Brintellix comprimés 5, 10 et 20 mg


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du bromhydrate de vortioxétine équivalent à 5 mg de vortioxétine.

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du bromhydrate de vortioxétine équivalant à 10 mg de vortioxétine.

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du bromhydrate de vortioxétine équivalant à 15 mg de vortioxétine.

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du bromhydrate de vortioxétine équivalant à 20 mg de vortioxétine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose, en forme d’amande (5 x 8,4 mm) gravé «TL» d’un côté et «5» de l’autre.

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune, en forme d’amande (5 x 8,4 mm) gravé «TL» d’un côté et «10» de l’autre.

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé orange, en forme d’amande (5 x 8,4 mm) gravé «TL» d’un côté et «15» de l’autre.

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rouge, en forme d’amande (5 x 8,4 mm) gravé «TL» d’un côté et «20» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Brintellix est indiqué pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale et recommandée de Brintellix est de 10 mg de vortioxétine une fois par jour chez les adultes de moins de 65 ans.

Selon la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 20 mg de vortioxétine une fois par jour ou réduite à un minimum de 5 mg de vortioxétine une fois par jour.

Une fois les symptômes dépressifs résolus, un traitement d’au moins 6 mois est recommandé pour la consolidation de la réponse antidépressive.

Arrêt du traitement

Les patients traités par Brintellix peuvent arrêter brusquement de prendre le médicament sans avoir besoin de réduire progressivement la dose (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Patients âgés

La dose efficace la plus faible de 5 mg de vortioxétine une fois par jour doit toujours être utilisée comme dose initiale chez les patients âgés de 65 ans ou plus. La prudence est recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus recevant des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour pour lesquelles les données sont limitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome P450

En fonction de la réponse individuelle du patient, une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par exemple bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est ajouté au traitement par Brintellix (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du cytochrome P450

Selon la réponse individuelle du patient, un ajustement posologique de la vortioxétine peut être envisagé si un large inducteur du cytochrome P450 (p. Ex. Rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est ajouté au traitement par Brintellix (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Brintellix chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir section 4.4).

Méthode d’administration

Brintellix est à usage oral.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO) ou des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Utilisation en population pédiatrique

Brintellix n’est pas recommandé pour le traitement de la dépression chez les patients âgés de moins de 18 ans, car l’innocuité et l’efficacité de la vortioxétine n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.2). Dans les études cliniques chez des enfants et des adolescents traités avec d’autres antidépresseurs, les comportements suicidaires (tentative de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel, colère) étaient plus fréquemment observés que chez ceux traités par placebo.

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires ou présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement sont plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées contre placebo sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients et en particulier des patients à haut risque doit accompagner le traitement, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être alertés de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement ou toute pensée suicidaire et tout changement de comportement inhabituel, et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Saisies

Les convulsions sont un risque potentiel avec les antidépresseurs. Par conséquent, Brintellix doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant une épilepsie instable (voir rubrique 4.5). Le traitement doit être interrompu chez tout patient qui développe des convulsions ou chez qui la fréquence des crises augmente.

Syndrome de sérotonine (SS) ou syndrome malin des neuroleptiques (NMS)

Syndrome sérotoninergique (SS) ou Syndrome malin des neuroleptiques (SMN), des états potentiellement mortels, peuvent survenir avec Brintellix. Le risque de SS ou NMS est augmenté avec l’utilisation concomitante de substances sérotoninergiques (y compris les triptans), de médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO), d’antipsychotiques et d’autres antagonistes de la dopamine. Les patients doivent être surveillés pour l’apparition de signes et symptômes de SS ou NMS (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique comprennent des changements de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (hyperréflexie, manque de coordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (p. Ex. vomissements, diarrhée). Si cela se produit, le traitement par Brintellix doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré.

Manie / hypomanie

Brintellix doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie / hypomanie et doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

Hémorragie

Des anomalies hémorragiques, telles que les ecchymoses, le purpura et d’autres événements hémorragiques, tels que des saignements gastro-intestinaux ou gynécologiques, ont rarement été rapportées avec l’utilisation d’antidépresseurs à effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). La prudence est recommandée chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire [par exemple, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, acide acétylsalicylique (ASA)] (voir rubrique 4.5 ) et chez les patients présentant des tendances / troubles hémorragiques connus.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), a été rarement rapportée avec l’utilisation d’antidépresseurs à effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). Des précautions doivent être prises chez les patients à risque, tels que les personnes âgées, les patients atteints de cirrhose du foie ou les patients traités concomitamment avec des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

L’arrêt du traitement par Brintellix doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une intervention médicale appropriée doit être instaurée.

Personnes âgées

Les données sur l’utilisation de Brintellix chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement de patients âgés de 65 ans et plus avec des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Insuffisance rénale

Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Des précautions doivent donc être prises (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La vortioxétine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation catalysée par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 / 5 et CYP2C9 (voir rubrique 5.2).

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter la vortioxétine

MAOI non sélectifs irréversibles

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la vortioxétine est contre-indiquée dans toute association avec des IMAO non sélectifs irréversibles. La vortioxétine ne doit pas être instaurée pendant au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un IMAO non sélectif irréversible. La vortioxétine doit être arrêtée au moins 14 jours avant le début du traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voir rubrique 4.3).

Inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A (moclobémide)

La combinaison de vortioxetine avec un inhibiteur de la MAO-A réversible et sélectif, tel que le moclobémide, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Si la combinaison s’avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré avec une dose minimale et sous étroite surveillance clinique du syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

MAOI réversible non sélectif (linézolide)

La combinaison de vortioxétine avec un IMAO faible, réversible et non sélectif, tel que l’antibiotique linézolide, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Si la combinaison s’avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré avec une dose minimale et sous étroite surveillance clinique du syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B (sélégiline, rasagiline)

Bien qu’un risque plus faible de syndrome sérotoninergique soit attendu avec les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B qu’avec les inhibiteurs de la MAO-A, la combinaison de vortioxétine avec des inhibiteurs irréversibles de la MAO-B, comme la sélégiline ou la rasagiline, doit être administrée avec précaution. Une surveillance étroite du syndrome sérotoninergique est nécessaire en cas d’utilisation concomitante (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques

L’administration concomitante de médicaments ayant un effet sérotoninergique (par exemple, tramadol, sumatriptan et autres triptans ) peut entraîner le syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Millepertuis

L’utilisation concomitante d’antidépresseurs à effet sérotoninergique et de plantes médicinales contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peut entraîner une incidence plus élevée d’effets indésirables, y compris le syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.4).

Médicaments abaissant le seuil de saisie

Les antidépresseurs avec effet sérotoninergique peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante d’autres médicaments capables d’abaisser le seuil épileptogène [par exemple, antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol] (voir rubrique 4.4).

ECT (thérapie électroconvulsive)

Il n’y a aucune expérience clinique avec l’administration simultanée de vortioxetine et d’ECT, par conséquent la prudence est recommandée.

Inhibiteurs du CYP2D6

L’exposition à la vortioxétine a augmenté de 2,3 fois l’aire sous la courbe (ASC) lorsque la vortioxétine 10 mg / jour était co-administrée avec le bupropion (un puissant inhibiteur du CYP2D6 150 mg deux fois par jour) pendant 14 jours chez des sujets sains. L’administration concomitante a entraîné une incidence plus élevée d’effets indésirables lorsque le bupropion a été ajouté à la vortioxétine que lorsque la vortioxétine a été ajoutée au bupropion. En fonction de la réponse individuelle du patient, une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par exemple, bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est ajouté au traitement par la vortioxétine (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP3A4 et inhibiteurs du CYP2C9

Lorsque la vortioxétine était coadministrée après 6 jours de kétoconazole 400 mg / jour (un inhibiteur du CYP3A4 / 5 et de la glycoprotéine P) ou après 6 jours de fluconazole 200 mg / jour (un inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4 / 5) en bonne santé. chez les sujets, une augmentation de 1,3 fois et de 1,5 fois, respectivement, de l’ASC de la vortioxétine a été observée. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

Interactions avec les métaboliseurs lents du CYP2D6

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que itraconazol, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, conivaptan et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et d’inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le fluconazole et l’amiodarone) aux métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir rubrique 5.2) n’a pas été étudié spécifiquement, mais il est prévu que cela conduise à une exposition accrue plus marquée de la vortioxétine chez ces patients par rapport à l’effet modéré décrit ci-dessus.

Aucun effet inhibiteur de l’oméprazole à dose unique de 40 mg (inhibiteur du CYP2C19) n’a été observé sur la pharmacocinétique à doses multiples de la vortioxétine chez les sujets en bonne santé.

Inducteurs du cytochrome P450

Lorsqu’une dose unique de 20 mg de vortioxétine a été co-administrée après 10 jours de rifampicine 600 mg / jour (un large inducteur d’isozymes CYP) chez des sujets sains, une diminution de 72% de l’ASC de la vortioxétine a été observée. En fonction de la réponse individuelle du patient, un ajustement posologique peut être envisagé si un large inducteur du cytochrome P450 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est ajouté au traitement par vortioxétine (voir rubrique 4.2).

De l’alcool

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la vortioxétine ou de l’éthanol et aucune altération significative de la fonction cognitive par rapport au placebo n’a été observé lors de l’administration concomitante de vortioxétine en dose unique de 20 mg ou 40 mg avec une dose unique d’éthanol (0,6 g / kg ) chez des sujets sains. Cependant, la consommation d’alcool n’est pas recommandée pendant le traitement antidépresseur.

L’acide acétylsalicylique

Aucun effet de doses multiples d’acide acétylsalicylique de 150 mg / jour sur la pharmacocinétique à doses multiples de la vortioxétine n’a été observé chez des sujets en bonne santé.

Possibilité que la vortioxétine affecte d’autres médicaments

Anticoagulants et médicaments antiplaquettaires

Aucun effet significatif, par rapport au placebo, n’a été observé en INR, en prothrombine ou en R / S-warfarine après l’administration concomitante de doses multiples de vortioxétine et de doses stables de warfarine chez des sujets sains. De plus, aucun effet inhibiteur significatif, par rapport au placebo, sur l’agrégation plaquettaire ou la pharmacocinétique de l’acide acétylsalicylique ou de l’acide salicylique n’a été observé lorsque l’acide acétylsalicylique 150 mg / jour était co-administré après administration de vortioxetine chez des sujets sains. Cependant, comme pour les autres médicaments sérotoninergiques, la prudence s’impose lorsque la vortioxétine est associée à des anticoagulants oraux ou à des médicaments antiplaquettaires en raison d’un risque accru de saignement attribuable à une interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).

Cytochrome P450 substrats

In vitro, la vortioxétine n’a montré aucun potentiel d’inhibition ou d’induction des isoenzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2).

Après des doses multiples de vortioxetine, aucun effet inhibiteur n’a été observé chez les sujets sains pour les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, diazépam), CYP3A4 / 5 (éthinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextrométhorphane).

Aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée. Aucune altération significative, par rapport au placebo, de la fonction cognitive n’a été observée pour la vortioxétine après l’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg de diazépam. Aucun effet significatif, par rapport au placebo, n’a été observé dans les taux d’hormones sexuelles après l’administration concomitante de vortioxétine et d’un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol 30 μg / lévonorgestrel 150 μg).

Lithium, tryptophane

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé pendant l’exposition au lithium à l’état d’équilibre après l’administration concomitante de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains. Cependant, on a signalé des effets accrus lorsque des antidépresseurs ayant un effet sérotoninergique ont été administrés avec du lithium ou du tryptophane; par conséquent, l’utilisation concomitante de vortioxetine avec ces médicaments doit être entreprise avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation de la vortioxétine chez les femmes enceintes sont limitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après l’utilisation par la mère d’un médicament sérotoninergique dans les derniers stades de la grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de température, difficulté d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence et difficulté à dormir. Ces symptômes peuvent être dus à des effets de discontinuation ou à une activité sérotoninergique excessive. Dans la majorité des cas, de telles complications ont commencé immédiatement ou rapidement (<24 heures) après l’accouchement.

Les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association de PPHN avec le traitement par la vortioxétine, ce risque potentiel ne peut pas être exclu en tenant compte du mécanisme d’action associé (augmentation des concentrations de sérotonine).

Brintellix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par la vortioxétine.

Allaitement maternel

Les données disponibles chez les animaux ont montré l’excrétion des métabolites vortioxetine / vortioxetine dans le lait. La vortioxétine devrait être excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par Brintellix doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les études de fertilité chez les rats mâles et femelles n’ont montré aucun effet de la vortioxétine sur la fertilité, la qualité du sperme ou la performance d’accouplement (voir rubrique 5.3).

Les rapports de cas humains avec des médicaments de la classe pharmacologique des antidépresseurs (ISRS) ont montré un effet réversible sur la qualité du sperme. L’impact sur la fertilité humaine n’a pas été observé jusqu’à présent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Brintellix n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines dangereuses, en particulier lorsqu’ils commencent un traitement par la vortioxétine ou lorsqu’ils modifient la dose.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La réaction indésirable la plus fréquente était la nausée. Les réactions défavorables étaient habituellement légères ou modérées et se sont produites dans les deux premières semaines de traitement. Les réactions étaient généralement transitoires et ne conduisaient généralement pas à l’arrêt du traitement. Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des nausées, sont survenus plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont énumérées ci-dessous en utilisant la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

SYSTÈME ORGAN CLASS

LA FRÉQUENCE

RÉACTION DÉFAVORABLE

Métabolisme et trouble de la nutrition

Inconnu

Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Commun

Rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges

Inconnu

Syndrome de sérotonine

Troubles vasculaires

Rare

Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

Commun

La diarrhée,

Constipation,

Vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Prurit, y compris le prurit généralisé

Rare

Sueurs nocturnes

Description des effets indésirables sélectionnés

Patients âgés

Pour les doses ≥ 10 mg de vortioxétine une fois par jour, le taux de retrait des études était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Pour les doses de 20 mg de vortioxétine prises une fois par jour, les incidences de nausées et de constipation étaient plus élevées chez les patients âgés de 65 ans et plus (42% et 15% respectivement) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (voir section 4.4).

Dysfonction sexuelle

Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée à l’aide de l’échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Des doses de 5 à 15 mg n’ont montré aucune différence avec le placebo. Cependant, la dose de 20 mg de vortioxétine a été associée à une augmentation de la dysfonction sexuelle liée au traitement (TESD) (voir rubrique 5.1).

Effet de classe

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant un médicament issu de classes pharmacologiques d’antidépresseurs apparentés (ISRS ou TCA). Le mécanisme à l’origine de ce risque est inconnu, et on ne sait pas si ce risque est également pertinent pour la vortioxétine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

L’expérience avec le surdosage de vortioxetine est limitée.

L’ingestion de vortioxétine dans la gamme de doses de 40 à 75 mg a provoqué une aggravation des effets indésirables suivants: nausées, vertiges posturaux, diarrhée, gêne abdominale, prurit généralisé, somnolence et bouffées congestives.

La prise en charge d’un surdosage doit consister à traiter les symptômes cliniques et à effectuer une surveillance appropriée. Un suivi médical dans un environnement spécialisé est recommandé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptique; Autres antidépresseurs, code ATC: N06AX26

Mécanisme d’action

On pense que le mécanisme d’action de la vortioxétine est lié à sa modulation directe de l’activité des récepteurs sérotoninergiques et à l’inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Les données non cliniques indiquent que la vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT 3 , 5-HT 7 et 5-HT 1D , un agoniste partiel du récepteur 5-HT 1B , un agoniste du récepteur 5-HT 1A et un inhibiteur du transporteur 5-HT. modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes, incluant principalement la sérotonine mais probablement aussi la noradrénaline, la dopamine, l’histamine, l’acétylcholine, le GABA et les systèmes de glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseurs et anxiolytiques et de l’amélioration de la fonction cognitive, de l’apprentissage et de la mémoire observés avec la vortioxétine dans les études animales . Cependant, la contribution précise des cibles individuelles au profil pharmacodynamique observé reste incertaine et des précautions doivent être prises lors de l’extrapolation des données animales directement à l’homme.

Chez l’homme, deux études de tomographie par émission de positrons (PET) ont été menées en utilisant des ligands transporteurs 5-HT ( 11 C-MADAM ou 11 C-DASB) pour quantifier l’occupation du transporteur 5-HT dans le cerveau à différents niveaux de dose. L’occupation moyenne des transporteurs de 5-HT dans les noyaux de raphé était d’environ 50% à 5 mg / jour, 65% à 10 mg / jour et augmentée à plus de 80% à 20 mg / jour.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d’un programme clinique incluant plus de 6 700 patients, dont plus de 3 700 ont été traités par la vortioxétine dans des études à court terme (≤ 12 semaines) du trouble dépressif majeur (TDM). Douze études à double insu, contrôlées par placebo, de 6/8 semaines à doses fixes ont été menées pour étudier l’efficacité à court terme de la vortioxétine chez les adultes (y compris les personnes âgées). L’efficacité de vortioxetine a été démontrée avec au moins un groupe posologique dans 9 des 12 études, montrant une différence d’au moins 2 points par rapport au placebo dans l’échelle de dépression de Montgomery et Åsberg (MADRS) ou Hamilton Depression Rating Scale 24 (HAM -D 24 ) score total. Ceci a été confirmé par la pertinence clinique démontrée par les proportions de répondeurs et de participants et l’amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement). L’efficacité de la vortioxétine a augmenté avec l’augmentation de la dose.

L’effet dans les études individuelles a été soutenu par la méta-analyse (MMRM) de la variation moyenne par rapport à la ligne de base dans le score total MADRS à la semaine 6/8 dans les études à court terme, contrôlées par placebo chez les adultes. Dans la méta-analyse, la différence moyenne globale par rapport au placebo dans les études était statistiquement significative: -2,3 points (p = 0,007), -3,6 points (p <0,001) et -4,6 points (p <0,001) pour le 5, Doses de 10 et 20 mg / jour, respectivement; la dose de 15 mg / jour ne s’est pas séparée du placebo dans la méta-analyse, mais la différence moyenne par rapport au placebo était de -2,6 points. L’efficacité de la vortioxétine est confirmée par l’analyse des répondeurs regroupés, dans laquelle la proportion de répondeurs variait de 46% à 49% pour la vortioxétine contre 34% pour le placebo (p <0,01, analyse NRI).

En outre, la vortioxétine, dans la gamme de dose de 5-20 mg / jour, a démontré son efficacité sur la large gamme de symptômes dépressifs (évaluée par l’amélioration de tous les scores MADRS à un seul item).

L’efficacité de la vortioxétine à raison de 10 ou 20 mg / jour a été démontrée dans une étude comparative en double aveugle et à dose flexible de 12 semaines versus l’agomélatine 25 ou 50 mg / jour chez des patients atteints de TDM. La vortioxétine était statistiquement significativement meilleure que l’agomélatine, mesurée par l’amélioration du score total MADRS et étayée par la pertinence clinique démontrée par les proportions de répondeurs et de délinquants et l’amélioration du score CGI-I.

Entretien

Le maintien de l’efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients en rémission après une période de traitement initiale de 12 semaines avec vortioxetine ont été randomisés en vortioxétine 5 ou 10 mg / jour ou en placebo et observés pour une rechute pendant une période en double aveugle d’au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine était supérieure (p = 0,004) au placebo en ce qui a trait à la mesure du critère principal, soit le délai de rechute du TDM, avec un rapport de risque de 2,0; c’est-à-dire que le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.

Personnes âgées

Dans l’étude de 8 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose fixe chez des patients âgés déprimés (âgés de 65 ans ou plus, n = 452, dont 156 sous vortioxétine), la vortioxétine à 5 mg / jour était supérieure au placebo. mesurée par l’amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D 24 . L’effet observé avec vortioxetine était une différence de 4,7 points par rapport au placebo dans le score total MADRS à la semaine 8 (analyse MMRM).

Les patients souffrant de dépression sévère ou avec une dépression et des niveaux élevés de symptômes d’anxiété

Chez les patients gravement déprimés (score total MADRS initial ≥ 30) et chez les patients déprimés présentant un haut niveau de symptômes anxieux (score total HAM-A initial ≥ 20), la vortioxétine a également montré une efficacité dans les études à court terme chez l’adulte (différence moyenne globale). au placebo dans le MADRS, le score total à la semaine 6/8 variait de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l’étude dédiée chez les personnes âgées, la vortioxétine était également efficace chez ces patients.

Le maintien de l’efficacité antidépressive a également été démontré chez cette population de patients dans le cadre de l’étude de prévention des rechutes à long terme.

Effets de la vortioxétine sur le test de substitution des symboles numériques (DSST), l’évaluation des compétences basées sur la performance de l’Université de Californie à San Diego (mesures objectives) et le questionnaire sur les déficits perçus (PDQ) et les scores CPFQ (mesures subjectives)

L’efficacité de la vortioxétine (5-20 mg / jour) chez les patients atteints de TDM a été étudiée dans 2 études contrôlées contre placebo, à court terme chez l’adulte et chez 1 personne âgée.

La vortioxétine a eu un effet statistiquement significatif par rapport au placebo sur le test de substitution des symboles numériques (DSST), allant de Δ = 1,75 (p = 0,019) à 4,26 (p <0,0001) dans les 2 études chez les adultes et Δ = 2,79 (p = 0,023) dans l’étude chez les personnes âgées. Dans les méta-analyses (ANCOVA, LOCF) de la variation moyenne par rapport au départ du nombre de symboles corrects dans les 3 études, la vortioxétine s’est séparée du placebo (p <0,05) avec une taille d’effet normalisée de 0,35. En ajustant la variation de MADRS, le score total dans la méta-analyse des mêmes études a montré que vortioxetine s’est séparé du placebo (p <0,05) avec une taille d’effet standardisée de 0,24.

Une étude a évalué l’effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle à l’aide de l’évaluation des compétences basée sur la performance de l’Université de Californie à San Diego (UPSA). La vortioxétine s’est séparée statistiquement du placebo avec des résultats de 8,0 pour la vortioxétine contre 5,1 points pour le placebo (p = 0,0003).

Dans une étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives, évaluées à l’aide du Questionnaire sur les déficits perçus avec des résultats de -14,6 pour la vortioxétine et de -10,5 pour le placebo (p = 0,002). La vortioxétine ne s’est pas séparée du placebo sur des mesures subjectives lorsqu’elle a été évaluée à l’aide du questionnaire de fonctionnement cognitif et physique avec des résultats de -8,1 pour la vortioxétine contre -6,9 pour le placebo (p = 0,086).

Tolérance et sécurité

L’innocuité et la tolérabilité de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et à long terme portant sur une gamme de doses allant de 5 à 20 mg / jour. Pour plus d’informations sur les effets indésirables, voir rubrique 4.8.

La vortioxétine n’a pas augmenté l’incidence de l’insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo à court et à long terme, les symptômes potentiels de l’arrêt ont été systématiquement évalués après un arrêt brusque du traitement par la vortioxétine. Il n’y avait pas de différence cliniquement significative par rapport au placebo dans l’incidence ou la nature des symptômes d’abandon après un traitement à court terme (6-12 semaines) ou à long terme (24-64 semaines) avec la vortioxétine.

L’incidence des réactions sexuelles indésirables autodéclarées était faible et similaire à celle du placebo dans les études cliniques à court et à long terme sur la vortioxétine. Dans les études utilisant l’échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), l’incidence du dysfonctionnement sexuel émergent (TESD) et le score total ASEX n’ont montré aucune différence cliniquement significative par rapport au placebo dans les symptômes de dysfonction sexuelle aux doses de 5 à 15 mg / jour. vortioxetine. Pour la dose de 20 mg / jour, une augmentation du TESD a été observée par rapport au placebo (différence d’incidence de 14,2%, IC 95% [1,4, 27,0]).

La vortioxétine n’a eu aucun effet par rapport au placebo sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la tension artérielle dans les études cliniques à court et à long terme.

Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé dans les évaluations hépatiques ou rénales dans les études cliniques.

La vortioxétine n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur les paramètres de l’ECG, y compris les intervalles QT, QTc, PR et QRS chez les patients atteints de TDM. Dans une étude QTc approfondie chez des sujets sains à des doses allant jusqu’à 40 mg par jour, aucun allongement de l’intervalle QTc n’a été observé.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur les troubles dépressifs majeurs à la vortioxétine chez les enfants âgés de moins de 7 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation en pédiatrie).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur les troubles dépressifs majeurs avec la vortioxétine chez les enfants et les adolescents âgés de 7 à 18 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La vortioxétine est lentement mais bien absorbée après administration orale et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 7 à 11 heures. Après des doses multiples de 5, 10 ou 20 mg / jour, des valeurs Cmax moyennes de 9 à 33 ng / mL ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75%. Aucun effet de la nourriture sur la pharmacocinétique n’a été observé (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume moyen de distribution (V ss ) est de 2600 L, indiquant une distribution extravasculaire étendue. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99%) et la liaison semble être indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.

Biotransformation

La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par l’oxydation catalysée par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4 / 5 et le CYP2C9, et par la conjugaison subséquente de l’acide glucuronique.

Aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n’a été observé dans les études d’interaction médicamenteuse des isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 (voir rubrique 4.5). La vortioxétine est un piètre substrat et inhibiteur de la P-gp.

Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne et la clairance orale sont de 66 heures et 33 L / h, respectivement. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l’urine et environ 1/3 dans les fèces. Seules des quantités négligeables de vortioxetine sont excrétées dans les fèces. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en environ 2 semaines.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans la gamme de doses étudiée (2,5 à 60 mg / jour).

Conformément à la demi-vie, l’indice d’accumulation est de 5 à 6 basé sur l’ASC 0-24h après des doses multiples de 5 à 20 mg / jour.

Populations spéciales

Personnes âgées

Chez les sujets sains âgés (≥ 65 ans, n = 20), l’exposition à la vortioxétine a augmenté jusqu’à 27% (C max et ASC) comparativement aux sujets témoins sains (âgés de ≤ 45 ans) après des doses multiples de 10 mg / jour . La dose efficace la plus faible de 5 mg de vortioxétine une fois par jour doit toujours être utilisée comme dose initiale chez les patients ≥ 65 ans (voir rubrique 4.2). Cependant, des précautions doivent être prises lors de la prescription à des patients âgés à des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg de vortioxétine, l’insuffisance rénale estimée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault (légère, modérée ou sévère, n = 8 par groupe) a entraîné une augmentation modeste de l’exposition (jusqu’à 30%). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de vortioxétine a été perdue au cours de la dialyse (AUC et C max respectivement de 13% et 27%, n = 8) après une dose unique de 10 mg de vortioxétine. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg de vortioxétine, aucun effet d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh, critères A ou B, n = 8 par groupe) n’a été observé sur la pharmacocinétique de la vortioxétine (les variations de l’ASC étaient inférieures à 10%). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.2). La vortioxétine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.4).

Types de gènes CYP2D6

La concentration plasmatique de vortioxétine était environ deux fois plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 2C9 à des métaboliseurs lents du CYP2D6 pourrait potentiellement entraîner une exposition plus élevée (voir rubrique 4.5).

Chez les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6, la concentration plasmatique de vortioxétine à 10 mg / jour était comprise entre celles obtenues chez les métaboliseurs rapides à 5 mg / jour et 10 mg / jour.

Comme pour tous les patients, en fonction de la réponse individuelle du patient, un ajustement posologique peut être envisagé (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration de vortioxetine dans les études de toxicité générale chez les souris, les rats et les chiens était principalement associée à des signes cliniques liés au SNC. Ceux-ci incluaient la salivation (rat et chien), la dilatation pupillaire (chien) et deux incidences de convulsions chez les chiens dans le programme d’étude de toxicité générale. Un niveau sans effet pour les convulsions a été établi avec une marge de sécurité correspondante de 5 considérant la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg / jour. La toxicité pour les organes cibles était limitée aux reins (rats) et au foie (souris et rats). Les changements dans le rein chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction tubulaire rénale, matériel cristallin dans le tubule rénal) et dans le foie des souris et des rats (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose hépatocytaire, hyperplasie des voies biliaires, matériel cristallin dans les voies biliaires) ont été observés. 10 fois (souris) et 2 fois (rats) l’exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg / jour. Ces découvertes ont été principalement attribuées à l’obstruction des tubules rénaux et des voies biliaires par le matériel cristallin spécifique à la vortioxétine chez les rongeurs, respectivement, et considérées comme présentant un faible risque pour l’homme.

La vortioxétine n’était pas génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo .

D’après les résultats des études conventionnelles de cancérogénicité de 2 ans chez la souris ou le rat, la vortioxétine n’est pas considérée comme présentant un risque de cancérogénicité chez l’humain.

La vortioxétine n’a eu aucun effet sur la fertilité du rat, la performance d’accouplement, les organes reproducteurs ou la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. La vortioxétine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais on a observé chez le rat des effets toxiques sur le poids fœtal et l’ossification retardée chez des animaux exposés à plus de 10 fois la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg / jour. Des effets similaires ont été observés chez le lapin lors d’une exposition sous-thérapeutique.

Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, la vortioxétine a été associée à une augmentation de la mortalité des nouveau-nés, à un gain pondéral réduit et à un retard de développement des chiots à des doses n’entraînant pas de toxicité maternelle et d’exposition associée. vortioxetine 20 mg / jour (voir rubrique 4.6).

La substance apparentée à la vortioxétine a été distribuée dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 4.6).

Dans les études de toxicité chez les juvéniles chez le rat, tous les résultats liés au traitement par la vortioxétine concordaient avec ceux observés chez les animaux adultes.

L’ingrédient actif, le bromhydrate de vortioxétine, est classé comme substance PBT (persistante, bioaccumulable et toxique, risque pour les poissons). Cependant, selon l’usage recommandé du patient, la vortioxétine est considérée comme présentant un risque négligeable pour l’environnement aquatique et terrestre (pour des instructions sur l’élimination, voir rubrique 6.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

Blister: transparent; PVC / PVdC / aluminium blister.

Boîtes de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées perforées: PVC / PVdC / aluminium.

Conditionnements de 56 x 1 et 98 x 1 comprimés pelliculés.

Multipack contenant 126 (9 x 14) et 490 (5 x (98×1)) comprimés pelliculés.

Récipient à comprimés en polyéthylène haute densité (HDPE).

Conditionnements de 100 et 200 comprimés pelliculés.

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

Blister: transparent; PVC / PVdC / aluminium blister.

Boîtes de 7, 14, 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées perforées: PVC / PVdC / aluminium.

Conditionnements de 56 x 1 et 98 x 1 comprimés pelliculés.

Multipack contenant 126 (9 x 14) et 490 (5 x (98×1)) comprimés pelliculés.

Récipient à comprimés en polyéthylène haute densité (HDPE).

Conditionnements de 100 et 200 comprimés pelliculés.

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

Blister: transparent; PVC / PVdC / aluminium blister.

Boîtes de 14, 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées perforées: PVC / PVdC / aluminium.

Conditionnements de 56 x 1 et 98 x 1 comprimés pelliculés.

Multipack contenant 490 (5 x (98×1)) comprimés pelliculés.

Récipient à comprimés en polyéthylène haute densité (HDPE).

Conditionnements de 100 et 200 comprimés pelliculés.

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

Blister: transparent; PVC / PVdC / aluminium blister.

Boîtes de 14, 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées perforées: PVC / PVdC / aluminium.

Conditionnements de 56 x 1 et 98 x 1 comprimés pelliculés.

Multipack contenant 126 (9 x 14) et 490 (5 x (98×1)) comprimés pelliculés.

Récipient à comprimés en polyéthylène haute densité (HDPE).

Conditionnements de 100 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

H. Lundbeck A / S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Brintellix 5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/891 / 001-007

EU / 1/13/891 / 037-038

Brintellix 10 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/891 / 008-017

EU / 1/13/891/039

Brintellix 15 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/891 / 018-026

Brintellix 20 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/891 / 027-035

EU / 1/13/891/040

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 décembre 2013

10. Date de révision du texte

Janvier 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.