Brilique 90 mg comprimés orodispersibles


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1. Nom du médicament

Brilique 90 mg comprimés orodispersibles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé orodispersible contient 90 mg de ticagrelor.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé orodispersible.

Comprimés ronds, plats, à bords biseautés, de couleur blanche à rose pâle, orodispersibles portant l’inscription «90» au-dessus de «TI» sur un côté et sans relief sur l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Brilique, co-administré avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez

– syndromes coronariens aigus (SCA) ou

– un antécédent d’infarctus du myocarde (IM) et un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les patients prenant Brilique doivent également prendre une faible dose d’entretien quotidienne de 75 à 150 mg d’AAS, sauf contre-indication.

Syndromes coronaires aigus

Le traitement par Brilique doit être instauré avec une dose unique de 180 mg (deux comprimés de 90 mg) puis poursuivi à 90 mg deux fois par jour. Le traitement par Brilique 90 mg deux fois par jour est recommandé pendant 12 mois chez les patients atteints de SCA, sauf si l’arrêt du traitement est cliniquement indiqué (voir rubrique 5.1).

Histoire de l’infarctus du myocarde

Brilique 60 mg deux fois par jour est la dose recommandée lorsqu’un traitement prolongé est requis chez les patients ayant des antécédents d’IM d’au moins un an et un risque élevé d’événement athérothrombotique (voir rubrique 5.1). Le traitement peut être débuté sans interruption en tant que traitement continu après le traitement initial d’un an avec Brilique 90 mg ou un autre traitement par inhibiteur des récepteurs de l’adénosine diphosphate (ADP) chez les patients présentant un risque élevé d’athérothrombose. Le traitement peut également être initié jusqu’à 2 ans après l’IM ou dans l’année qui suit l’arrêt du traitement antérieur par un inhibiteur des récepteurs de l’ADP. Les données sur l’efficacité et l’innocuité du ticagrelor sont limitées au-delà de 3 ans de traitement prolongé.

Si un changement est nécessaire, la première dose de Brilique doit être administrée 24 heures après la dernière dose de l’autre antiagrégant plaquettaire.

Dose oubliée

Les échecs thérapeutiques doivent également être évités. Un patient qui manque une dose de Brilique ne devrait prendre qu’un seul comprimé (la dose suivante) à l’heure prévue.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Aucune information n’est disponible concernant le traitement des patients sous dialyse rénale et, par conséquent, le ticagrelor n’est pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Le ticagrelor n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et son utilisation chez ces patients est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Seules des informations limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’ajustement de la dose n’est pas recommandé, mais le ticagrelor doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du ticagrélor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Brilique peut être administré avec ou sans nourriture.

Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés Brilique 90 mg pour les patients qui ont de la difficulté à avaler les comprimés en entier ou pour lesquels il existe une préférence pour les comprimés orodispersibles. Le comprimé doit être placé sur la langue, où il se dispersera rapidement dans la salive. Il peut ensuite être avalé avec ou sans eau (voir rubrique 5.2). Le comprimé peut également être dispersé dans l’eau et administré par un tube nasogastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer le tube nasogastrique avec de l’eau après l’administration du mélange. Un comprimé orodispersible de 60 mg n’est pas disponible.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.8).

• saignement pathologique actif.

• Antécédent d’hémorragie intracrânienne (voir rubrique 4.8).

• Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

• L’administration concomitante de ticagrélor et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), en administration concomitante, peut entraîner une augmentation substantielle de l’exposition au ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de saignement

L’utilisation de ticagrelor chez les patients présentant un risque hémorragique connu devrait être mise en balance avec le bénéfice en termes de prévention des événements athérothrombotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1). Si cliniquement indiqué, ticagrelor devrait être utilisé avec prudence dans les groupes de patients suivants:

• Patients présentant une propension à saigner (par exemple, en raison d’un traumatisme récent, d’une intervention chirurgicale récente, de troubles de la coagulation, de saignements gastro-intestinaux actifs ou récents). L’utilisation de ticagrélor est contre-indiquée chez les patients présentant un saignement pathologique évolutif, chez ceux ayant des antécédents d’hémorragie intracrânienne et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

• Patients recevant l’administration concomitante de médicaments pouvant augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux et / ou fibrinolytiques) dans les 24 heures suivant l’administration du ticagrélor.

La transfusion plaquettaire n’a pas inversé l’effet antiplaquettaire du ticagrélor chez les volontaires sains et il est peu probable qu’elle soit bénéfique pour les patients hémorragiques. Comme la co-administration de ticagrelor et de desmopressine n’a pas diminué le temps de saignement des gabarits, la desmopressine est peu susceptible d’être efficace dans la prise en charge des événements hémorragiques cliniques (voir rubrique 4.5).

Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et / ou un traitement par facteur VIIa recombinant peuvent augmenter l’hémostase. Le ticagrelor peut être repris après que la cause du saignement a été identifiée et contrôlée.

Chirurgie

Les patients doivent être avisés d’informer les médecins et les dentistes qu’ils prennent du ticagrelor avant toute intervention chirurgicale et avant la prise d’un nouveau médicament.

Chez les patients sous pontage aorto-coronarien, le ticagrelor présentait plus de saignements que le clopidogrel lorsqu’il était arrêté 1 jour avant l’intervention mais un taux similaire de saignements majeurs comparé au clopidogrel après l’arrêt du traitement 2 jours ou plus avant la chirurgie (voir rubrique 4.8) . Si un patient doit subir une chirurgie élective et que l’effet antiplaquettaire n’est pas souhaité, le ticagrelor doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie (voir rubrique 5.1).

Patients ayant un AVC ischémique antérieur

Les patients atteints de SCA ayant un AVC ischémique antérieur peuvent être traités avec du ticagrelor pendant une période allant jusqu’à 12 mois (étude PLATO).

Dans PEGASUS, les patients ayant des antécédents d’IM avec AVC ischémique antérieur n’ont pas été inclus. Par conséquent, en l’absence de données, un traitement au-delà d’un an n’est pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de ticagrelor est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3). L’expérience avec le ticagrelor chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est limitée. Par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients à risque d’événements bradycardisants

En raison d’observations de pauses ventriculaires pour la plupart asymptomatiques dans une étude clinique antérieure, les patients présentant un risque accru d’événements bradycardisants (par exemple, patients sans stimulateur cardiaque présentant un syndrome sinusal, un bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ou une syncope bradycardique) ont été exclus. principales études évaluant la sécurité et l’efficacité du ticagrelor. Par conséquent, en raison de l’expérience clinique limitée, ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.1).

En outre, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de ticagrélor et de médicaments connus pour induire une bradycardie. Cependant, aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé dans l’étude PLATO après administration concomitante avec un ou plusieurs médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple 96% de bêtabloquants, 33% d’inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4% de digoxine) ( voir la section 4.5).

Pendant la sous-étude de Holter dans PLATO, plus de patients ont eu des pauses ventriculaires ≥ 3 secondes avec le ticagrelor qu’avec le clopidogrel pendant la phase aiguë de leur SCA. L’augmentation des pauses ventriculaires détectées par Holter avec ticagrelor était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population globale de l’étude pendant la phase aiguë du SCA, mais pas à un mois avec le ticagrelor ou le clopidogrel. Il n’y avait pas de conséquences cliniques indésirables associées à ce déséquilibre (y compris l’insertion d’un syncope ou d’un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir rubrique 5.1).

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez des patients traités par ticagrelor. La dyspnée est habituellement d’intensité légère à modérée et se résout souvent sans nécessiter l’arrêt du traitement. Les patients souffrant d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) peuvent présenter un risque absolu accru de dyspnée avec le ticagrelor. Le ticagrelor doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’asthme et / ou de BPCO. Le mécanisme n’a pas été élucidé. Si un patient signale une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, ceci doit être investigué complètement et s’il n’est pas toléré, le traitement par ticagrelor doit être arrêté. Pour plus de détails, voir la section 4.8.

Élévations de la créatinine

Les niveaux de créatinine peuvent augmenter pendant le traitement avec le ticagrelor. Le mécanisme n’a pas été élucidé. La fonction rénale doit être vérifiée conformément à la pratique médicale de routine. Chez les patients atteints de SCA, il est recommandé de vérifier la fonction rénale un mois après le début du traitement par ticagrelor, en accordant une attention particulière aux patients ≥ 75 ans, aux patients insuffisants rénaux modérés / sévères et aux patients recevant un traitement concomitant par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ( ARB).

Augmentation de l’acide urique

Une hyperuricémie peut survenir pendant le traitement par le ticagrelor (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents d’hyperuricémie ou d’arthrite goutteuse. Par mesure de précaution, l’utilisation du ticagrelor chez les patients atteints de néphropathie à l’acide urique est déconseillée.

Autre

Sur la base d’une relation observée dans PLATO entre la dose d’ASA de maintenance et l’efficacité relative du ticagrélor par rapport au clopidogrel, l’administration concomitante de ticagrélor et d’ASA à forte dose d’entretien (> 300 mg) n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Arrêt prématuré

L’interruption prématurée de tout traitement antiplaquettaire, y compris Brilique, pourrait entraîner un risque accru de décès cardiovasculaire (MC) ou d’IM en raison de la maladie sous-jacente du patient. Par conséquent, l’arrêt prématuré du traitement doit être évité.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le ticagrelor est principalement un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur léger du CYP3A4. Le ticagrelor est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur faible de la gp-P et peut augmenter l’exposition des substrats de la gp-Pp.

Effets des produits médicinaux et autres sur le ticagrelor

Inhibiteurs du CYP3A4

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 – L’administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du ticagrélor de 2,4 fois et de 7,3 fois respectivement. La C max et l’ASC du métabolite actif ont été réduites respectivement de 89% et 56%. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) devraient avoir des effets similaires et, par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec le ticagrélor est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 – L’administration concomitante de diltiazem et de ticagrélor a augmenté la C max du ticagrélor de 69% et l’ASC de 2,7 fois et diminué le C max du métabolite actif de 38%, et l’ASC est demeurée inchangée. Il n’y avait aucun effet de ticagrelor sur les niveaux de plasma diltiazem. D’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’amprénavir, l’aprépitant, l’érythromycine et le fluconazole) devraient avoir un effet similaire et peuvent également être co-administrés avec le ticagrelor.

• Une augmentation de 2 fois de l’exposition au ticagrelor a été observée après la consommation quotidienne de grandes quantités de jus de pamplemousse (3 x 200 ml). Cette ampleur d’exposition accrue ne devrait pas être cliniquement pertinente pour la plupart des patients.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de rifampicine et de ticagrélor a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASC de ticagrelor de 73% et de 86%, respectivement. La C max du métabolite actif était inchangée et l’ASC était diminuée de 46%, respectivement. D’autres inducteurs du CYP3A (p. Ex. La phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital) devraient également diminuer l’exposition au ticagrelor. L’administration concomitante de ticagrélor et d’inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer l’exposition et l’efficacité du ticagrélor; par conséquent, leur utilisation concomitante avec le ticagrélor est déconseillée.

Cyclosporine (inhibiteur de la P-gp et du CYP3A)

L’administration concomitante de cyclosporine (600 mg) et de ticagrélor a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du ticagrélor de 2,3 fois et de 2,8 fois respectivement. L’ASC du métabolite actif était augmentée de 32% et la C max diminuait de 15% en présence de cyclosporine.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation concomitante du ticagrélor avec d’autres substances actives qui sont également des inhibiteurs puissants de la gp-P et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le vérapamil, la quinidine) qui peuvent également augmenter l’exposition au ticagrelor. Si l’association ne peut être évitée, leur utilisation concomitante doit être faite avec précaution.

Autres

Des études d’interactions pharmacologiques cliniques ont montré que l’administration concomitante de ticagrélor et d’héparine, d’énoxaparine et d’AAS ou de desmopressine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ticagrélor ou du métabolite actif ou sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP par rapport au ticagrélor seul. Si cliniquement indiqué, les médicaments qui altèrent l’hémostase doivent être utilisés avec précaution en association avec le ticagrelor.

Une exposition différée et retardée aux inhibiteurs oraux de P2Y 12 , y compris le ticagrélor et son métabolite actif, a été observée chez des patients atteints de SCA traités à la morphine (réduction de 35% de l’exposition au ticagrelor). Cette interaction peut être liée à une motilité gastro-intestinale réduite et s’appliquer à d’autres opioïdes. La pertinence clinique est inconnue, mais les données indiquent le potentiel de réduction de l’efficacité du ticagrelor chez les patients co-administrés ticagrelor et morphine. Chez les patients atteints de SCA, chez qui la morphine ne peut être retenue et l’inhibition de la P2Y12 rapide est jugée cruciale, l’utilisation d’un inhibiteur parentéral de P2Y 12 peut être envisagée.

Effets du ticagrelor sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Simvastatine – L’administration concomitante de ticagrélor et de simvastatine a augmenté la simvastatine C max de 81% et l’ASC de 56% et l’ASC de la simvastatine de 64% et l’ASC de 52%, avec des augmentations individuelles de 2 à 3 fois. L’administration concomitante de ticagrélor et de doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour pourrait entraîner des effets indésirables de la simvastatine et devrait être évaluée par rapport aux avantages potentiels. Il n’y avait aucun effet de simvastatin sur les niveaux de plasma de ticagrelor. Le ticagrelor peut avoir un effet similaire sur la lovastatine. L’utilisation concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Atorvastatine – L’administration concomitante d’atorvastatine et de ticagrélor a augmenté la C max de l’ atorvastatine de 23% et l’ASC de 36%. Des augmentations similaires de l’ASC et de la C max ont été observées pour tous les métabolites de l’atorvastatine. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

• Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par le CYP3A4 ne peut être exclu. Les patients traités par PLATO recevant le ticagrélor ont pris diverses statines, sans aucun lien avec la sécurité des statines chez les 93% de la cohorte PLATO prenant ces médicaments.

Le ticagrelor est un inhibiteur léger du CYP3A4. La co-administration de ticagrélor et de substrats du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits (ie cisapride ou alcaloïdes de l’ergot) n’est pas recommandée, car le ticagrelor peut augmenter l’exposition à ces médicaments.

Substrats de la P-gp (y compris la digoxine, la cyclosporine)

L’administration concomitante de ticagrélor a augmenté la digoxine C max de 75% et l’ASC de 28%. Les concentrations minimales moyennes de digoxine ont augmenté d’environ 30% avec l’administration concomitante de ticagrélor, avec des augmentations maximales individuelles de 2 fois. En présence de digoxine, la C max et l’ASC du ticagrélor et de son métabolite actif n’ont pas été affectées. Par conséquent, une surveillance clinique et / ou biologique appropriée est recommandée lors de l’administration concomitante de médicaments dépendant de la P-gp et de la digoxine en association étroite avec le ticagrelor.

Il n’y avait aucun effet du ticagrelor sur les taux sanguins de cyclosporine. L’effet du ticagrelor sur d’autres substrats de la P-gp n’a pas été étudié.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

L’administration concomitante de ticagrélor et de tolbutamide n’a entraîné aucune modification des concentrations plasmatiques des deux médicaments, ce qui laisse supposer que le ticagrelor n’est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu’il est peu susceptible de modifier le métabolisme du CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de ticagrélor et de lévonorgestrel et d’éthinylestradiol a augmenté l’exposition à l’éthinylestradiol d’environ 20%, mais n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif sur l’efficacité contraceptive orale n’est attendu lorsque le lévonorgestrel et l’éthinylestradiol sont co-administrés avec le ticagrelor.

Médicaments connus pour induire la bradycardie

En raison des observations de pauses ventriculaires pour la plupart asymptomatiques et de bradycardie, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de ticagrélor et de médicaments connus pour induire une bradycardie (voir rubrique 4.4). Cependant, aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé dans l’étude PLATO après administration concomitante avec un ou plusieurs médicaments connus pour induire la bradycardie (par exemple, bêta-bloquants à 96%, diltiazem et vérapamil à 4% et digoxine à 4%).

Autre traitement concomitant

Dans les études cliniques, le ticagrélor était couramment administré avec l’AAS, les inhibiteurs de la pompe à protons, les statines, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine pour les affections concomitantes à long terme et l’héparine. Inhibiteurs GpIIb / IIIa intraveineux pour de courtes durées (voir rubrique 5.1). Aucune preuve d’interactions indésirables cliniquement significatives avec ces médicaments n’a été observée.

L’administration concomitante de ticagrélor et d’héparine, d’énoxaparine ou de desmopressine n’a eu aucun effet sur le temps de céphaline activée (TCA), le temps de coagulation activé (TCA) ou le dosage du facteur Xa. Cependant, en raison des interactions pharmacodynamiques potentielles, l’administration concomitante de ticagrélor et de médicaments connus pour modifier l’hémostase doit être effectuée avec prudence.

En raison de rapports d’anomalies hémorragiques cutanées avec des ISRS (par exemple la paroxétine, la sertraline et le citalopram), la prudence est recommandée lors de l’administration d’ISRS avec ticagrelor, car cela peut augmenter le risque de saignement.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées pour éviter la grossesse pendant le traitement au ticagrelor.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation de ticagrelor chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Ticagrelor n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du ticagrélor et de ses métabolites actifs dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’arrêter / de s’abstenir du traitement par ticagrelor en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Le ticagrelor n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine chez les animaux (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ticagrelor n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement avec le ticagrelor, des étourdissements et de la confusion ont été signalés. Par conséquent, les patients qui éprouvent ces symptômes doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance du ticagrélor a été évalué dans le cadre de deux essais cliniques de phase 3 (PLATO et PEGASUS) incluant plus de 39 000 patients (voir rubrique 5.1).

Dans PLATO, les patients sous ticagrelor ont eu une incidence plus élevée d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables que le clopidogrel (7,4% contre 5,4%). Dans l’étude PEGASUS, les patients traités par le ticagrelor présentaient une incidence plus élevée d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables que le traitement par l’AAS seul (16,1% pour le ticagrélor 60 mg avec ASA contre 8,5% pour le traitement ASA seul). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ticagrelor ont été des saignements et une dyspnée (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées après des études ou ont été annoncées dans l’expérience post-marketing avec le ticagrelor (le tableau 1).

Les effets indésirables sont listés par MedDRA et System Organ Class (SOC). Dans chaque SOC, les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables selon la fréquence et la classe de systèmes d’organes (SOC)

SOC

Très commun

Commun

Rare

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Saignements de tumeurs a

Troubles du système sanguin et lymphatique

Hémorragies

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, y compris angioedème c

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperuricémie d

Goutte / Gouty Arthrite

Troubles psychiatriques

Confusion

Troubles du système nerveux

Vertiges, syncope, maux de tête

Hémorragie intracrânienne

Troubles oculaires

Hémorragie oculaire e

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Hémorragie auriculaire

Troubles vasculaires

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Hémorragies du système respiratoire f

Problèmes gastro-intestinaux

Hémorragie digestive, Diarrhée, Nausée, Dyspepsie, Constipation

Hémorragie rétropéritonéale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Saignement sous-cutané ou dermique h , éruption cutanée, prurit

Tissu conjonctif musculo-squelettique et os

Saignements musculaires i

Troubles rénaux et urinaires

Saignement des voies urinaires j

Système reproducteur et troubles mammaires

Saignements du système reproducteur k

Enquêtes

La créatinine sanguine a augmenté d

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Hémorragie post-opératoire, saignements traumatiques l

un saignement par exemple d’un cancer de la vessie, d’un cancer gastrique, d’un cancer du côlon

b p.ex. tendance accrue à faire des ecchymoses, hématome spontané, diathèse hémorragique

c Identifié dans l’expérience post-marketing

d Fréquences dérivées des observations de laboratoire (l’acide urique augmente à> la limite supérieure de la normale par rapport aux valeurs de référence ci-dessous ou à l’intérieur de la plage de référence).

e par exemple, saignement conjonctival, rétinien, intraoculaire

p.ex. épistaxis, hémoptysie

g saignement gingival, hémorragie rectale, hémorragie d’ulcère gastrique

h ecchymose, hémorragie cutanée, pétéchies

par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire

j par exemple hématurie, cystite hémorragique

k hémorragie vaginale, hématospermie, hémorragie post-ménopausique

l contusion, hématome traumatique, hémorragie traumatique

Description des effets indésirables sélectionnés

Saignement

Résultats de saignement dans PLATO

Les résultats globaux des taux de saignement dans l’étude PLATO sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques globaux, estimations de Kaplan-Meier à 12 mois (PLATO)

Ticagrelor 90 mg deux fois par jour

N = 9235

Clopidogrel

N = 9186

p- valeur *

PLATO Total Major

11,6

11.2

0.4336

PLATO Majeur Mortel / Vie-Menace

5,8

5,8

0.6988

Non-CABG PLATO Major

4,5

3.8

0.0264

PLATO Major non-procédural

3.1

2,3

0,0058

PLATO Total Majeur + Mineur

16,1

14,6

0,0084

PLATO Major + Minor non-procédural

5,9

4.3

<0.0001

Major défini par TIMI

7,9

7.7

0.5669

TIMI-défini Majeur + Mineur

11,4

10,9

0.3272

Définitions de la catégorie de saignement:

Principaux saignements fatals / menaçant le pronostic vital: Cliniquement apparent avec une diminution> 50 g / L de l’hémoglobine ou ≥ 4 unités de globules rouges transfusées; ou fatal; ou intracrânienne; ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec un choc hypovolémique ou une hypotension sévère nécessitant des pressions ou une intervention chirurgicale.

Majeur Autre: Cliniquement apparent avec une diminution de 30-50 g / L de l’hémoglobine ou de 2-3 unités de globules rouges transfusées; ou significativement désactivant.

Saignement mineur: nécessite une intervention médicale pour arrêter ou traiter les saignements.

Saignement majeur TIMI: Cliniquement apparent avec une diminution> 50 g / L de l’hémoglobine ou de l’hémorragie intracrânienne.

Saignement mineur TIMI: Cliniquement apparent avec une diminution de 30 à 50 g / L de l’hémoglobine.

* Valeur p calculée à partir du modèle des risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme seule variable explicative.

Le ticagrélor et le clopidogrel n’ont pas différé dans les taux de saignements majeurs fatals / potentiellement mortels, de saignements majeurs totaux PLATO, de saignements majeurs TIMI ou de saignements minimes TIMI (tableau 2). Cependant, plus de saignements majeurs et mineurs associés à PLATO ont été observés avec le ticagrelor qu’avec le clopidogrel. Peu de patients sous PLATO ont eu des saignements mortels: 20 (0,2%) pour le ticagrélor et 23 (0,3%) pour le clopidogrel (voir rubrique 4.4).

L’âge, le sexe, le poids, la race, la région géographique, les conditions concomitantes, la thérapie concomitante et les antécédents médicaux, y compris un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, ne permettaient pas de prévoir un saignement PLATO Major global ou non. Ainsi, aucun groupe particulier n’a été identifié à risque pour un sous-ensemble de saignement.

Saignement lié au PAC:

Chez PLATO, 42% des 1 584 patients (12% de la cohorte) qui ont subi un pontage aorto-coronarien ont eu un saignement majeur mortel ou mortel avec PLATO sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements mortels de pontage coronarien sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).

Hémorragie non liée au PAC et saignement non lié à la procédure:

Le ticagrelor et le clopidogrel ne différaient pas en ce qui concerne les hémorragies mortelles mortelles majeures définies par PLATO, mais les saignements majeurs majorés définis par PLATO, TIMI Majeure et TIMI Majeure + mineure étaient plus fréquents avec le ticagrelor. De même, lors de l’élimination de tous les saignements liés à la procédure, davantage de saignements sont survenus avec le ticagrelor qu’avec le clopidogrel (Tableau 2). L’arrêt du traitement en raison d’un saignement non procédural était plus fréquent pour le ticagrelor (2,9%) que pour le clopidogrel (1,2%; p <0,001).

Saignement intracrânien:

Il y avait plus de saignements intracrâniens non procéduraux avec le ticagrelor (n = 27 saignements chez 26 patients, 0,3%) qu’avec le clopidogrel (n = 14 saignements, 0,2%), dont 11 saignements avec le ticagrelor et 1 avec le clopidogrel étaient mortels. Il n’y avait pas de différence dans les saignements mortels globaux.

Constatations de saignement au PEGASUS

Les résultats globaux des événements hémorragiques dans l’étude PEGASUS sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 – Analyse des événements hémorragiques globaux, estimations de Kaplan-Meier à 36 mois (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg deux fois par jour + ASA

N = 6958

ASA seul

N = 6996

Critères de sécurité

KM%

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

KM%

p -value

Catégories de saignement définies par TIMI

TIMI Major

2,3

2,32

(1,68, 3,21)

1.1

<0.0001

Fatal

0,3

1,00

(0,44, 2,27)

0,3

1.0000

ICH

0,6

1,33

(0,77, 2,31)

0.5

0.3130

Autre TIMI Major

1.6

3,61

(2,31, 5,65)

0.5

<0.0001

TIMI Majeur ou Mineur

3,4

2,54

(1,93, 3,35)

1,4

<0.0001

TIMI majeur ou mineur ou nécessitant des soins médicaux

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

7.0

<0.0001

Les catégories de saignement définies par PLATO

PLATO Major

3.5

2,57

(1.95, 3.37)

1,4

<0.0001

Mortel / Danger de mort

2,4

2,38

(1,73, 3,26)

1.1

<0.0001

Autre PLATO Major

1.1

3,37

(1,95, 5,83)

0,3

<0.0001

PLATO Major ou Minor

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

6.2

<0.0001

Définitions de la catégorie de saignement:

TIMI Majeur: Saignement mortel, OU tout saignement intracrânien, OU cliniquement manifeste des signes d’hémorragie associés à une chute de l’hémoglobine (Hgb) ≥ 50 g / L, ou lorsque Hgb n’est pas disponible, une baisse de l’hématocrite (Hct) de 15% .

Fatal: Un événement hémorragique qui a directement entraîné la mort dans les 7 jours.

ICH: hémorragie intracrânienne.

Autre TIMI Majeure: Hémorragies non fatales non ICH TIMI.

TIMI Minor: Cliniquement apparent avec une diminution de 30-50 g / L de l’hémoglobine.

TIMI Besoin de soins médicaux: Nécessité d’une intervention, OU conduisant à une hospitalisation, OU évaluation incitative.

PLATO Majeur Mortel / mortel: saignement mortel OU tout saignement intracrânien OU intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec hypovolémie ou hypotension sévère nécessitant des pressions / inotropes ou une chirurgie OU cliniquement apparent avec une diminution de> 50 g / L de l’hémoglobine ou ≥4 unités de globules rouges transfusées.

PLATO Major Autre: significativement invalidant, cliniquement apparent avec une diminution de 30-50 g / L de l’hémoglobine, OU 2-3 unités de globules rouges transfusées.

PLATO Minor: nécessite une intervention médicale pour arrêter ou traiter les saignements.

Chez le PEGASUS, l’hémorragie TIMI Majeure pour le ticagrelor 60 mg deux fois par jour était plus élevée que pour l’ASA seul. Aucun risque hémorragique accru n’a été observé pour les saignements mortels et seule une augmentation mineure a été observée dans les hémorragies intracrâniennes, par rapport à la thérapie ASA seule. Il y a eu peu de saignements mortels dans l’étude, 11 (0,3%) pour le ticagrélor 60 mg et 12 (0,3%) pour le traitement de l’AAS seul. Le risque accru observé de saignements majeurs TIMI avec ticagrelor 60 mg était principalement due à une fréquence plus élevée d’autres saignements TIMI Major entraînés par des événements dans le SOC gastro-intestinal.

Des schémas de saignement accrus similaires à ceux de la TIMI Majeure ont été observés pour les catégories majeures ou mineures de TIMI et PLATO Majeure et les saignements majeurs ou mineurs de PLATO (voir le tableau 3). L’arrêt du traitement en raison d’un saignement était plus fréquent avec ticagrelor 60 mg comparé à la thérapie ASA seule (6,2% et 1,5%, respectivement). La majorité de ces saignements étaient de moindre gravité (classés comme TIMI nécessitant des soins médicaux), par exemple l’épistaxis, les ecchymoses et les hématomes.

Le profil hémorragique du ticagrélor 60 mg était constant dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (p. Ex., Âge, sexe, poids, race, région géographique, affections concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les variables TIMI, TIMI Majeur et Minor et PLATO Majeur. des saignements.

Saignement intracrânien:

Des ICH spontanés ont été rapportés dans des taux similaires pour le ticagrelor 60 mg et la thérapie ASA seule (n = 13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). Les ICHs traumatiques et procéduraux ont montré une augmentation mineure avec le traitement par ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2%) comparé à la thérapie ASA seule (n = 10, 0,1%). Il y avait 6 ICH mortelles avec ticagrelor 60 mg et 5 ICH mortels avec la thérapie ASA seule. L’incidence des saignements intracrâniens était faible dans les deux groupes de traitement étant donné les comorbidités importantes et les facteurs de risque CV de la population étudiée.

Dyspnée

La dyspnée, une sensation d’essoufflement, est rapportée par les patients traités avec le ticagrelor. Chez PLATO, des événements indésirables de dyspnée (dyspnée, dyspnée au repos, dyspnée d’effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne) ont été rapportés par 13,8% des patients traités par ticagrelor et 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2% des patients sous ticagrélor et 0,6% des patients sous clopidogrel, la dyspnée était liée au traitement dans l’étude PLATO et peu étaient graves (0,14% ticagrélor, 0,02% clopidogrel) (voir rubrique 4.4). La plupart des symptômes de dyspnée signalés étaient d’intensité légère à modérée et la plupart étaient signalés comme un seul épisode peu après le début du traitement.

Comparés au clopidogrel, les patients asthmatiques / BPCO traités au ticagrelor peuvent présenter un risque accru de dyspnée non grave (3,29% ticagrelor versus 0,53% clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38% ticagrelor versus 0,00% clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans l’ensemble de la population des PLATO. Le ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’asthme et / ou de BPCO (voir rubrique 4.4).

Environ 30% des épisodes ont été résolus dans les 7 jours. PLATO incluait des patients avec une insuffisance cardiaque congestive, une BPCO ou de l’asthme; ces patients et les personnes âgées étaient plus susceptibles de déclarer une dyspnée. Pour le ticagrelor, 0,9% des patients ont arrêté l’étude de la substance active à cause de la dyspnée, comparativement à 0,1% du clopidogrel. L’incidence plus élevée de dyspnée avec le ticagrelor n’est pas associée à une maladie cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s’aggravant (voir rubrique 4.4). Le ticagrelor n’affecte pas les tests de la fonction pulmonaire.

Dans PEGASUS, une dyspnée a été rapportée chez 14,2% des patients prenant du ticagrelor 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% des patients prenant de l’AAS seul. Comme dans PLATO, la dyspnée la plus fréquemment rapportée était d’intensité légère à modérée (voir rubrique 4.4). Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus souvent une dyspnée, une MPOC ou de l’asthme au départ.

Enquêtes

Altérations de l’acide urique: Dans PLATO, l’acide urique sérique a augmenté à plus de la limite supérieure de la normale chez 22% des patients recevant le ticagrélor par rapport à 13% des patients recevant le clopidogrel. Les nombres correspondants dans PEGASUS étaient 9,1%, 8,8% et 5,5% pour le ticagrelor 90 mg, 60 mg et le placebo, respectivement. L’acide urique sérique moyen a augmenté d’environ 15% avec le ticagrelor comparativement à environ 7,5% avec le clopidogrel et, après l’arrêt du traitement, il a diminué à environ 7% avec le ticagrelor mais sans diminution du clopidogrel. Dans PEGASUS, une augmentation réversible des taux moyens d’acide urique sérique de 6,3% et 5,6% a été observée pour le ticagrelor 90 mg et 60 mg, respectivement, comparativement à une diminution de 1,5% dans le groupe placebo. Dans PLATO, la fréquence de l’arthrite goutteuse était de 0,2% pour ticagrelor vs. 0,1% pour le clopidogrel. Les chiffres correspondants pour la goutte / l’arthrite goutteuse dans PEGASUS étaient de 1,6%, 1,5% et 1,1% pour le ticagrelor 90 mg, 60 mg et le placebo, respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Le ticagrélor est bien toléré en doses uniques allant jusqu’à 900 mg. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante dans une seule étude de dose ascendante. Les autres effets indésirables cliniquement significatifs pouvant survenir en cas de surdosage comprennent la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage, les réactions indésirables potentielles ci-dessus peuvent survenir et la surveillance de l’ECG doit être envisagée.

Il n’existe actuellement aucun antidote connu pour inverser les effets du ticagrélor, et le ticagrélor ne devrait pas être dialysable (voir rubrique 4.4). Le traitement du surdosage devrait suivre la pratique médicale standard locale. L’effet attendu d’un dosage excessif de ticagrélor est une durée prolongée du risque hémorragique associé à l’inhibition plaquettaire. Il est peu probable que la transfusion plaquettaire présente un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement (voir rubrique 4.4). En cas de saignement, d’autres mesures de soutien appropriées doivent être prises.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC: B01AC24

Mécanisme d’action

Brilique contient du ticagrelor, un membre de la classe chimique cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), un antagoniste des récepteurs P2Y 12 à action directe, sélective et à liaison réversible, qui prévient l’activation plaquettaire dépendante de l’ADP et l’agrégation. Le ticagrelor n’empêche pas la liaison de l’ADP, mais lorsqu’il est lié au récepteur P2Y 12 , empêche la transduction du signal induite par l’ADP. Puisque les plaquettes participent à l’initiation et / ou à l’évolution des complications thrombotiques de la maladie athéroscléreuse, il a été démontré que l’inhibition de la fonction plaquettaire réduit le risque d’événements CV tels que la mort, l’IM ou l’AVC.

Le ticagrélor augmente également les taux locaux d’adénosine endogène en inhibant le transporteur nucléosidique équilibré -1 (ENT-1).

Ticagrelor a été documenté pour augmenter les effets suivants induits par l’adénosine chez les sujets sains et chez les patients atteints de SCA: vasodilatation (mesurée par le flux sanguin coronarien chez les volontaires sains et les SCA, maux de tête), inhibition de la fonction plaquettaire ( in vitro). ) et la dyspnée. Cependant, un lien entre les augmentations observées dans l’adénosine et les résultats cliniques (par exemple la morbidité-mortalité) n’a pas été clairement élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Déclenchement de l’action

Chez les patients atteints de maladie coronarienne stable (ASC) sous ASA, le ticagrelor montre un effet pharmacologique rapide, comme en témoigne l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IPA) du ticagrélor à 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg d’environ 41%. effet IPA maximal de 89% en 24 heures post-dose et maintenu entre 2 et 8 heures. 90% des patients avaient une IPA d’extension finale> 70% 2 heures après l’administration.

Décalage de l’action

Si une procédure de pontage aortocoronarien est prévue, le risque de saignement au ticagrelor est augmenté par rapport au clopidogrel lorsqu’il est interrompu moins de 96 heures avant l’intervention.

Commutation de données

Le passage de 75 mg de clopidogrel à 90 mg de ticagrelor deux fois par jour entraîne une augmentation absolue de l’IPA de 26,4% et le passage du ticagrélor au clopidogrel entraîne une diminution absolue de l’IPA de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrelor sans interruption de l’effet antiplaquettaire (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique et sécurité

Les preuves cliniques de l’efficacité et de la tolérance du ticagrélor proviennent de deux essais de phase 3:

• L’étude PLATO [ PLAT elet Inhibition and Patient O utcomes], une comparaison entre le ticagrelor et le clopidogrel, tous deux administrés en association avec l’AAS et d’autres traitements standard.

• L’étude PEGASUS TIMI-54 [Étude de la toxicité avec Tica G relor des événements thrombotiques de deuxième crise chez les patients atteints de syndrome coronarien à haut risque] a comparé le ticagrelor associé à l’AAS à la seule thérapie à l’AAS.

Étude PLATO (syndromes coronariens aigus)

L’étude PLATO incluait 18 624 patients qui se présentaient dans les 24 heures suivant l’apparition de symptômes d’angine instable, d’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST ou d’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et étaient initialement traités médicalement ou avec intervention coronarienne percutanée. (PCI), ou avec le PAC.

Efficacité clinique

Sur un fond d’AAS journalier, le ticagrélor à 90 mg deux fois par jour a montré une supériorité à 75 mg par jour de clopidogrel sur la prévention du critère composite de décès cardiovasculaire, d’IM ou d’AVC, la différence étant due au décès CV et à l’IM. Les patients ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (600 mg possible en cas d’ICP) ou 180 mg de ticagrélor.

Le résultat est apparu tôt (réduction du risque absolu [ARR] 0,6% et réduction du risque relatif [RRR] de 12% à 30 jours), avec un effet de traitement constant sur toute la période de 12 mois, donnant ARR 1,9% par an avec RRR de 16%. Ceci suggère qu’il est approprié de traiter les patients avec 90 mg de ticagrelor deux fois par jour pendant 12 mois (voir rubrique 4.2). Le traitement de 54 patients atteints de SCA avec du ticagrelor au lieu du clopidogrel préviendra 1 événement athérothrombotique; le traitement de 91 préviendra 1 décès CV (voir Figure 1 et Tableau 4).

L’effet thérapeutique du ticagrélor par rapport au clopidogrel semble être constant dans de nombreux sous-groupes, y compris le poids; sexe; antécédents médicaux de diabète sucré, d’accident ischémique transitoire ou d’accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; les traitements concomitants incluant les héparines, les inhibiteurs de GpIIb / IIIa et les inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5); diagnostic d’événement d’index final (STEMI, NSTEMI ou UA); et voie de traitement destinée à la randomisation (invasive ou médicale).

Une interaction de traitement faiblement significative a été observée avec la région où le rapport de risque pour le critère principal favorise le ticagrélor dans le reste du monde mais favorise le clopidogrel en Amérique du Nord, qui représente environ 10% de la population totale étudiée (interaction p -value = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d’AAS, de sorte qu’une efficacité réduite a été observée avec le ticagrelor avec des doses croissantes d’AAS. Les doses quotidiennes d’ASA accompagnant le ticagrelor doivent être comprises entre 75 et 150 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La figure 1 montre l’estimation du risque pour la première occurrence de tout événement dans le critère d’efficacité composite.

Figure 1 – Analyse du critère composite principal clinique de décès CV, IM et AVC (PLATO)

Le ticagrélor a réduit l’occurrence du critère d’évaluation composite principal par rapport au clopidogrel dans la population UA / NSTEMI et STEMI (tableau 4). Ainsi, Brilique 90 mg deux fois par jour avec ASA à faible dose peut être utilisé chez les patients atteints d’ACS (angor instable, infarctus du myocarde sans élévation du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]); y compris les patients traités médicalement, et ceux qui sont pris en charge par une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou une artère coronaire par greffe (PAC).

Tableau 4 – Analyse des paramètres d’efficacité primaire et secondaire (PLATO)

Ticagrelor 90 mg deux fois par jour

(% patients avec événement)

N = 9333

Clopidogrel 75 mg une fois par jour

(% patients avec événement)

N = 9291

ARR a

(% / an)

RRR a (%)

(IC à 95%)

p- value

Décès CV, MI (sauf MI silencieux) ou accident vasculaire cérébral

9.3

10,9

1,9

16 (8, 23)

0,0003

Intention invasive

8.5

10,0

1.7

16 (6, 25)

0.0025

Intention médicale

11,3

13.2

2,3

15 (0,3, 27)

0,0444 d

Mort CV

3.8

4,8

1.1

21 (9, 31)

0,0013

MI (sauf MI silencieux) b

5.4

6.4

1.1

16 (5, 25)

0,0045

Accident vasculaire cérébral

1,3

1.1

-0.2

-17 (-52, 9)

0.2249

Mortalité toutes causes confondues, IM (à l’exclusion de MI silencieux) ou accident vasculaire cérébral

9,7

11,5

2.1

16 (8, 23)

0.0001

Décès CV, IM total, accident vasculaire cérébral, IRS, RI, TIA ou autre ATE c

13,8

15,7

2.1

12 (5, 19)

0.0006

Mortalité toutes causes confondues

4.3

5.4

1,4

22 (11, 31)

0,0003 d

Une thrombose définitive du stent

1,2

1.7

0,6

32 (8, 49)

0,0123 d

un ARR = réduction du risque absolu; RRR = réduction du risque relatif = (1-hazard ratio) x 100%. Un RRR négatif indique une augmentation du risque relatif.

b Non compris MI silencieux.

c SRI = ischémie récidivante grave; RI = ischémie récurrente; TIA = attaque ischémique transitoire; ATE = événement thrombotique artériel. Total MI comprend MI MI, avec la date de l’événement mis à jour à la découverte.

d Valeur de signification nominale; tous les autres sont formellement statistiquement significatifs par des tests hiérarchiques prédéfinis.

Sous-étude génétique PLATO

CYP2C19 et ABCB1 génotypage de 10 285 patients dans PLATO fourni des associations de groupes de génotypes avec des résultats PLATO. La supériorité du ticagrélor sur le clopidogrel dans la réduction des événements CV majeurs n’a pas été significativement affectée par le génotype CYP2C19 ou ABCB1 du patient. Comme pour l’ensemble de l’étude PLATO, le saignement total PLATO Major ne différait pas entre le ticagrelor et le clopidogrel, quel que soit le génotype CYP2C19 ou ABCB1. PLATO sans pontage coronarien Le saignement majeur a été augmenté avec le ticagrelor par rapport au clopidogrel chez les patients présentant un ou plusieurs allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire au clopidogrel chez les patients sans allèle de perte de fonction.

Combinaison d’efficacité et de sécurité composite

Un composite combiné d’efficacité et de sécurité (mort CV, IM, accident vasculaire cérébral ou saignement «Total Major» défini par PLATO) indique que le bénéfice de l’efficacité du ticagrelor par rapport au clopidogrel n’est pas compensé par les événements hémorragiques majeurs (ARR 1,4%, RRR 8% , HR 0,92, p = 0,0257) sur 12 mois après ACS.

Sécurité clinique

Holter Substudy:

Pour étudier l’apparition de pauses ventriculaires et d’autres épisodes arythmiques au cours de PLATO, les chercheurs ont effectué une surveillance Holter dans un sous-groupe de près de 3000 patients, dont environ 2000 avaient des enregistrements dans la phase aiguë de leur SCA et après un mois. La principale variable d’intérêt était l’apparition de pauses ventriculaires ≥ 3 secondes. Plus de patients ont eu des pauses ventriculaires avec le ticagrelor (6,0%) qu’avec le clopidogrel (3,5%) dans la phase aiguë; et 2,2% et 1,6% respectivement après 1 mois (voir rubrique 4.4). L’augmentation des pauses ventriculaires dans la phase aiguë de SCA était plus prononcée chez les patients ticagréliques ayant des antécédents d’ICC (9,2% contre 5,4% chez les patients sans antécédent d’ICC, 4,0% chez les patients clopidogrel contre 3,6% chez ceux sans antécédent d’ICC). ). Ce déséquilibre ne s’est pas produit à un mois: 2,0% contre 2,1% pour les patients ticagrélor avec et sans antécédents de CHF respectivement; et 3,8% contre 1,4% avec le clopidogrel. Il n’y avait pas de conséquences cliniques indésirables associées à ce déséquilibre (y compris les insertions de stimulateur cardiaque) dans cette population de patients.

Étude PEGASUS (Histoire de l’infarctus du myocarde)

L’étude PEGASUS TIMI-54 était une étude multicentrique internationale multicentrique de 21 162 patients, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un groupe placebo et contrôlée par un événement pour évaluer la prévention des événements athérothrombotiques avec ticagrélor administré à 2 doses (90 mg deux fois par jour). ou 60 mg deux fois par jour) combiné avec de l’ASA à faible dose (75-150 mg), comparé à la thérapie ASA seule chez les patients ayant des antécédents d’IM et des facteurs de risque supplémentaires d’athérothrombose.

Les patients étaient admissibles à participer s’ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient des antécédents d’IM (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque d’athérothrombose suivants: âge ≥ 65 ans, diabète sucré nécessitant médicaments, un second IM préalable, des preuves de CA multiples, ou une insuffisance rénale chronique non terminale.

Les patients n’étaient pas admissibles s’il y avait un usage planifié d’un antagoniste des récepteurs P2Y12, du dipyridamole, du cilostazol ou d’un traitement anticoagulant au cours de la période d’étude; s’ils présentaient un trouble de la coagulation ou des antécédents d’accident vasculaire cérébral ischémique ou de saignement intracrânien, une tumeur du système nerveux central ou une anomalie vasculaire intracrânienne; s’ils ont eu un saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents ou une chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours.

Efficacité clinique

Figure 2 – Analyse du critère composite principal clinique de la mort CV, de l’IM et de l’AVC (PEGASUS)

Tableau 5 – Analyse des paramètres d’efficacité primaire et secondaire (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg deux fois par jour + ASA

N = 7045

ASA seul

N = 7067

p -value

Caractéristiques

Patients avec des événements

KM%

HEURE

(IC à 95%)

Patients avec des événements

KM%

Critère principal

Composite de CV Mort / MI / AVC

487 (6,9%)

7,8%

0,84

(0,74, 0,95)

578 (8,2%)

9,0%

0.0043 (s)

Mort CV

174 (2,5%)

2,9%

0,83

(0.68, 1.01)

210 (3,0%)

3,4%

0.0676

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

(0,72, 0,98)

338 (4,8%)

5,2%

0.0314

Accident vasculaire cérébral

91 (1,3%)

1,5%

0,75

(0,57, 0,98)

122 (1,7%)

1,9%

0.0337

Critère secondaire

Mort CV

174 (2,5%)

2,9%

0,83

(0.68, 1.01)

210 (3,0%)

3,4%

Mortalité toutes causes confondues

289 (4,1%)

4,7%

0,89

(0,76, 1,04)

326 (4,6%)

5,2%

Le rapport de risque et les valeurs de p sont calculés séparément pour le traitement par ticagrelor et ASA uniquement à partir du modèle de risques proportionnels de Cox, le groupe de traitement étant la seule variable explicative.

KM calculé à 36 mois.

Remarque: le nombre de premiers événements pour les composants mort CV, MI et AVC est le nombre réel de premiers événements pour chaque composant et ne correspond pas au nombre d’événements dans le critère composite

(s) Indique une signification statistique.

CI = intervalle de confiance; CV = cardiovasculaire; HR = taux de risque; KM = Kaplan-Meier; MI = infarctus du myocarde; N = Nombre de patients.

Les régimes de ticagrélor à 60 mg deux fois par jour et 90 mg deux fois par jour d’AAS étaient supérieurs à l’AAS seul dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) avec un effet thérapeutique constant pendant toute la durée de l’étude. , produisant un RRR de 16% et un ARR de 1,27% pour le ticagrelor 60 mg et un RRR de 15% et un ARR de 1,19% pour le ticagrelor 90 mg.

Bien que le profil d’efficacité de 90 mg et 60 mg ait été similaire, il a été démontré que la dose la plus faible présente un meilleur profil de tolérance et d’innocuité en ce qui concerne le risque de saignement et de dyspnée. Par conséquent, seul Brilique 60 mg deux fois par jour co-administré avec l’AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès CV, IM et AVC) chez les patients ayant des antécédents d’IM et un risque élevé de développer un événement athérothrombotique.

Comparativement à l’AAS seul, le ticagrélor à raison de 60 mg deux fois par jour a réduit significativement le critère d’évaluation composite principal de la mort CV, de l’IM et de l’AVC. Chacun des composants a contribué à la réduction du paramètre composite principal (mortalité CV 17% RRR, MI 16% RRR et accident vasculaire cérébral 25% RRR).

Le RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (17% RRR) et de 361 jours et plus (16% RRR) était similaire. Les données sur l’efficacité et l’innocuité du ticagrelor sont limitées au-delà de 3 ans de traitement prolongé.

Il n’y avait pas de signe de bénéfice (pas de réduction du critère composite principal de décès CV, d’IM et d’accident vasculaire cérébral, mais une augmentation du saignement majeur) lorsque le ticagrélor 60 mg deux fois par jour était introduit chez des patients cliniquement stables> 2 ans ou plus moins d’un an après l’arrêt du traitement antérieur par un inhibiteur du récepteur de l’ADP (voir également rubrique 4.2).

Sécurité clinique

Le taux d’arrêts de traitement avec ticagrelor 60 mg pour hémorragie et dyspnée était plus élevé chez les patients> 75 ans (42%) que chez les patients plus jeunes (23-31%), avec une différence par rapport au placebo supérieur à 10% (42% vs 29%) chez les patients> 75 ans.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Brilique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes coronariens aigus et les antécédents d’infarctus du myocarde (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le ticagrelor présente une pharmacocinétique linéaire et une exposition au ticagrélor. Le métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnel à la dose jusqu’à 1260 mg.

Absorption

L’absorption du ticagrélor est rapide avec un t max médian d’environ 1,5 heure. La formation du principal métabolite circulant AR-C124910XX (également actif) du ticagrélor est rapide avec un t max médian d’environ 2,5 heures. Après l’administration orale d’une dose unique de ticagrélor à 90 mg à jeun chez des sujets en bonne santé, la C max est de 529 ng / ml et l’ASC de 3451 ng * h / ml. Les ratios parentaux du métabolite sont de 0,28 pour la C max et de 0,42 pour l’ASC. La pharmacocinétique du ticagrélor et de l’AR-C124910XX chez les patients ayant des antécédents d’IM était généralement similaire à celle de la population ACS. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’étude PEGASUS, le t médagrelor C max médian était de 391 ng / ml et l’ASC était de 3801 ng * h / ml à l’état d’équilibre pour le ticagrelor 60 mg. Pour le ticagrelor, la Cmax à 90 mg était de 627 ng / ml et l’ASC était de 6255 ng * h / ml à l’état d’équilibre.

La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36%. L’ingestion d’un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 21% de l’ASC du ticagrelor et une diminution de 22% du C max du métabolite actif, mais aucun effet sur la C max du ticagrelor ni sur l’ASC du métabolite actif. Ces petits changements sont considérés comme ayant une signification clinique minimale; par conséquent, le ticagrelor peut être administré avec ou sans nourriture. Le ticagrelor ainsi que le métabolite actif sont des substrats de la P-gp.

Les comprimés orodispersibles de Ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou en suspension dans l’eau et administrés par sonde nasogastrique dans l’estomac, étaient bioéquivalents aux comprimés entiers enrobés d’une pellicule (ASC et C max dans les 80-125% pour le ticagrélor et le métabolite actif) . Lorsque le comprimé orodispersible était dispersé dans la salive et avalé avec de l’eau, l’ASC du ticagrélor était similaire, tandis que la C max était inférieure d’environ 15% à celle du comprimé pelliculé. La petite différence de C max observée est peu susceptible d’être cliniquement pertinente.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du ticagrélor est de 87,5 l. Le ticagrélor et le métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99,0%).

Biotransformation

Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif, et leurs interactions avec d’autres substrats du CYP3A vont de l’activation à l’inhibition.

Le principal métabolite du ticagrélor est AR-C124910XX, qui est également actif, tel qu’évalué par la liaison in vitro au récepteur plaquettaire P2Y 12 ADP. L’exposition systémique au métabolite actif est d’environ 30-40% de celle obtenue avec le ticagrelor.

Élimination

La principale voie d’élimination du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Lorsque le ticagrelor radiomarqué est administré, la récupération moyenne de la radioactivité est d’environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l’urine). Les taux de récupération du ticagrélor et du métabolite actif dans l’urine étaient tous deux inférieurs à 1% de la dose. La principale voie d’élimination du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t1 / 2 moyenne était d’environ 7 heures pour le ticagrelor et de 8,5 heures pour le métabolite actif.

Populations spéciales

Personnes âgées

Des expositions plus élevées au ticagrelor (environ 25% pour la Cmax et l’ASC) et au métabolite actif ont été observées chez les patients âgés (≥75 ans) atteints de SCA comparativement aux patients plus jeunes par l’analyse pharmacocinétique de population. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Le ticagrelor n’a pas été évalué dans une population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Le genre

Des expositions plus élevées au ticagrelor et au métabolite actif ont été observées chez les femmes comparativement aux hommes. Ces différences ne sont pas considérées cliniquement significatives.

Insuffisance rénale

L’exposition au ticagrelor était inférieure d’environ 20% et l’exposition au métabolite actif était supérieure d’environ 17% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La C max et l’ASC pour le ticagrelor étaient respectivement de 12% et 23% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère que chez les sujets sains appariés, mais l’effet IPA du ticagrélor était similaire entre les deux groupes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le ticagrelor n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et il n’existe aucune information pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant une élévation modérée ou sévère d’un ou de plusieurs tests de la fonction hépatique au départ, les concentrations plasmatiques de ticagrélor étaient en moyenne similaires ou légèrement supérieures à celles des patients sans élévation de la ligne de base. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Ethnicité

Les patients d’origine asiatique ont une biodisponibilité moyenne 39% plus élevée que les patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l’exposition (t max et ASC) au ticagrélor chez les sujets japonais était d’environ 40% (20% après ajustement pour le poids corporel) chez les patients japonais ayant déclaré une biodisponibilité de ticagrélor plus élevé par rapport à celui des Caucasiens. L’exposition chez les patients auto-identifiés comme hispaniques ou Latino était similaire à celle chez les Caucasiens.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques sur le ticagrelor et son principal métabolite n’ont pas démontré de risque inacceptable pour les effets néfastes chez l’humain, d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de potentiel génotoxique.

Une irritation gastro-intestinale a été observée chez plusieurs espèces animales à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents (voir rubrique 4.8).

Chez les rats femelles, le ticagrelor à forte dose a montré une incidence accrue de tumeurs utérines (adénocarcinomes) et une augmentation de l’incidence des adénomes hépatiques. Le mécanisme des tumeurs utérines est probablement un déséquilibre hormonal pouvant conduire à des tumeurs chez le rat. Le mécanisme des adénomes hépatiques est probablement dû à une induction enzymatique spécifique des rongeurs dans le foie. Ainsi, les résultats de cancérogénicité sont considérés comme peu susceptibles d’être pertinents pour les humains.

Chez le rat, des anomalies mineures du développement ont été observées à une dose toxique pour la mère (marge de sécurité de 5,1). Chez les lapins, un léger retard de la maturité hépatique et du développement squelettique a été observé chez les fœtus de mères à forte dose sans montrer de toxicité maternelle (marge de sécurité de 4,5).

Des études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec un gain pondéral maternel légèrement réduit et une diminution de la viabilité néonatale et du poids à la naissance, avec un retard de croissance. Le ticagrélor a produit des cycles irréguliers (principalement des cycles prolongés) chez les rats femelles, mais n’a pas affecté la fertilité globale chez les rats mâles et femelles. Des études pharmacocinétiques réalisées avec le ticagrelor radiomarqué ont montré que le composé d’origine et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats (voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Crospovidone (E1202)

Xylitol (E967)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341)

Stéarylfumarate de sodium

Hydroxypropylcellulose (E463)

Silice colloïdale anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée perforée Al / Al de 8 ou 10 comprimés; cartons de 10 x 1 comprimés (1 blister), des cartons de 56 x 1 comprimés (7 blisters) et des cartons de 60 x 1 comprimés (6 blisters).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE 151 85 Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/10/655 / 012-014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 décembre 2010

Date du dernier renouvellement: 17 juillet 2015

10. Date de révision du texte

17 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu