYP3A4 est considéré comme faible.

Des études in vitro ont montré que le brivaracétam n’inhibe que peu ou pas les isoformes du CYP450, sauf le CYP2C19. Le brivaracétam peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p. Ex. Lanzoprazole, oméprazole, diazépam). Lors d’essais in vitro, le brivaracétam n’a pas induit le CYP1A1 / 2 mais induit le CYP3A4 et le CYP2B6. Aucune induction du CYP3A4 n’a été trouvée in vivo (voir midazolam ci-dessus). L’induction du CYP2B6 n’a pas été étudiée in vivo et le brivaracétam peut diminuer les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2B6 (par exemple l’éfavirenz). In vitro, des études d’interaction visant à déterminer les effets inhibiteurs potentiels sur les transporteurs ont conclu à l’absence d’effets cliniquement pertinents , sauf pour l’OAT3 . In vitro , le brivaracétam inhibe l’OAT3 avec une concentration inhibitrice à moitié maximale 42 fois plus élevée que la C max à la dose clinique la plus élevée. Le brivaracétam 200 mg / jour peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par OAT3.

Médicaments antiépileptiques

Les interactions potentielles entre le brivaracétam (50 mg / jour à 200 mg / jour) et d’autres antiépileptiques ont été étudiées dans une analyse groupée des concentrations plasmatiques de toutes les études de phase 2-3 dans une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase 2-3 contrôlées par placebo, et dans des études d’interaction médicamenteuse (pour les médicaments antiépileptiques suivants: carbamazépine, lamotrigine, phénytoïne et topiramate). L’effet des interactions sur la concentration plasmatique est résumé dans le tableau 1 (augmentation est indiquée par “↑” et diminue par “↓”, aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps “AUC”, concentration maximale observée en C max ).

Tableau 1: Interactions pharmacocinétiques entre le brivaracétam et les autres médicaments antiépileptiques

AED co-administré

Influence du DEA sur la concentration plasmatique du brivaracétam

Influence du brivaracétam sur la concentration plasmatique de DEA

Carbamazépine

AUC 29% ↓

C max 13% ↓

Aucun ajustement de dose requis

Carbamazépine – Aucune

Carbamazépine-époxyde ↑

(Voir ci-dessous)

Aucun ajustement de dose requis.

Clobazam

Pas de données disponibles

Aucun

Clonazépam

Pas de données disponibles

Aucun

Lacosamide

Pas de données disponibles

Aucun

Lamotrigine

Aucun

Aucun

Levetiracetam

Aucun

Aucun

Oxcarbazépine

Aucun

Aucun (dérivé monohydroxy, MHD)

Phénobarbital

AUC 19% ↓

Aucun ajustement de dose requis

Aucun

Phénytoïne

AUC 21% ↓

Aucun ajustement de dose requis

Aucun

une AUC 20% ↑

un C max 20% ↑

Prégabaline

Pas de données disponibles

Aucun

Topiramate

Aucun

Aucun

Acide valproïque

Aucun

Aucun

Zonisamide

Pas de données disponibles

Aucun

basé sur une étude impliquant l’administration d’une dose suprathérapeutique de 400 mg / jour de brivaracétam

Carbamazépine

Le brivaracétam est un inhibiteur réversible modéré de l’époxyde hydrolase qui entraîne une augmentation de la concentration de carbamazépine époxyde, un métabolite actif de la carbamazépine. Dans les études contrôlées, la concentration plasmatique d’époxyde de carbamazépine a augmenté en moyenne de 37%, 62% et 98% avec une faible variabilité à des doses de 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour de brivaracétam respectivement. Aucun risque de sécurité n’a été observé. Il n’y avait pas d’effet additif du brivaracétam et du valproate sur l’ASC du carbamazépine époxyde.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de brivaracétam (100 mg / jour) et d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol (0,03 mg) et du lévonorgestrel (0,15 mg) n’a pas influé sur la pharmacocinétique de l’une ou l’autre substance. Lorsque le brivaracétam a été administré à la dose de 400 mg / jour (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) avec un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol (0,03 mg) et du lévonorgestrel (0,15 mg), une réduction des AUC de 27% et 23% , respectivement, a été observée sans impact sur la suppression de l’ovulation. Il n’y avait généralement aucun changement dans les profils concentration-temps des marqueurs endogènes estradiol, progestérone, hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH), et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les médecins devraient discuter de la planification familiale et de la contraception avec les femmes en âge de procréer qui prennent du brivaracétam (voir Grossesse).

Si une femme décide de devenir enceinte, l’utilisation du brivaracetam doit être soigneusement réévaluée.

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour tous les médicaments anti-épileptiques, il a été montré que chez les enfants traités par épilepsie, la prévalence des malformations est deux à trois fois supérieure à celle d’environ 3% dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée avec la polythérapie; cependant, la mesure dans laquelle le traitement et / ou l’affection sous-jacente est responsable n’a pas été élucidée. L’arrêt des traitements anti-épileptiques peut entraîner une exacerbation de la maladie qui pourrait être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié au brivaracetam

Il existe une quantité limitée de données sur l’utilisation du brivaracétam chez les femmes enceintes. Il n’y a pas de données sur le transfert placentaire chez les humains, mais il a été montré que le brivaracétam traverse facilement le placenta chez le rat (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Les études chez l’animal n’ont pas détecté de potentiel tératogène du brivaracétam (voir rubrique 5.3).

Dans les études cliniques, le brivaracétam a été utilisé comme traitement d’appoint et, lorsqu’il a été utilisé avec la carbamazépine, il a entraîné une augmentation liée à la dose de la concentration du métabolite actif, la carbamazépine-époxyde (voir rubrique 4.5). Les données sont insuffisantes pour déterminer la signification clinique de cet effet pendant la grossesse.

Par mesure de précaution, le brivaracétam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si cela est cliniquement nécessaire (par exemple, si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le brivaracetam est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré une excrétion du brivaracétam dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Il convient de décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le brivaracétam, en tenant compte du bénéfice du médicament pour la mère. En cas d’administration concomitante de brivaracétam et de carbamazépine, la quantité de carbamazépine-époxyde excrétée dans le lait maternel pourrait augmenter. Les données sont insuffisantes pour déterminer la signification clinique.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet du brivaracetam sur la fertilité n’est disponible. Chez le rat, il n’y a eu aucun effet sur la fertilité avec le brivaracétam (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le brivaracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison des différences possibles dans la sensibilité individuelle, certains patients peuvent ressentir de la somnolence, des étourdissements et d’autres symptômes liés au système nerveux central (SNC). Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de voiture ou de faire fonctionner d’autres machines potentiellement dangereuses jusqu’à ce qu’ils connaissent les effets du brivaracétam sur leur capacité à effectuer de telles activités.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans tous les essais contrôlés et non contrôlés chez les patients épileptiques, 2 388 sujets ont reçu du brivaracétam, dont 1 740 ont été traités pendant ≥ 6 mois, 1 363 pendant ≥ 12 mois, 923 pendant ≥ 24 mois et 569 pendant ≥ 60 mois (5 ans).

Les réactions défavorables les plus fréquemment annoncées (> 10%) avec le traitement de brivaracetam étaient: la somnolence (14.3%) et le vertige (11.0%). Ils étaient généralement d’intensité légère à modérée. La somnolence et la fatigue (8,2%) ont été rapportées à une incidence plus élevée avec une augmentation de la dose. Les types d’effets indésirables rapportés au cours des 7 premiers jours de traitement étaient similaires à ceux rapportés pour la période de traitement globale.

Le taux d’abandon dû aux effets indésirables était de 3,5%, 3,4% et 4,0% chez les patients randomisés en brivaracétam à la posologie de 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour et 1,7% chez les patients randomisés en placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’arrêt du traitement par brivaracetam ont été des vertiges (0,8%) et des convulsions (0,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables, qui ont été identifiés en fonction de l’examen de la base de données complète sur l’innocuité des études cliniques sur le brivaracétam, sont classés par catégorie d’organes du système et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

La fréquence

Les effets indésirables des essais cliniques

Infections et infestations

Commun

Grippe

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Diminution de l’appétit

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité de type I

Troubles psychiatriques

Commun

Dépression, anxiété, insomnie, irritabilité

Rare

Idées suicidaires, trouble psychotique, agression, agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Vertiges, somnolence

Commun

Convulsion, vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Infections des voies respiratoires supérieures, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, vomissements, constipation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue

Description des effets indésirables sélectionnés

Une neutropénie a été rapportée chez 0,5% (6/1 099) des patients sous brivaracétam et 0% (0/459) sous placebo. Quatre de ces sujets présentaient une diminution du nombre de neutrophiles au départ et une diminution supplémentaire du nombre de neutrophiles après le début du traitement par le brivaracétam. Aucun des 6 cas de neutropénie était grave, nécessitait un traitement spécifique ou a conduit à l’arrêt du traitement par le brivaracétam et aucun n’avait d’infection associée.

Des idées suicidaires ont été rapportées chez 0,3% (3/1 099) des patients sous brivaracétam et chez 0,7% (3/459) des patients sous placebo. Dans les études cliniques à court terme sur le brivaracétam chez les patients épileptiques, il n’y a pas eu de cas de suicide et de tentative de suicide, mais les deux ont été rapportés dans des études d’extension en ouvert (voir rubrique 4.4).

Des réactions évoquant une hypersensibilité immédiate (type I) ont été rapportées chez un petit nombre de patients traités par brivaracétam (9/3022) au cours du développement clinique.

Etudes d’extension en ouvert

Chez les patients suivis pendant les études de prolongation en ouvert pendant une période allant jusqu’à 8 ans, le profil de tolérance était similaire à celui observé dans les études à court terme contrôlées contre placebo.

Population pédiatrique

Les données de sécurité relatives aux études ouvertes chez les enfants âgés de 1 mois à moins de 16 ans sont limitées. Au total, 152 enfants (âgés de 1 mois à moins de 16 ans) ont été traités par le brivaracétam dans le cadre d’une étude pharmacocinétique et de l’étude de suivi connexe. D’après les données limitées disponibles, les effets indésirables associés au médicament les plus fréquemment rapportés par le chercheur étaient la somnolence (10%), la perte d’appétit (8%), la fatigue (5%) et le poids diminué (5%). être cohérent avec celui connu chez les adultes. Aucune donnée n’est disponible sur le neurodéveloppement. Actuellement, aucune donnée clinique n’est disponible chez les nouveau-nés.

Personnes âgées

Sur les 130 sujets âgés inscrits au programme de développement de la phase 2/3 du brivaracétam (44 avec épilepsie), 100 avaient entre 65 et 74 ans et 30 avaient entre 75 et 84 ans. Le profil de tolérance chez les patients âgés semble être similaire à celui observé chez les patients adultes plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Le système de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Symptômes

L’expérience clinique avec le surdosage de brivaracetam chez l’humain est limitée. Des cas de somnolence et d’étourdissements ont été rapportés chez un sujet sain prenant une dose unique de 1 400 mg de brivaracétam.

Prise en charge du surdosage

Il n’y a aucun antidote spécifique pour le surdosage avec brivaracetam. Le traitement d’un surdosage devrait inclure des mesures de soutien générales. Étant donné que moins de 10% du brivaracetam est excrété dans l’urine, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance du brivaracétam (voir rubrique 5.2).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX23

Mécanisme d’action

Le brivaracétam présente une affinité élevée et sélective pour la protéine 2A de la vésicule synaptique (SV2A), une glycoprotéine transmembranaire retrouvée au niveau présynaptique dans les neurones et dans les cellules endocrines. Bien que le rôle exact de cette protéine reste à élucider, il a été démontré qu’il modulait l’exocytose des neurotransmetteurs. On pense que la liaison à SV2A est le mécanisme principal de l’activité anticonvulsivante du brivaracétam.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité du brivaracétam dans le traitement adjuvant des crises partielles a été établie dans trois études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées par placebo menées auprès de sujets âgés de 16 ans et plus. La dose quotidienne de brivaracetam variait de 5 à 200 mg / jour dans ces études. Toutes les études ont eu une période de base de 8 semaines suivie d’une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de la titration. 1 558 patients ont reçu un médicament à l’étude, dont 1 099 ont reçu du brivaracétam. Les critères d’inscription à l’étude exigeaient que les patients aient des TPV non contrôlés malgré le traitement avec 1 ou 2 antiépileptiques concomitants. Les patients devaient avoir au moins 8 POS pendant la période de référence. Les principaux critères d’évaluation dans les études de phase 3 étaient le pourcentage de réduction de la fréquence des POS par rapport au placebo et le taux de réponse de 50% basé sur une réduction de 50% de la fréquence des consultations post-partum.

Les MAE les plus couramment pris au moment de l’étude étaient la carbamazépine (40,6%), la lamotrigine (25,2%), le valproate (20,5%), l’oxcarbazépine (16,0%), le topiramate (13,5%), la phénytoïne (10,2%) et le lévétiracétam ( 9,8%). La fréquence médiane des crises initiales dans les 3 études était de 9 crises par 28 jours. Les patients avaient une durée moyenne d’épilepsie d’environ 23 ans.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 2. Dans l’ensemble, le brivaracétam était efficace pour le traitement d’appoint des crises partielles chez les patients âgés de 16 ans et plus entre 50 mg / jour et 200 mg / jour.

Tableau 2: Résultats clés de l’efficacité de la fréquence des crises partielles par période de 28 jours

Étude

Placebo

Brivaracetam

* Statistiquement significatif(valeur p)

50 mg / jour

100 mg / jour

200 mg / jour

Étude N01253 (1)

n = 96

n = 101

50% Taux de réponse

16,7

32,7 *

(p = 0,008)

~

~

Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%)

N / A

22,0 *

(p = 0,0040)

~

~

Étude N01252 (1)

n = 100

n = 99

n = 100

50% Taux de réponse

20,0

27,3

(p = 0,372)

36,0 (2)

(p = 0,023)

~

Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%)

N / A

9.2

(p = 0,0274)

20.5 (2)

(p = 0,0097)

~

Étude N01358

n = 259

n = 252

n = 249

50% Taux de réponse

21,6

~

38,9

(p <0,001)

37,8

(p <0,001)

Pourcentage de réduction par rapport au placebo (%)

N / A

~

22,8 *

(p <0,001)

23,2 *

(p <0,001)

n = patients randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude

~ Dose non étudiée

* Statistiquement significatif

(1) Environ 20% des patients prenaient du lévétiracétam en concomitance

(2) Le résultat principal pour N01252 n’a pas atteint la signification statistique basée sur la procédure d’essai séquentielle. La dose de 100 mg / jour était significativement significative.

Dans les études cliniques, une réduction de la fréquence des crises par rapport au placebo était plus élevée avec la dose de 100 mg / jour qu’avec 50 mg / jour. Outre les augmentations dose-dépendantes de l’incidence de la somnolence et de la fatigue, le brivaracétam 50 mg / jour et 100 mg / jour présentait un profil d’innocuité similaire, y compris des effets indésirables liés au SNC et une utilisation à long terme.

La figure 1 montre le pourcentage de patients (à l’exclusion des patients avec lévétiracétam concomitant) par catégorie de réduction de la fréquence de consultation initiale par 28 jours dans les 3 études. Les patients avec une augmentation de plus de 25% des points de vente sont indiqués à gauche comme «plus mauvais». Les patients avec une amélioration en pourcentage de réduction de la fréquence de base du point de vente sont indiqués dans les 4 catégories les plus à droite. Les pourcentages de patients présentant une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises étaient de 20,3%, 34,2%, 39,5% et 37,8% pour le placebo, 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour, respectivement.

Figure 1: Proportion de patients par catégorie de réponse épileptique pour le brivaracétam et le placebo sur 12 semaines dans les trois essais pivot en double aveugle

Dans une analyse groupée des trois essais pivots, aucune différence d’efficacité (mesurée par un taux de réponse de 50%) n’a été observée entre 50 mg / jour et 200 mg / jour lorsque le brivaracétam est associé à des antiépileptiques inducteurs ou non inducteurs. Dans les études cliniques, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) et 4,0% (10/249) des patients recevant respectivement 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour de brivaracétam sont devenus la période de traitement de 12 semaines comparé à 0,5% (2/418) sur le placebo.

Une amélioration de la réduction médiane en pourcentage de la fréquence des crises par 28 jours a été observée chez des patients présentant une crise de type IC (crises généralisées tonico-cloniques secondaires) traités initialement par le brivaracétam (66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) et 82,1% (n = 75) des patients sous brivaracetam 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour respectivement comparativement au placebo 33,3% (n = 115)).

L’efficacité du brivaracétam en monothérapie n’a pas été établie. Brivaracetam n’est pas recommandé pour une utilisation en monothérapie.

Traitement avec le lévétiracétam

Dans deux études randomisées contrôlées par placebo de phase III, le lévétiracétam a été administré en concomitance avec AED chez environ 20% des patients. Bien que le nombre de sujets soit limité, aucun bénéfice observé du brivaracétam par rapport au placebo n’a été observé chez les patients prenant simultanément du lévétiracétam, ce qui peut refléter une compétition au niveau du site de liaison SV2A. Aucun problème supplémentaire d’innocuité ou de tolérabilité n’a été observé.

Dans une troisième étude, une analyse pré-spécifiée a démontré une efficacité par rapport au placebo pour 100 mg / jour et 200 mg / jour chez les patients ayant déjà été exposés au lévétiracétam. La plus faible efficacité observée chez ces patients par rapport aux patients naïfs de leveticacetam était probablement due au plus grand nombre de MAE antérieurs utilisés et à la fréquence plus élevée des crises initiales.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les trois études pivots en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 38 patients âgés entre 65 et 80 ans. Bien que les données soient limitées, l’efficacité était comparable à celle des sujets plus jeunes.

Études d’extension d’étiquettes ouvertes

Dans toutes les études, 81,7% des patients ayant achevé des études randomisées ont été inclus dans les études de prolongation ouvertes à long terme. De l’entrée dans les études randomisées, 5,3% des sujets exposés au brivaracetam pendant 6 mois (n = 1500) étaient sans crise contre 4,6% et 3,7% pour les sujets exposés pendant 12 mois (n = 1,188) et 24 mois (n = 847), respectivement. Cependant, étant donné qu’une forte proportion de sujets (26%) ont abandonné les études ouvertes en raison d’un manque d’efficacité, un biais de sélection est peut-être survenu, car les sujets restés dans l’étude ont mieux répondu que ceux qui se sont terminés prématurément.

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérabilité du brivaracétam chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2). Le brivaracétam a été évalué chez ces patients dans le cadre d’une étude pharmacocinétique ouverte à court terme et dans le cadre d’une étude d’extension ouverte en cours chez 152 sujets âgés de 1 mois à 16 ans (voir rubrique 5.2).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le brivaracétam dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’épilepsie à crises partielles.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Brivaracetam comprimés pelliculés, solution buvable et solution pour injection intraveineuse montrent la même ASC, tandis que la concentration plasmatique maximale est légèrement plus élevée après l’administration intraveineuse. Le brivaracetam présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle, et présente une absorption complète, une très faible liaison aux protéines, une excrétion rénale suite à une biotransformation extensive et des métabolites pharmacologiquement inactifs.

Absorption

Le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé après administration orale et la biodisponibilité absolue est d’environ 100%. Le t max médian pour les comprimés pris sans nourriture est de 1 heure (la gamme t max est de 0,25 à 3 h).

L’administration concomitante d’un repas riche en graisses a ralenti le taux d’absorption (médiane t max 3 h) et a diminué la concentration plasmatique maximale (37% inférieure) de brivaracétam, tandis que l’ampleur de l’absorption est demeurée inchangée.

Distribution

Le brivaracétam est faiblement lié (≤ 20%) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,5 L / kg, une valeur proche de celle de l’eau corporelle totale.

En raison de sa lipophylicité (log P), le brivaracétam possède une perméabilité membranaire élevée.

Biotransformation

Le brivaracétam est principalement métabolisé par hydrolyse de la fraction amide pour former l’acide carboxylique correspondant (environ 60% de l’élimination), et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle (environ 30% de l’élimination). L’hydrolyse de la fraction amide conduisant au métabolite acide carboxylique (34% de la dose dans l’urine) est supportée par l’amidase hépatique et extra-hépatique. In vitro , l’hydroxylation du brivaracétam est principalement médiée par le CYP2C19. Les deux métabolites sont métabolisés en formant un acide hydroxylé commun formé principalement par l’hydroxylation de la chaîne latérale propyle sur le métabolite de l’acide carboxylique (principalement par le CYP2C9). In vivo , chez des sujets humains possédant des mutations inefficaces du CYP2C19, la production du métabolite hydroxylé diminue de 10 fois tandis que le brivaracétam lui-même augmente de 22% ou 42% chez les individus ayant un ou les deux allèles mutés. Les trois métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.

Élimination

Le brivaracétam est principalement éliminé par métabolisme et par excrétion urinaire. Plus de 95% de la dose, y compris les métabolites, sont excrétés dans l’urine dans les 72 heures suivant l’ingestion. Moins de 1% de la dose est excrétée dans les fèces et moins de 10% du brivaracetam est excrété sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie plasmatique terminale (t1 / 2) est d’environ 9 heures. La clairance plasmatique totale chez les patients a été estimée à 3,6 L / h.

Linéarité

La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose de 10 à au moins 600 mg.

Interactions avec des médicaments

Le brivaracétam est éliminé par de multiples voies, y compris l’excrétion rénale, l’hydrolyse non liée au CYP et les oxydations induites par le CYP. In vitro , le brivaracétam n’est pas un substrat de la P-glycoprotéine humaine (P-gp), des protéines multirésistantes (MRP) 1 et 2, et probablement pas du polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3.

Les tests in vitro ont montré que les inhibiteurs du CYP (par exemple CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A4) ne devraient pas affecter significativement la disposition du brivaracétam.

In vitro, le brivaracétam n’était pas un inhibiteur des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 ou des transporteurs P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le brivaracetam n’a pas induit le CYP1A2.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées (65 ans et plus)

Lors d’une étude chez des sujets âgés (65 à 79 ans avec clairance de la créatinine de 53 à 98 ml / min / 1,73 m²) recevant du brivaracétam à 400 mg / jour en administration bid, la demi-vie plasmatique du brivaracétam était de 7,9 heures et de 9,3 heures Groupes de 65 à 75 et> 75 ans, respectivement. La clairance plasmatique du brivaracétam à l’état d’équilibre était similaire (0,76 ml / min / kg) à celle des sujets jeunes en bonne santé (0,83 ml / min / kg). (voir la section 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min / 1,73 m² et ne nécessitant pas de dialyse) a révélé une augmentation modérée de l’ASC plasmatique du brivaracétam (+21%) par rapport aux contrôles sains, alors que l’ASC les métabolites hydroxy et hydroxyacides ont été augmentés respectivement de 3, 4 et 21 fois. La clairance rénale de ces métabolites non actifs a été réduite de 10 fois. Le métabolite hydroxyacide n’a révélé aucun problème d’innocuité dans les études non cliniques. Le brivaracétam n’a pas été étudié chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints de cirrhose hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh) a montré une augmentation similaire de l’exposition au brivaracétam quelle que soit la gravité de la maladie (50%, 57% et 59%) par rapport aux contrôles sains appariés. (voir la section 4.2)

Population pédiatrique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez 99 sujets âgés de 1 mois à moins de 16 ans recevant du brivaracétam en solution buvable, les concentrations plasmatiques se sont révélées proportionnelles à la dose dans tous les groupes d’âge. La modélisation de la pharmacocinétique de population a indiqué que la dose de 2,0 mg / kg deux fois par jour fournit la même concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre que chez les adultes recevant 100 mg deux fois par jour.

Poids

Une diminution de 40% de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre a été estimée pour une masse corporelle comprise entre 46 kg et 115 kg. Cependant, ceci n’est pas considéré comme une différence cliniquement pertinente.

Le genre

Il n’y a pas cliniquement pertinent différences dans la pharmacocinétique du brivaracetam par sexe.

Course

La pharmacocinétique du brivaracétam n’a pas été significativement affectée par la race (caucasienne, asiatique) dans une population pharmacocinétique de patients épileptiques. Le nombre de patients avec d’autres origines ethniques était limité.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La CE50 (concentration plasmatique de brivaracetam correspondant à 50% de l’effet maximal) a été estimée à 0,57 mg / L. Cette concentration plasmatique est légèrement supérieure à l’exposition médiane obtenue après des doses de 50 mg / jour de brivaracétam. Une réduction supplémentaire de la fréquence des crises est obtenue en augmentant la dose à 100 mg / jour et atteint un plateau à 200 mg / jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de pharmacologie de sécurité, les effets prédominants étaient liés au SNC (dépression transitoire du SNC et diminution de l’activité locomotrice spontanée) à des multiples (plus de 50 fois) de la dose pharmacologiquement active de brivaracétam, 2 mg / kg. La fonction d’apprentissage et de mémoire n’a pas été affectée.

Les résultats non observés dans les études cliniques, mais observés dans les études de toxicologie à doses répétées chez le chien à une exposition similaire à l’ASC clinique du plasma, étaient des effets hépatotoxiques (principalement la porphyrie). Cependant, les données toxicologiques accumulées sur le brivaracetam et sur un composé structuralement apparenté indiquent que les modifications du foie du chien se sont développées par des mécanismes non pertinents pour l’homme. Aucun changement indésirable du foie n’a été observé chez les rats et les singes à la suite d’une administration chronique de brivaracétam à 5 et 42 fois l’exposition clinique aux ASC. Chez les singes, les signes du SNC (prostration, perte d’équilibre, mouvements maladroits) se sont produits à 64 fois la C max clinique, ces effets étant moins apparents avec le temps.

Les études de génotoxicité n’ont pas détecté d’activité mutagène ou clastogène. Les études de cancérogénicité n’indiquent aucun potentiel oncogène chez le rat, alors que l’augmentation des cas de tumeurs hépatocellulaires chez les souris mâles est attribuable à un mode d’action non génotoxique lié à une induction de l’enzyme hépatique semblable au phénobarbitone, un phénomène connu propre aux rongeurs. .

Le brivaracétam n’a pas affecté la fertilité masculine ou féminine et n’a démontré aucun potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Une embryotoxicité a été observée chez les lapins à une dose toxique maternelle de brivaracétam avec un niveau d’exposition 8 fois supérieur à l’exposition clinique à l’ASC à la dose maximale recommandée. Chez les rats, on a montré que le brivaracétam traverse facilement le placenta et qu’il est excrété dans le lait des rates en lactation avec des concentrations similaires aux concentrations plasmatiques maternelles.

Le brivaracétam n’a montré aucun potentiel de dépendance chez les rats.

Études sur les animaux juvéniles

Chez les rats juvéniles, l’exposition au brivaracétam 6 à 15 fois supérieure à l’exposition clinique à la dose maximale recommandée a induit des effets indésirables sur le développement (mortalité, signes cliniques, diminution du poids corporel et diminution du poids du cerveau). Il n’y avait pas d’effets indésirables sur la fonction du SNC, neuropathologique et l’examen histopathologique du cerveau. Chez les chiens juvéniles, les changements induits par le brivaracétam au niveau d’exposition 6 fois l’ASC clinique étaient similaires à ceux observés chez les animaux adultes. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les critères de développement standard ou de maturation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre (pour l’ajustement du pH)

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Carmellose sodique

Sucralose

Sorbitol liquide

Glycérol (E422)

Saveur de framboise (propylène glycol 90% – 98%)

Eau purifiée.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après la première ouverture: 5 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 300 ml en verre ambré (type III) avec fermeture blanche (polypropylène) dans une boîte contenant également une seringue doseuse graduée de 10 ml (polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour la seringue (polyéthylène).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé, pur ou dilué ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1073/021

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14 janvier 2016

10. Date de révision du texte

04/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.