Bosulif 500 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de bosutinib (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Ovale jaune (largeur: 5,6 mm, longueur: 10,7 mm) biconvexe, comprimé pelliculé portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «100» de l’autre.

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Ovale orange (largeur: 8,8 mm, longueur: 16,9 mm) biconvexe, comprimé pelliculé portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «400» de l’autre.

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

Ovale rouge (largeur: 9,5 mm, longueur: 18,3 mm) biconvexe, comprimé pelliculé portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «500» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Bosulif est indiqué pour le traitement des patients adultes avec:

• leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (PC +) nouvellement diagnostiquée en phase chronique (PC).

• LMC Ph, phase accélérée (PA) et LMC Ph + en phase blastique (BP) préalablement traitée avec un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (s) [TKI (s)] et chez qui l’imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des options thérapeutiques appropriées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.

Posologie

CP nouvellement diagnostiqué Ph + CML

La dose recommandée est de 400 mg de bosutinib une fois par jour.

CP, AP ou BP Ph + LMC avec résistance ou intolérance au traitement antérieur

La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour.

Dans les essais cliniques pour les deux indications, le traitement par le bosutinib s’est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Ajustements de dose

Dans l’étude clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de LMC qui étaient résistants ou intolérants au traitement antérieur, des augmentations de dose de 500 mg à 600 mg une fois par jour avec de la nourriture ont été autorisées chez les patients n’ayant pas présenté de réponse hématologique complète à la semaine 8. ou achever la réponse cytogénétique (CCyR) à la semaine 12 et n’a pas eu d’effets indésirables de grade 3 ou plus susceptibles d’être liés au produit expérimental. Alors que dans l’étude de phase 3 chez des patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée et traités au bosutinib 400 mg, des augmentations de dose de 100 mg jusqu’à 600 mg une fois par jour avec de la nourriture ont été autorisées si le patient n’a pas démontré (BCR-ABL) transcrits ≤ 10% au mois 3, n’a pas eu un effet indésirable de grade 3 ou 4 au moment de l’escalade, et toutes les toxicités non hématologiques de grade 2 ont été résolus au moins au grade 1.

Dans l’étude clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de LMC qui étaient résistants ou intolérants à un traitement antérieur et qui ont débuté un traitement ≤ 500 mg, 93 (93/558; 16,7%) patients ont présenté une augmentation de la dose à 600 mg par jour.

Dans l’étude de phase 3 chez des patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ayant commencé le traitement par le bosutinib à 400 mg, 46 patients (17,2%) ont reçu des doses de 500 mg. De plus, 5,6% des patients du groupe de traitement par le bosutinib ont eu d’autres augmentations de dose à 600 mg.

Les doses supérieures à 600 mg / jour n’ont pas été étudiées et, par conséquent, ne doivent pas être administrées.

Ajustements de dose pour les réactions défavorables

Réactions indésirables non hématologiques

Si une toxicité non hématologique modérée ou grave cliniquement significative se développe, le bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour après la disparition de la toxicité. Si cela est cliniquement approprié, une ré-escalade à la dose avant la réduction de dose prise une fois par jour doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Des doses inférieures à 300 mg / jour ont été utilisées chez les patients; cependant, l’efficacité n’a pas été établie.

Transaminases hépatiques élevées: Si une élévation des transaminases hépatiques> 5 × la limite supérieure de la normale (LSN) se produit, le bosutinib doit être interrompu jusqu’à la guérison à ≤ 2,5 × LSN et peut être repris à 400 mg une fois par jour par la suite. Si la guérison dure plus de 4 semaines, l’arrêt du bosutinib doit être envisagé. Si l’élévation des transaminases ≥ 3 × LSN survient en même temps que l’élévation de la bilirubine> 2 × LSN et de la phosphatase alcaline <2 × LSN, le bosutinib doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Diarrhée: Pour les critères NCI de terminologie commune pour les effets indésirables (CTCAE) de grade 3-4, le bosutinib doit être interrompu et peut être repris à 400 mg une fois par jour après rétablissement au grade ≤ 1 (voir rubrique 4.4).

Réactions indésirables hématologiques

Des réductions de dose sont recommandées pour neutropénie sévère ou persistante et thrombocytopénie comme décrit dans le Tableau 1:

Tableau 1 – Ajustements posologiques pour la neutropénie et la thrombocytopénie

ANC a <1,0 × 10 9 / L

et / ou

Plaquettes <50 × 10 9 / L

Maintenir le bosutinib jusqu’à ce que le score ANC ≥ 1,0 × 10 9 / L et les plaquettes ≥ 50 × 10 9 / L.

Reprendre le traitement par le bosutinib à la même dose si la guérison survient dans les 2 semaines. Si la numération sanguine reste faible pendant> 2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement.

Si la cytopénie se reproduit, réduire la dose de 100 mg supplémentaires lors de la récupération et reprendre le traitement.

Des doses inférieures à 300 mg / jour ont été utilisées; cependant, l’efficacité n’a pas été établie.

un ANC = nombre absolu de neutrophiles

Populations spéciales

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune recommandation de dose spécifique n’est nécessaire chez les personnes âgées. Étant donné que l’information chez les personnes âgées est limitée, il faut faire preuve de prudence chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une créatinine sérique> 1,5 × LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une augmentation de l’exposition (aire sous courbe [ASC]) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère au cours des études a été observée.

CP nouvellement diagnostiqué Ph + CML

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [CL Cr ] 30 à 50 mL / min, estimée par la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour avec de la nourriture (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL Cr <30 mL / min, estimée par la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 200 mg par jour avec de la nourriture (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 400 mg une fois par jour avec des aliments pour les insuffisants rénaux modérés ou à 300 mg une fois par jour pour les insuffisants rénaux sévères peut être envisagée si elles ne présentent pas d’effets indésirables modérés ou persistants et si elles ne permettent pas une hématologie adéquate. , cytogénétique ou réponse moléculaire.

CP, AP ou BP Ph + LMC avec résistance ou intolérance au traitement antérieur

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CL Cr 30 à 50 mL / min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL Cr <30 mL / min, calculée par la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou à 400 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère peut être envisagée chez les patients n’ayant pas présenté d’effets indésirables graves ou persistants. , cytogénétique ou réponse moléculaire.

Troubles cardiaques

Dans les études cliniques, les patients avec une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par exemple, un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive ou une angine de poitrine instable) ont été exclus. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles cardiaques pertinents (voir rubrique 4.4).

Trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours

Dans les études cliniques, les patients présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours (par exemple, des vomissements sévères et / ou de la diarrhée) ont été exclus. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du bosutinib chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Si une dose est manquée de plus de 12 heures, le patient ne devrait pas recevoir une dose supplémentaire. Le patient doit prendre la dose prescrite habituelle le jour suivant.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Anomalies de la fonction hépatique

Le traitement par le bosutinib est associé à des élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST]).

Les élévations de transaminase se sont généralement produites tôt au cours du traitement (des patients qui ont éprouvé des élévations de transaminase de n’importe quelle catégorie,> 80% ont éprouvé leur premier événement dans les 3 premiers mois). Les patients recevant du bosutinib doivent subir des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et une fois par mois pendant les 3 premiers mois de traitement, et selon les indications cliniques.

Les patients présentant une élévation des transaminases doivent être pris en charge en interrompant temporairement le traitement par le bosutinib (en tenant compte de la réduction de la dose après le rétablissement au grade 1 ou au départ) et / ou l’arrêt du bosutinib. Des élévations des transaminases, en particulier en cas d’augmentation concomitante de la bilirubine, peuvent être une indication précoce d’une lésion hépatique induite par un médicament et ces patients doivent être pris en charge de façon appropriée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Diarrhée et vomissements

Le traitement par le bosutinib est associé à la diarrhée et aux vomissements. par conséquent, les patients présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif récent ou en cours doivent utiliser ce médicament avec prudence et seulement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque, car les patients respectifs ont été exclus des études cliniques. Les patients souffrant de diarrhée et de vomissements doivent être pris en charge en utilisant un traitement standard, y compris un médicament antidiarrhéique ou antiémétique et / ou un remplacement de liquide. De plus, la diarrhée et les vomissements peuvent également être maîtrisés en interrompant temporairement le traitement par le bosutinib, en réduisant la dose et / ou en interrompant le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8). L’agent antiémétique, la dompéridone, a le potentiel d’allonger l’intervalle QT (QTc) et d’induire des «torsades de pointes» – arythmies; par conséquent, la co-administration avec la dompéridone doit être évitée. Il ne doit être utilisé que si d’autres médicaments ne sont pas efficaces. Dans ces situations, une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est obligatoire et les patients doivent être surveillés en cas de survenue d’un allongement de l’intervalle QTc.

Myélosuppression

Le traitement par le bosutinib est associé à une myélosuppression, définie comme l’anémie, la neutropénie et la thrombocytopénie. Les numérations globulaires complètes doivent être effectuées chaque semaine pendant le premier mois, puis tous les mois par la suite ou selon les indications cliniques. La myélosuppression devrait / peut être contrôlée en bloquant temporairement le bosutinib, en réduisant la dose et / ou en interrompant le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La rétention d’eau

Le traitement par le bosutinib peut être associé à une rétention hydrique, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et / ou un œdème périphérique. Les patients doivent être surveillés et pris en charge en utilisant un traitement standard. De plus, la rétention d’eau peut également être contrôlée en bloquant temporairement le bosutinib, en réduisant la dose et / ou en interrompant le traitement par bosutinib (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lipase sérique

Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Dans le cas où l’élévation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, le bosutinib doit être interrompu et des mesures diagnostiques appropriées excluant la pancréatite (voir rubrique 4.2).

Infections

Le bosutinib peut prédisposer les patients à des infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires.

Potentiel pro-arythmique

Un allongement automatisé du QTc par lecture automatique sans arythmie associée a été observé. Le bosutinib doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents ou des prédispositions à l’allongement de l’intervalle QTc, présentant une cardiopathie incontrôlée ou importante, y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative, ou qui prennent des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc (par exemple, les médicaments antiarythmiques et d’autres substances pouvant prolonger l’intervalle QTc [voir rubrique 4.5]). La présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie peut encore renforcer cet effet.

La surveillance d’un effet sur l’intervalle QTc est recommandée et un électrocardiogramme de référence (ECG) est recommandé avant l’instauration du traitement par le bosutinib et selon les indications cliniques. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration de bosutinib et doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement.

Insuffisance rénale

Le traitement par le bosutinib peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale chez les patients atteints de LMC. Une diminution dans le temps du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a été observée chez des patients traités par bosutinib dans des études cliniques. Chez les patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée et traités par 400 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport au départ était de 4,9 ml / min / 1,73 m 2 à 3 mois, 9,2 ml / min / 1,73 m 2 à 6 mois et 11,1 ml / min / 1,73 m 2 à 12 mois. Les patients atteints de LMC n’ayant jamais reçu de traitement et traités avec 500 mg ont présenté une diminution médiane du DFGe de 5,1 ml / min / 1,73 m 2 à 3 mois, de 9,2 ml / min / 1,73 m 2 à 12 mois et jusqu’à 16,3 ml / min / 1,73 m 2 jusqu’à 5 ans de suivi pour les patients sous traitement. Les patients atteints de LMC pré-traités et avancés sur 500 mg ont présenté une diminution médiane du DFGe de 5,3 ml / min / 1,73 m 2 à 3 mois, de 7,6 ml / min / 1,73 m 2 à 12 mois et jusqu’à 10,9 ml / min / 1,73 m 2 jusqu’à 4 ans de traitement. Il est important que la fonction rénale soit évaluée avant le début du traitement et étroitement surveillée pendant le traitement par le bosutinib, en particulier chez les patients présentant un trouble rénal préexistant ou chez les patients présentant des facteurs de risque de dysfonction rénale, y compris l’utilisation concomitante de médicaments avec un potentiel de néphrotoxicité, tels que les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Dans une étude sur l’insuffisance rénale, l’exposition au bosutinib a augmenté chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Une réduction de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant une créatinine sérique> 1,5 × LSN ont été exclus des études sur la LMC. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l’exposition (ASC) a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère au début du traitement au cours des études (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les données cliniques sont très limitées (n = 3) chez les patients atteints de LMC présentant une insuffisance rénale modérée recevant une dose accrue de 600 mg de bosutinib.

Réactions cutanées sévères

Bosutinib peut induire des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Le bosutinib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction cutanée sévère pendant le traitement.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de l’apparition possible du syndrome de lyse tumorale (TLS), la correction de la déshydratation cliniquement significative et le traitement de taux élevés d’acide urique sont recommandés avant l’initiation du bosutinib (voir rubrique 4.8).

Réactivation de l’hépatite B

La réactivation de l’hépatite B (VHB) chez les patients porteurs chroniques de ce virus s’est produite après que ces patients aient reçu des ITK BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale.

Les patients doivent subir un test de dépistage de l’infection par le VHB avant de commencer le traitement par le bosutinib. Les spécialistes de l’hépatopathie et du traitement du VHB doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients dont la sérologie du VHB est positive (y compris ceux atteints d’une maladie active) et chez les patients dont le test est positif au cours du traitement. Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par le bosutinib doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP) 3A

L’utilisation concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib se produira (voir rubrique 4.5).

La sélection d’un autre médicament concomitant avec un potentiel d’inhibition du CYP3A nul ou minime, si possible, est recommandée.

Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être administré pendant le traitement par le bosutinib, une interruption du traitement par le bosutinib ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.

Inducteurs du CYP3A

L’utilisation concomitante de bosutinib avec des inducteurs du CYP3A forts ou modérés doit être évitée, car une diminution de la concentration plasmatique du bosutinib se produira (voir rubrique 4.5).

Effet alimentaire

Les produits à base de pamplemousse, y compris le jus de pamplemousse et d’autres aliments connus pour inhiber le CYP3A, doivent être évités (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le bosutinib

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir / ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir, télaprévir, pamplemousse les inhibiteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s’y limiter, le fluconazole, la ciprofloxacine, l’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil, l’amprénavir, l’atazanavir, le darunavir / ritonavir, le fosamprénavir, l’aprépitant, le crizotinib, l’imatinib) doivent être évités, comme l’augmentation du bosutinib la concentration plasmatique se produira.

Des précautions doivent être prises si des inhibiteurs légers du CYP3A sont utilisés en concomitance avec le bosutinib.

La sélection d’un autre médicament concomitant avec un potentiel d’inhibition de l’enzyme CYP3A nul ou minime, si possible, est recommandée.

Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être administré pendant le traitement par le bosutinib, une interruption du traitement par le bosutinib ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.

Dans une étude portant sur 24 sujets sains chez qui 5 doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) ont été co-administrées avec une dose unique de 100 mg de bosutinib à jeun, le kétoconazole a augmenté de 5,2 fois le bosutinib et le bosutinib AUC dans le plasma de 8,6 fois, en comparaison avec l’administration de bosutinib seul.

Dans une étude portant sur 20 sujets sains chez qui une dose unique de 125 mg d’aprépitant (inhibiteur modéré du CYP3A) a été administrée en concomitance avec une dose unique de 500 mg de bosutinib dans des conditions d’alimentation, l’aprépitant a multiplié par 1,5 le bosutinib. l’ASC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par deux par rapport à l’administration de bosutinib seul.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, le bosentan, l’éfavirenz, l’étravirine, le modafinil et la nafcilline) être évitée, car une diminution de la concentration plasmatique de bosutinib se produira.

Compte tenu de la réduction importante de l’exposition au bosutinib lorsque le bosutinib était administré en association avec la rifampicine, il est peu probable que l’augmentation de la dose de bosutinib en cas de co-administration avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A suffise à compenser la perte d’exposition.

La prudence est recommandée si des inducteurs du CYP3A légers sont utilisés en même temps que le bosutinib.

Après l’administration concomitante d’une dose unique de bosutinib à raison de 6 doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine, chez 24 sujets en bonne santé exposés au bosutinib (C max et AUC plasmatiques), les valeurs respectives du bosutinib 500 ont diminué respectivement de 14% et 6%. mg a été administré seul.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de bosutinib et d’IPP. Les antiacides à action rapide doivent être considérés comme une alternative aux IPP et les temps d’administration du bosutinib et des antiacides doivent être séparés (c.-à-d. Prendre le bosutinib le matin et les antiacides le soir) chaque fois que possible. Bosutinib affiche une solubilité aqueuse dépendante du pH in vitro . Lorsqu’une dose orale unique de bosutinib (400 mg) a été co-administrée avec des doses multiples de lansoprazole (60 mg) dans une étude portant sur 24 sujets à jeun en bonne santé, la C max et l’AUC du bosutinib ont diminué respectivement à 54% et 74%, des valeurs observées lorsque le bosutinib (400 mg) était administré seul.

Effets du bosutinib sur d’autres médicaments

Dans une étude portant sur 27 sujets sains, chez lesquels une dose unique de 500 mg de bosutinib a été co-administrée avec une dose unique de 150 mg de dabigatran etexilate mésylate (substrat de la glycoprotéine P [P-gp]), le bosutinib n’a pas été administré. augmenter la C max ou l’ASC du dabigatran dans le plasma, comparativement à l’administration de mésylate de dabigatran etexilate seul. Les résultats de l’étude indiquent que le bosutinib ne présente pas d’effets inhibiteurs de la P-gp cliniquement pertinents.

Une étude in vitro indique qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses se produisent à des doses thérapeutiques suite à l’induction par le bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4.

Des études in vitro indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent à des doses thérapeutiques suite à l’inhibition par le bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 / 5. .

Des études in vitro indiquent que le bosutinib a un faible potentiel d’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), du polypeptide transportant les anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, du transporteur d’anions organiques (OAT) 1, OAT3, du transporteur de cations organiques à des concentrations cliniquement pertinentes, mais peut inhiber la BCRP dans le tractus gastro-intestinal et l’OCT1.

Médicaments antiarythmiques et autres substances susceptibles de prolonger l’intervalle QT

Le bosutinib doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QT, y compris les patients prenant des médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol ou d’autres médicaments pouvant entraîner un allongement du QT comme la chloroquine. , l’halofantrine, la clarithromycine, la dompéridone, l’halopéridol, la méthadone et la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace et d’éviter de devenir enceinte pendant qu’elles reçoivent du bosutinib. En outre, le patient doit être informé que les vomissements ou la diarrhée peuvent réduire l’efficacité des contraceptifs oraux en empêchant une absorption complète.

Grossesse

La quantité de données chez les femmes enceintes provenant de l’utilisation du bosutinib est limitée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Bosutinib n’est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse, ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si le bosutinib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant qu’elle prend du bosutinib, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude du bosutinib radiomarqué [ 14 C] chez le rat a démontré l’excrétion de la radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque potentiel pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le bosutinib.

La fertilité

Sur la base de données non cliniques, le bosutinib a le potentiel d’altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez l’homme (voir rubrique 5.3). Il est conseillé aux hommes traités par le bosutinib de demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d’une diminution de la fertilité due au traitement par le bosutinib.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bosutinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, si un patient prenant du bosutinib souffre d’étourdissements, de fatigue, de déficience visuelle ou d’autres effets indésirables pouvant avoir un impact sur son aptitude à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité, il doit s’abstenir de ces activités aussi longtemps que les effets indésirables persistent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, 1 272 patients atteints de leucémie ont reçu au moins une dose de bosutinib en monothérapie. La durée médiane du traitement était de 13,8 mois (extrêmes: 0,03 à 123,3 mois). Ces patients étaient soit nouvellement diagnostiqués, atteints de LMC en CP, soit résistants ou intolérants à un traitement antérieur par LMC en phase chronique, accélérée ou blastique ou par une leucémie lymphoblastique aiguë (LAL). Parmi ces patients, 268 (dose initiale de 400 mg) et 248 (dose initiale de 500 mg) proviennent des 2 études de phase 3 chez des patients atteints de LMC non traités, 570 et 63 proviennent de 2 études de phase 1/2 dans des leucémies Ph + précédemment traitées. 123 patients d’une étude de phase 4 sur une LMC déjà traitée. La durée médiane du traitement était de 14,1 mois (extrêmes: 0,3 à 24,7 mois), 61,6 mois (0,03 à 99,6 mois), 11,1 mois (extrêmes: 0,03 à 123,3 mois), 30,2 mois (extrêmes: 0,3 à 85,6 mois) et 5,7 mois (extrêmes: 0,07 à 17,8 mois), respectivement. Les analyses de sécurité comprenaient des données provenant d’une étude d’extension en cours.

Au moins 1 effet indésirable de n’importe quel grade de toxicité a été rapporté pour 1 240 (97,5%) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 20% des patients étaient: diarrhée (78,1%), nausées (40,8%), thrombocytopénie (34,9%), douleurs abdominales (34,0%), vomissements (33,0%), éruptions cutanées (31,5%), l’anémie (25,6%), la pyrexie (21,8%), la fatigue (21,4%) et l’ALT ont augmenté (25,0%). Au moins 1 effet indésirable de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 814 (63,9%) patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 5% des patients étaient: thrombocytopénie (20,3%), anémie (10,2%), neutropénie (10,5%), augmentation de l’ALT (12,7%), diarrhée (9,6%), éruption cutanée (5,0 %), la lipase a augmenté (8,2%) et l’AST a augmenté (5,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les patients dans les études cliniques de bosutinib (le Tableau 2). Ces données représentent une évaluation des données sur les effets indésirables de 1 272 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC chronique, accélérée ou blastique résistante ou intolérante à un traitement antérieur ou de LAL Ph + ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib en monothérapie. . Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1) / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 – Effets indésirables du bosutinib

Infections et infestations

Très commun

Infection des voies respiratoires (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite

Commun

Pneumonie (y compris la pneumonie atypique), grippe, bronchite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Syndrome de lyse tumorale **

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Thrombocytopénie (y compris la numération plaquettaire a diminué), Neutropénie (y compris le nombre de neutrophiles diminué), l’anémie (y compris l’hémoglobine a diminué)

Commun

Leucopénie (y compris la numération des globules blancs diminuée)

Rare

Neutropénie fébrile, granulocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Choc anaphylactique, Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

Commun

Déshydratation, hyperkaliémie, hypophosphatémie

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges, Dysgeusie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Acouphène

Troubles cardiaques

Commun

Épanchement péricardique, l’électrocardiogramme QTc prolongée (y compris le syndrome QTc long)

Rare

Péricardite

Troubles vasculaires

Commun

L’hypertension (y compris la pression artérielle a augmenté, la tension artérielle systolique a augmenté, l’hypertension essentielle, la crise hypertensive)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Dyspnée, toux

Commun

Épanchement pleural

Rare

Hypertension pulmonaire, Insuffisance respiratoire, Oedème pulmonaire aigu

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, Vomissements, Nausées, Douleurs abdominales (y compris gêne abdominale, Douleurs abdominales plus basses, Douleurs abdominales supérieures, Sensibilité abdominale, Douleurs gastro-intestinales)

Commun

Gastrite, Hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale, hémorragie digestive basse, hémorragie rectale)

Rare

Pancréatite (y compris la pancréatite aiguë)

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Commun

Hépatotoxicité (y compris Hépatite, Hépatite toxique, Troubles du foie), Fonction hépatique anormale (y compris anomalie hépatique, Test de la fonction hépatique augmenté, Transaminases augmentées), Augmentation de la bilirubine sanguine (y compris hyperbilirubinémie), Gamma-glutamyltransférase augmentée

Rare

Dommages au foie (y compris les lésions hépatiques médicamenteuses)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Rash (y compris Rash généralisée, Rash macular, Rash maculo-papuleuse, Rash papular, Rash prurigineuse)

Commun

Urticaire, acné, prurit

Rare

Éruption exfoliative, éruption de drogue

Rare

Érythème polymorphe

Inconnu

Syndrome de Stevens-Johnson **, nécrolyse épidermique toxique **

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie, mal de dos

Commun

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Lésion rénale aiguë, Insuffisance rénale, Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Pyrexie, asthénie, œdème (y compris œdème facial, œdème localisé, œdème périphérique), fatigue (y compris malaise)

Commun

Douleur thoracique (y compris une gêne thoracique), douleur

Enquêtes

Très commun

Lipase augmentée (y compris l’hyperlipasémie)

Commun

Augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’amylase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

** Réaction indésirable identifiée après commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les descriptions ci-dessous sont basées sur la population de sécurité de 1 272 patients ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib pour une LMCPC nouvellement diagnostiquée ou résistante ou intolérante à un traitement antérieur par LMCPC, AP ou BP, ou LAL Ph +.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Parmi les 297 (23%) patients ayant rapporté des effets indésirables de l’anémie, 3 patients ont arrêté le bosutinib en raison de l’anémie. Chez ces patients, la toxicité maximale de grade 1 ou 2 a été observée chez 174 (58%) patients, de grade 3 chez 96 patients (32%) et de grade 4 chez 27 patients (9%). Parmi ces patients, le délai médian avant le premier événement était de 28 jours (de 1 à 2 633 jours) et la durée médiane par événement était de 15 jours (de 1 à 1 529 jours).

Parmi les 197 (15%) patients ayant rapporté des effets indésirables de neutropénie, 15 patients ont arrêté le bosutinib en raison d’une neutropénie. Des événements de grade 1 ou 2 ont été observés chez 63 patients (32%). La toxicité maximale de la neutropénie de grade 3 a été observée chez 90 patients (46%) et chez les patients de grade 4 chez 44 patients (22%). La durée médiane du premier événement était de 59 jours (extrêmes: 27 à 505 jours) et la durée médiane par événement était de 15 jours (extrêmes: 1 à 913 jours).

Parmi les 445 (35%) patients ayant rapporté des effets indésirables de la thrombocytopénie, 41 (9%) ont arrêté le traitement par le bosutinib en raison d’une thrombocytopénie. Des événements de grade 1 ou 2 ont été observés chez 186 patients (42%). La toxicité maximale de la thrombocytopénie de grade 3 a été observée chez 161 (36%) des patients et de grade 4 chez 98 (22%) des patients. Parmi les patients présentant des réactions de thrombocytopénie, le délai médian avant le premier événement était de 28 jours (extrêmes: 1 à 1 688 jours) et la durée médiane par événement était de 15 jours (extrêmes: 1 à 1 762 jours).

Troubles hépatobiliaires

Parmi les patients ayant rapporté des effets indésirables d’élévations des taux d’ALT ou d’AST (tous grades confondus), le délai d’apparition médian observé était de 29 jours avec un début de 1 à 2 465 jours pour l’ALT et l’AST. La durée médiane d’un événement était de 18 jours (de 1 à 775 jours) et de 15 jours (de 1 à 803 jours) pour les taux d’ALT et d’AST, respectivement.

Dans l’ensemble du programme de développement, une élévation concomitante des transaminases ≥ 3 × LSN et de la bilirubine> 2 × LSN avec phosphatase alcaline <2 × LSN est survenue sans autre cause chez 1/1 611 (<0,1%) sujets traités au bosutinib. Cette découverte était dans une étude du bosutinib en association avec le létrozole chez un patient atteint d’un cancer du sein métastatique.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été signalée en association avec les ITK BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Problèmes gastro-intestinaux

Sur les 994 patients (78%) ayant souffert de diarrhée, 10 patients ont arrêté le bosutinib en raison de cet événement. Des médicaments concomitants ont été administrés pour traiter la diarrhée chez 662 patients (66%). La toxicité maximale de la diarrhée était de grade 1 ou 2 chez 88% des patients, de grade 3 chez 12% des patients; 1 patient (<1%) a vécu un événement de grade 4. Parmi les patients souffrant de diarrhée, le délai médian avant le premier événement était de deux jours (extrêmes: 1 à 2 415 jours) et la durée médiane de toute forme de diarrhée était de deux jours (extrêmes: 1 à 2 511 jours).

Parmi les 994 patients souffrant de diarrhée, 180 patients (18%) ont été traités avec une interruption du traitement et parmi ceux-ci, 170 (94%) ont été récidivés avec du bosutinib. Parmi ceux qui ont été récidivés, 167 (98%) n’ont pas eu d’événement subséquent ou n’ont pas interrompu le bosutinib en raison d’un épisode subséquent de diarrhée.

Troubles cardiaques

Quatre patients (0,3%) ont présenté un allongement de l’intervalle QTcF (supérieur à 500 ms). Neuf patients (0,8%) ont présenté une augmentation de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales de plus de 60 ms. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement de l’intervalle QTc, n’ont pas été inclus dans les études cliniques au départ (voir rubriques 5.1 et 5.3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

L’expérience avec le surdosage de bosutinib dans les études cliniques s’est limitée à des cas isolés. Les patients qui prennent un surdosage de bosutinib devraient être observés et recevoir un traitement de soutien approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE14.

Mécanisme d’action

Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelés inhibiteurs de la kinase. Le bosutinib inhibe la kinase BCR-ABL anormale qui favorise la LMC. Des études de modélisation indiquent que le bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL. Le bosutinib est également un inhibiteur des kinases de la famille Src, notamment Src, Lyn et Hck. Le bosutinib inhibe de façon minimale le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et c-Kit.

Dans des études in vitro , le bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires de LMC établies, des lignées cellulaires de LAL Ph + et des cellules LMC primaires primitives dérivées du patient. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l’imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement au bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC chez les souris nudes et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l’imatinib. Le bosutinib inhibe également les récepteurs tyrosine kinases c-Fms, récepteurs EphA et B, kinases de la famille Trk, kinases de la famille Axl, kinases de la famille Tec, certains membres de la famille ErbB, tyrosine kinases non-réceptrices Csk, sérine / thréonine kinases de la famille Ste20 et 2 protéines kinases calmoduline-dépendantes.

Effets pharmacodynamiques

L’effet de l’administration de 500 mg de bosutinib sur l’intervalle QT corrigé a été évalué dans une étude randomisée, à dose unique, à double insu (par rapport au bosutinib), croisée, placebo et ouverte contrôlée par la moxifloxacine chez des sujets sains.

Les données de cette étude indiquent que le bosutinib ne prolonge pas l’intervalle QTc chez les sujets sains à la dose de 500 mg par jour avec de la nourriture et dans des conditions donnant lieu à des concentrations plasmatiques suprathérapeutiques. Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib avec 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib) chez des sujets en bonne santé, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% autour de la variation moyenne du QTc était inférieure à 10 ms à tous les points post-dose, et aucun événement indésirable suggérant un allongement de l’intervalle QTc n’a été observé.

Lors d’une étude chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique, une augmentation de la fréquence de l’allongement de l’intervalle QTc> 450 ms avec déclin de la fonction hépatique a été observée. Dans l’étude clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de leucémies Ph + traitées précédemment, des changements de l’intervalle QTcF> 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observés chez 6 (1,1%) des 562 patients. Dans l’étude clinique de phase 3 chez des patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée et traités par bosutinib 400 mg, aucun patient du groupe traité par bosutinib n’a présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale lorsque l’intervalle QT a été corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) . Dans l’étude clinique de phase 3 chez des patients atteints de LMC Ph + CP nouvellement diagnostiquée et traités au bosutinib 500 mg, des changements de l’intervalle QTcF> 60 ms par rapport au départ ont été observés chez 2 (0,8%) des 248 patients recevant du bosutinib. Un potentiel pro-arythmique du bosutinib ne peut pas être exclu.

Efficacité clinique

Étude clinique sur la LMC non traitée auparavant

Bosutinib 400 mg étude

Un essai de supériorité multicentrique en deux phases de phase 3 a été mené pour étudier l’efficacité et l’innocuité du bosutinib 400 mg une fois par jour, comparativement à l’imatinib 400 mg une fois par jour chez des patients adultes atteints de LMC Ph + CP nouvellement diagnostiquée. L’essai a randomisé 536 patients (268 dans chaque groupe de traitement) avec une LMCPC en intention de traiter Ph + ou Ph- (population en intention de traiter) incluant 487 patients atteints de LMC Ph + hébergeant des transcrits b2a2 et / ou b3a2. Copies ABL> 0 (population en intention de traiter modifiée [mITT]).

Le principal paramètre d’efficacité était la proportion démontrant une réponse moléculaire majeure (ROR) à 12 mois (48 semaines) dans le groupe traité par le bosutinib par rapport à celle dans le groupe traité par l’imatinib dans la population mITT. Le RRO a été défini comme un rapport BCR-ABL / ABL inférieur ou égal à 0,1% par échelle internationale (correspondant à une réduction logarithmique ≥ 3 par rapport aux valeurs standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. Les critères secondaires d’efficacité comprenaient le RRO de 18 mois, la durée du RRO, la RCyC de 12 mois, la durée de la RCyC, la survie sans événement (EFS) et la survie globale (OS). La réponse cytogénétique complète au 12ème mois, critère secondaire, a été définie comme l’absence de métaphases Ph + dans l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases dérivées de l’aspiration de la moelle osseuse ou du RRO si une évaluation cytogénétique adéquate n’était pas disponible. Les valeurs de p pour les paramètres autres que le MMR à 12 mois et le CCyR à 12 mois n’ont pas été ajustées pour des comparaisons multiples.

Les caractéristiques initiales de la population mITT étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement en fonction de l’âge (l’âge médian était de 52 ans pour le groupe bosutinib et de 53 ans pour le groupe imatinib avec 19,5% et 17,4% des patients de 65 ans et plus, respectivement); sexe (femmes 42,3% et 44,0%, respectivement); et race (77,6% et 77,2% de race blanche, 12,2% et 12,4% de race asiatique, 4,1% et 4,1% de race noire ou afro-américaine et 5,7% et 5,8%, respectivement, et 1 inconnu dans chaque groupe).

Après un minimum de 12 mois de suivi dans la population mITT, 77,6% des patients traités par le bosutinib (N = 241) et 72,4% des patients traités par l’imatinib (N = 239) recevaient toujours un traitement de première intention.

Après un minimum de 12 mois de suivi dans la population mITT, les abandons dus à la progression de la maladie vers la LMC AP ou BP pour les patients traités par le bosutinib étaient de 0,4% contre 1,7% pour les patients traités par l’imatinib. Cinq patients bosutinib et 7 patients imatinib transformés en AP CML ou BP CML. Des discontinuités dues à une réponse sous-optimale ou à un échec du traitement, telles qu’évaluées par l’investigateur, sont survenues chez 2,0% des patients du groupe traité par le bosutinib contre 6,3% des patients du groupe traité par l’imatinib. Un patient sous bosutinib et 7 patients sous imatinib sont morts pendant l’étude.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 – Sommaire du TMM aux mois 12 et 18 et CCyR au 12e mois, par groupe de traitement dans la population du MITT

Réponse

Bosutinib

(N = 246)

Imatinib

(N = 241)

Valeur p à 1 face

Réponse moléculaire majeure (n,%)

MMR au mois 12

(IC à 95%)

MMR au mois 18

(IC à 95%)

116 (47.2) a

(40,9,53,4)

140 (56,9)

(50,7,63,1)

89 (36,9)

(30.8,43.0)

115 (47,7)

(41,4,54.0)

0.0100 a

0.0208 b

Réponse cytogénétique complète au mois 12 (n,%)

CCyR

(IC à 95%)

190 (77.2) a

(72.0,82.5)

160 (66,4)

(60.4,72.4)

0,0037 a

Remarque: Le RRO a été défini comme un rapport BCR-ABL / ABL inférieur ou égal à 0,1% par échelle internationale (correspondant à une réduction logarithmique ≥ 3 par rapport aux valeurs standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. La réponse cytogénétique complète a été définie comme l’absence de métaphases Ph + dans l’analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases dérivées de l’aspiration de la moelle osseuse ou du RRO si une évaluation cytogénétique adéquate n’était pas disponible.

Abréviations: BCR-ABL = région de groupe de points de rupture-Abelson; CI = intervalle de confiance; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = réponse cytogénétique complète; mITT = intention de traiter modifiée; MMR = réponse moléculaire majeure; N / n = nombre de patients; Ph + = chromosome Philadelphie positif.

une comparaison statistiquement significative au niveau de signification prédéfini; basé sur le test CMH stratifié par région géographique et score de Sokal à la randomisation.

b Basé sur le test CMH stratifié par région géographique et score de Sokal à la randomisation.

Au 12e mois, le taux de MR4 (défini comme ≤ 0,01% BCR-ABL [correspondant à une réduction logarithmique ≥ 4 par rapport à la base normalisée] avec un minimum de 9 800 transcrits ABL) était plus élevé dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib. la population mITT (20,7% [IC 95%: 15,7%, 25,8%] contre 12,0% [IC 95%: 7,9%, 16,1%], respectivement, valeur p unilatérale = 0,0052).

Aux mois 3, 6 et 9, la proportion de patients ayant un ROR était plus élevée dans le groupe traité par le bosutinib que dans le groupe traité par l’imatinib (Tableau 4).

Tableau 4 – Comparaison du RRO aux mois 3, 6 et 9 par traitement dans la population mITT

Temps

Nombre (%) de sujets avec RRO

P-valeur unilatérale a

Bosutinib

(N = 246)

Imatinib

(N = 241)

Mois 3

(IC à 95%)

Mois 6

(IC à 95%)

Mois 9

(IC à 95%)

10 (4.1)

(1,6,6,5)

86 (35,0)

(29,0,40,9)

104 (42,3)

(36.1,48.4)

4 (1,7)

(0,0,3,3)

44 (18,3)

(13.4, 23.1)

71 (29,5)

(23.7,35.2)

0.0578

<0.0001

0,0015

Remarque: Les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. Le MMR a été défini comme un rapport BCR-ABL / ABL de ≤ 0,1% à l’échelle internationale (correspondant à une réduction logarithmique ≥ 3 par rapport aux valeurs standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.

Abréviations: BCR-ABL = région de groupe de points de rupture-Abelson; CI = intervalle de confiance; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; LMC = leucémie myéloïde chronique; mITT = intention de traiter modifiée; MMR = réponse moléculaire majeure; Ph + = chromosome Philadelphie positif.

une valeur p basée sur le test CMH stratifié par région géographique et score de Sokal à la randomisation.

L’incidence cumulée du RRO ajusté au risque concurrent d’arrêt du traitement sans RMM était plus élevée dans le groupe traité par le bosutinib que dans le groupe traité par l’imatinib dans la population mITT (45,1% [IC 95%: 38,8%, 51,2%] contre 33,7% [95 IC%: 27,8%, 39,6%] à la semaine 48, rapport de risque [HR] d’un modèle de sous-répartition proportionnelle stratifiée: 1,35 [IC à 95%: 1,07, 1,70], valeur p à 1 = 0,0086). Le délai médian de ROR pour les répondeurs était de 24,7 semaines contre 36,3 semaines pour le groupe traité par le bosutinib et le groupe recevant l’imatinib, respectivement, dans la population de patients traités par le mITT.

L’incidence cumulée de CCyR ajustée pour le risque concurrent d’arrêt du traitement sans CCyR était plus élevée dans le groupe traité par le bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la population mITT (79,1% [IC 95%: 73,4%, 83,7%] versus 67,3% [ IC à 95%: 60,9%, 72,8%] à la semaine 48, HR: 1,38, [IC à 95%: 1,13, 1,68], p-value à 1 face = 0,0003). Le temps médian pour CCyR (répondeurs seulement) était de 23,9 semaines dans le groupe bosutinib par rapport au groupe imatinib de 24,3 semaines.

Les estimations de Kaplan-Meier de 48 semaines pour les patients bosutinib et imatinib dans la population mITT étaient de 99,6% (IC 95%: 97,1%, 99,9%) et 97,9% (IC 95%: 95,0%, 99,1%), respectivement.

Aucun décès ou transformation supplémentaire n’est survenu dans la population ITT.

Étude clinique sur la LMC résistante ou intolérante à l’imatinib dans le CP, le PA et le PA

Un essai multicentrique en phase ouverte, à un seul bras, de phase 1/2 a été mené pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du bosutinib 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC imatinib-résistante ou intolérante avec des cohortes distinctes pour la phase chronique, accélérée et blastique maladie précédemment traitée avec 1 ITK antérieur (imatinib) ou plus de 1 ITK (imatinib suivi de dasatinib et / ou de nilotinib).

570 patients traités par bosutinib dans cette étude y compris les patients atteints de LMCPC précédemment traités avec seulement 1 TKI préalable (imatinib), les patients atteints de LMCPC précédemment traités par imatinib et au moins 1 TKI supplémentaire (dasatinib et / ou nilotinib), patients atteints de LMC en accélération. ou blast phase préalablement traitée avec au moins 1 TKI (imatinib) et les patients atteints de LAL Ph + préalablement traités avec au moins 1 TKI (imatinib).

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (MCyR) à la semaine 24 chez les patients atteints de LMCPC résistante à l’imatinib et traités auparavant avec un seul ITK antérieur (imatinib). Les autres paramètres d’efficacité comprennent le taux cumulé de MCyR, le temps et la durée de MCyR, et le temps et la durée de la CHR, chez les patients atteints de LMC CP précédemment traités avec seulement 1 ITK antérieur (imatinib). Pour les patients précédemment traités avec l’imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire, les paramètres comprennent le taux cumulé de MCyR, le temps et la durée de MCyR, ainsi que le temps et la durée de la CHR. Pour les patients atteints de LMC AP et BP préalablement traités avec au moins 1 ITK antérieur (imatinib), les critères de jugement étaient la réponse hématologique globale cumulative (OHR), le temps et la durée de l’OHR. Les autres paramètres d’efficacité comprennent la transformation en AP / BP, la survie sans progression et l’OS pour toutes les cohortes.

CP

Les résultats d’efficacité pour les patients atteints de LMC Ph + CP précédemment traités par imatinib et au moins 1 TKI supplémentaire (48 mois de suivi minimum, durée médiane de traitement de 9 mois et 24,4% toujours sous traitement à 48 mois) et résultats pour la LMC Ph + CP les patients précédemment traités avec uniquement de l’imatinib (suivi minimal de 60 mois, durée médiane de traitement de 26 mois et 40,5% encore sous traitement à 60 mois) sont présentés dans le tableau 5.

Patients AP et BP CML

Les résultats d’efficacité pour AP (suivi minimum de 48 mois, durée médiane de traitement de 10 mois et 17,7% encore sous traitement à 48 mois) et BP (suivi minimum 48 mois, durée médiane de traitement de 2,8 mois et 3,1% encore traitement à 48 mois) Les patients atteints de LMC Ph + sont présents dans le Tableau 5.

La table 5 – les résultats d’efficacité dans les patients précédemment traités avec la LMC de phase chronique et avancée *

LMC Ph + CP avec traitement préalable par l’imatinib seulement

LMC Ph + CP avec traitement préalable par l’imatinib et le dasatinib ou le nilotinib

Phase accélérée avec traitement préalable d’au moins imatinib

Phase blastique avec traitement préalable d’au moins imatinib

Réponse cytogénétique cumulative a

MCyR,%

(IC à 95%)

CCyR,%

(IC à 95%)

N = 262

59.5

(53,3,65.5)

49,6

(43.4.55.8)

N = 112

40,2

(31.0,49.9)

32,1

(23.6,41.6)

N = 72

40,3

(28.9,52.5)

30,6

(20.2,42.5)

N = 54

37,0

(24.3,51.3)

27,8

(16.5,41.6)

Temps pour MCyR pour les répondeurs seulement b , semaines (IC de 95%)

12,3

(12.1, 12.7)

12,3

(12.0, 14.1)

12,0

(11.9, 12.1)

8.2

(4,3,12,0)

Durée de MCyR b

KM à l’année 1/2,%

(IC à 95%) c

KM à l’année 4/5,%

(IC à 95%) c

Médiane, semaines

(IC à 95%)

N = 156

76,4

(68.5,82.5)

71,1

(62,6,78.0)

N / R

N = 45

72,0

(55.1,83.4)

69,3

(52.3,81.3)

N / R

N = 29

62,2

(41.1,77.6)

46,7

(27.1, 64.1)

84,0

(24,0, N / E)

N = 20

21,2

(5.2,44.2)

21,2

(5.2,44.2)

29,1

(11.9.38.3)

Réponse hématologique cumulative d

Globalement,%

(IC à 95%)

Majeur, %

(IC à 95%)

Achevée, %

(IC à 95%)

N = 283

N / A

N / A

86,6

(82.0,90.3)

N = 117

N / A

N / A

73,5

(64.5,81.2)

N = 72

56,9

(44.7, 68.6)

47.2

(35,3,59.3)

33,3

(22.7,45.4)

N = 60

28,3

(17.5,41.4)

18,3

(9.5,30.4)

16,7

(8,3,28.5)

Délai d’attente pour l’OHR pour les répondants seulement, semaines (IC de 95%)

N / A

N / A

12,0 (11,1,12,1)

8,9 (4,1,12,0)

Durée de CHR / OHR e

KM à l’année 1/2,%

(IC à 95%) c

KM à l’année 4/5,%

(IC à 95%) c

Médiane, semaines

(IC à 95%)

N = 245

71,9

(65.1,77.6)

66,0

(58.8,72.3)

N / R

N = 86

73,4

(61.7,82.1)

62,9

(50.1,73.3)

N / R

N = 41

78,2

(59,4,89.0)

52,0

(32,3,68.5)

207,0

(63,1, N / E)

N = 17

28,4

(7,8,53.9)

19,0

(3,3,44,5)

32,0

(29.0,54.6)

Transformation en AP / BP f

Transformation en cours de traitement, n

N = 284

15

N = 119

5

N = 79

3

N / A

Survie sans progression f

KM à l’année 1/2,%

(IC à 95%) c

KM à l’année 4/5,%

(IC à 95%) c

Médiane, mois

(IC à 95%)

N = 284

80,0

(73,9,84.8)

72,5

(65,6,78.2)

N / R

N = 119

75,1

(64,6,82.9)

65,1

(53,1,74.8)

N / R

N = 79

66,8

(53,4,77,1)

40,8

(26.6,54.5)

22,1

(14,6, N / E)

N = 64

16,1

(6,6,29,3)

8.0

(1,7,21.2 )

4,4

(3,2,8,5)

Survie globale f

KM à l’année 1/2,%

(IC à 95%) c

KM à l’année 4/5,%

(IC à 95%) c

Médiane, mois

(IC à 95%)

N = 284

91.2

(87,1,94.0)

83,1

(77.5,87.4)

N / R

N = 119

91,3

(84,5,95.2)

77,0

(66,9,84.4)

N / R

N = 79

78,1

(67,1,85.8)

58,4

(45,6,69,1)

N / R

N = 64

42,1

(29.7,53.9)

20,1

(6.2.39.8)

10,9

(8.7,19.7)

* Pour les résultats d’efficacité dans le sous-groupe de patients correspondant à l’indication approuvée, voir le texte ci-dessus.

Date du cliché: 02oct2015

Critères de réponse cytogénétique: Réponse cytogénétique majeure incluse Complète [0% métaphases Ph + de la moelle osseuse ou <1% de cellules positives provenant de l’hybridation fluorescente in situ (FISH)] ou partielle (1% -35%) réponses cytogénétiques. Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph + entre 20 cellules métaphases dans chaque échantillon de moelle osseuse. L’analyse FISH (≥ 200 cellules) pourrait être utilisée pour les évaluations cytogénétiques post-base si ≥ 20 métaphases n’étaient pas disponibles.

Réponse hématologique globale (RGO) = réponse hématologique majeure (réponse hématologique complète + absence de signe de leucémie) ou retour à la phase chronique (RCP). Toutes les réponses ont été confirmées après 4 semaines. Réponse hématologique complète (LMC) pour AP et BP LMC: WBC inférieur ou égal à la limite supérieure de la normale (LSN), plaquettes supérieures ou égales à 100 000 / mm 3 et inférieures à 450 000 / mm 3 , nombre absolu de neutrophiles (ANC) ) supérieur ou égal à 1,0 × 10 9 / L, pas de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes dans la moelle osseuse, moins de 20% de basophiles dans le sang périphérique et aucune atteinte extramédullaire. Pas de signe de leucémie (NEL): Répond à tous les autres critères de CHR excepté la thrombocytopénie (plaquettes supérieures ou égales à 20 000 / mm 3 et inférieures à 100 000 / mm 3 ) et / ou neutropénie (ANC supérieur ou égal à 0,5 × 10 9 / L et moins de 1,0 × 10 9 / L). Retour à la phase chronique (RCP) = disparition des caractéristiques définissant les phases accélérées ou blastiques mais toujours en phase chronique.

Abréviations: AP = phase accélérée; BP = phase d’explosion; Ph + = chromosome de Philadelphie positif; CP = phase chronique; LMC = leucémie myéloïde chronique; KM = Kaplan-Meier; N / n = nombre de patients; N / A = non applicable; N / R = pas atteint au minimum de suivi; N / E = non estimable; CI = intervalle de confiance; MCyR = réponse cytogénétique majeure; CCyR = réponse cytogénétique complète; OHR = réponse hématologique globale; CHR = réponse hématologique complète.

a Inclut les patients (N) avec une évaluation de référence valide. Les analyses permettent aux répondeurs de référence qui ont maintenu la réponse après la ligne de base d’être des répondeurs. Temps de suivi minimal (temps écoulé entre la dernière dose du patient et la date du cliché des données) de 60 mois pour le CP traité avec l’imatinib seulement et 48 mois pour le CP traité avec l’imatinib et au moins 1 autre ITK, AP et BP.

b Comprend les patients (N) qui ont atteint ou maintenu MCyR.

c Années 2 (Mois 24) et 5 (60 mois) pour CP traité avec imatinib uniquement et Années 1 (Mois 12) et 4 (48 mois) pour CP traité avec imatinib et au moins 1 autre ITK, AP et BP.

d La taille de l’échantillon (N) comprend les patients ayant une évaluation hématologique de référence valide. Ces analyses permettent aux répondeurs de référence qui ont maintenu la réponse après la ligne de base d’être des répondeurs.

e Comprend les patients (N) qui ont atteint ou maintenu un RSC pour les patients atteints de la PC et l’OHR pour les patients AP et BP.

f Y compris les patients (N) ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib.

Sur la base des informations cliniques limitées de l’étude de phase 1/2, des signes d’activité clinique ont été observés chez des patients présentant des mutations BCR-ABL (voir tableau 6).

Tableau 6 – Réponse par statut de mutation BCR-ABL de référence dans la population évaluable CP LMC:

avant l’imatinib et le dasatinib et / ou le nilotinib (troisième ligne)

Statut de mutation BCR-ABL à la ligne de base

Incidence à la ligne de base n (%) a

MCyR atteint ou maintenu Resp / Eval b (%)

N = 112

Mutation évaluée

96 (100,0)

34/92 (37,0)

Aucune mutation

57 (59,4)

21/55 (38.2)

Au moins 1 mutation

39 (40,6)

13/37 (35,1)

Mutations résistantes au dasatinib

10 (10,4)

1/9 (11.1)

E255K / V

2 (2,0)

0/2

F317L

8 (8.3)

1/7 (14.3)

Mutations résistantes au nilotinib c

13 (13,5)

8/13 (61,5)

Y253H

6 (6,3)

5/6 (83,3)

E255K / V

2 (2,0)

0/2

F359C / I / V

7 (7.3)

5/7 (71,4)

Date du cliché: 02oct2015

Remarque: Les mutations de base ont été identifiées avant la première dose du médicament à l’étude du patient.

Abréviations: BCR-ABL = région de groupe de points de rupture-Abelson; CP = phase chronique; LMC = leucémie myéloïde chronique; MCyR = réponse cytogénétique majeure; N / n = nombre de patients; Resp = répondeurs; Eval = évaluable.

a Le pourcentage est basé sur le nombre de patients avec une évaluation de mutation de base.

b La population évaluable comprend les patients dont l’évaluation initiale de la maladie était valide.

c 2 patients avaient plus d’une mutation dans cette catégorie.

Un patient avec la mutation E255V précédemment traitée avec le nilotinib a obtenu la meilleure réponse.

Les tests in vitro ont indiqué que le bosutinib avait une activité limitée contre la mutation T315I ou V299L. Par conséquent, l’activité clinique chez les patients présentant ces mutations n’est pas attendue.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Bosulif dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de LMC (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Approbation conditionnelle

Ce médicament a été autorisé dans le cadre d’un régime dit «d’approbation conditionnelle».

Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments examinera de nouvelles informations sur ce médicament au moins chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration d’une dose unique de bosutinib (500 mg) avec de la nourriture chez des sujets en bonne santé, la biodisponibilité absolue était de 34%. L’absorption était relativement lente, avec une concentration médiane de temps à pic (t max ) atteinte après 6 heures. Le bosutinib présente une augmentation proportionnelle à la dose de l’ASC et de la C max , sur la gamme de dose de 200 à 600 mg. Les aliments ont augmenté le bosutinib C max de 1,8 fois et l’ASC de bosutinib de 1,7 fois par rapport à l’état à jeun. Chez les patients atteints de LMC à l’état d’équilibre, C max (moyenne géométrique, coefficient de variation [CV]%) était de 145 (14) ng / mL et AUC ss (moyenne géométrique, CV%) était de 2 700 (16) ng • h / mL après l’administration quotidienne de bosutinib à 400 mg avec de la nourriture. Après 500 mg de bosutinib par jour avec de la nourriture, la Cmax était de 200 (6) ng / mL et l’AUC ss était de 3 640 (12) ng • h / mL. La solubilité du bosutinib dépend du pH et l’absorption est réduite lorsque le pH gastrique est augmenté (voir rubrique 4.5).

Distribution

Après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 120 mg de bosutinib à des sujets en bonne santé, le bosutinib avait un volume de distribution moyen de 2 331 (32) L, ce qui laisse croire que le bosutinib est largement distribué dans les tissus vasculaires.

Le bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94%) et ex vivo chez des sujets sains (96%), et la liaison n’était pas dépendante de la concentration.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo ont indiqué que le bosutinib (composé parent) subit principalement le métabolisme hépatique chez les humains. Après l’administration de doses uniques ou multiples de bosutinib (400 ou 500 mg) à l’humain, les principaux métabolites circulants semblaient être le bosutinib oxydoré chloré (M2) et N- désméthylé (M5), le bosutinib N -oxyde (M6) métabolite. L’exposition systémique du métabolite N- déséthylé était de 25% du composé d’origine, tandis que le métabolite oxydechloré représentait 19% du composé d’origine. Tous les 3 métabolites présentaient une activité qui était ≤ 5% de celle du bosutinib dans un test de prolifération indépendant de l’ancrage des fibroblastes transformé par Src. Dans les fèces, le bosutinib et le N- déméthyl bosutinib étaient les principaux composants liés au médicament. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme du bosutinib est le CYP3A4 et que des études d’interactions médicamenteuses ont montré que le kétoconazole et la rifampicine ont un effet marqué sur la pharmacocinétique du bosutinib (voir rubrique 4.5). Aucun métabolisme du bosutinib n’a été observé avec les CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5.

Élimination

Chez des sujets sains ayant reçu une seule dose intraveineuse de 120 mg de bosutinib, la demi-vie d’élimination terminale moyenne (% CV) était de 35,5 (24) heures et la clairance moyenne (% CV) était de 61,9 (26) L / h. Dans une étude de bilan de masse avec le bosutinib administré par voie orale, 94,6% de la dose totale ont été récupérés en moyenne en 9 jours; les fèces (91,3%) étaient la principale voie d’excrétion, avec 3,29% de la dose récupérée dans l’urine. Soixante-quinze pour cent de la dose a été récupérée dans les 96 heures. L’excrétion du bosutinib inchangé dans l’urine était faible avec environ 1% de la dose chez les sujets en bonne santé et chez ceux ayant des tumeurs solides malignes avancées.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Une dose de 200 mg de bosutinib administrée avec de la nourriture a été évaluée dans une cohorte de 18 sujets atteints d’insuffisance hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh) et de 9 sujets sains appariés. La C max du bosutinib dans le plasma a augmenté de 2,4 fois, de 2 fois et de 1,5 fois, respectivement, dans les classes A, B et C de Child-Pugh; et l’ASC du bosutinib dans le plasma a augmenté de 2,3 fois, de 2 fois et de 1,9 fois, respectivement. La t ½ de bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains.

Insuffisance rénale

Dans une étude sur l’insuffisance rénale, une dose unique de 200 mg de bosutinib a été administrée avec de la nourriture à 26 sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et à 8 volontaires sains appariés. L’insuffisance rénale était basée sur CL Cr (calculé par la formule de Cockcroft-Gault) de <30 mL / min (insuffisance rénale sévère), 30 ≤ CL Cr ≤ 50 mL / min (insuffisance rénale modérée), ou 50 <CL Cr ≤ 80 mL / min (insuffisance rénale légère). Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ont présenté une augmentation de l’ASC de 35% et 60%, respectivement, par rapport aux volontaires sains. L’exposition maximale C max a augmenté de 28% et 34% dans les groupes modérés et sévères, respectivement. L’exposition au bosutinib n’a pas augmenté chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère. La demi-vie d’élimination du bosutinib chez les sujets atteints d’insuffisance rénale était similaire à celle observée chez les sujets sains.

Les ajustements de dose pour l’affaiblissement rénal ont été basés sur les résultats de cette étude, et les pharmacokinetics linéaires connus du bosutinib dans la gamme de dose de 200 à 600 mgs.

Âge, sexe et race

Aucune étude formelle n’a été réalisée pour évaluer les effets de ces facteurs démographiques. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de leucémie Ph + ou de tumeur solide maligne indiquent qu’il n’y a pas d’effets cliniquement pertinents de l’âge, du sexe, du poids corporel et de la race.

Population pédiatrique

Bosulif n’a pas encore été étudié chez les enfants de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le bosutinib a fait l’objet d’études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et de photoxicité.

Pharmacologie de sécurité

Bosutinib n’a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités au bosutinib ont montré une diminution de la taille des pupilles et une diminution de la marche. Une dose sans effet observé (DSEO) pour la taille des pupilles n’a pas été établie, mais la DSEO pour la marche avec facultés affaiblies est environ 11 fois plus élevée que l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 400 mg et 8 fois dose de 500 mg (basée sur la C max non liée dans les espèces respectives). L’activité du bosutinib in vitro dans les tests hERG a suggéré un potentiel de prolongation de la repolarisation ventriculaire cardiaque (QTc). Lors d’une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n’a pas entraîné de modification de la tension artérielle, d’arythmies auriculaires ou ventriculaires anormales ou de prolongation de la PR, QRS ou QTc de l’ECG à des expositions jusqu’à trois fois supérieures à l’exposition humaine. dose clinique de 400 mg et 2 fois l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 500 mg (basée sur la C max non liée dans les espèces respectives). Une augmentation retardée de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, des augmentations transitoires de la fréquence cardiaque et des diminutions de la tension artérielle et une prolongation minimale de l’intervalle QTc (<10 msec) ont été observées à des expositions allant d’environ 6 à 20 fois de 400 mg et 4 fois à 15 fois l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 500 mg (basée sur la C max non liée chez les espèces respectives). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n’a pas été concluante.

Toxicité à doses répétées

Des études de toxicité à doses répétées menées chez des rats d’une durée allant jusqu’à 6 mois et chez des chiens âgés de moins de 9 mois ont révélé que le système gastro-intestinal était le principal organe cible de la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de toxicité comprenaient des modifications de la fonction foetale et étaient associés à une diminution de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ce qui entraînait parfois la mort ou l’euthanasie élective.

Sur le plan histopathologique, on a observé une dilatation luminale, une hyperplasie des cellules caliciformes, une hémorragie, une érosion et un œdème du tractus intestinal, ainsi qu’une érythrocytose sinusale et une hémorragie dans les ganglions lymphatiques mésentériques. Le foie a également été identifié comme un organe cible chez le rat. Les toxicités ont été caractérisées par une augmentation du poids du foie en corrélation avec l’hypertrophie hépatocellulaire qui s’est produite en l’absence d’enzymes hépatiques élevées ou de signes microscopiques de cytotoxicité hépatocellulaire, et est d’une pertinence inconnue pour les humains. La comparaison entre les espèces indique que les expositions qui n’ont pas provoqué d’effets indésirables dans les études de toxicité de 6 et 9 mois chez le rat et le chien étaient semblables à l’exposition humaine résultant d’une dose clinique de 400 mg ou de sur AUC non liée dans les espèces respectives).

Génotoxicité

Les études de génotoxicité dans des systèmes in vitro bactériens et dans des systèmes in vitro et in vivo de mammifères avec ou sans activation métabolique n’ont révélé aucune preuve d’un potentiel mutagène du bosutinib.

Toxicité pour la reproduction et toxicité pour le développement

Dans une étude de fertilité chez le rat, la fertilité a légèrement diminué chez les mâles. Les femelles ont été observées avec une augmentation des résorptions embryonnaires et une diminution des implantations et des embryons viables. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur la reproduction n’a été observé chez les mâles (30 mg / kg / jour) et les femelles (3 mg / kg / jour) a entraîné une exposition égale à 0,6 fois et 0,3 fois l’exposition humaine la dose clinique de 400 mg, et 0,5 fois et 0,2 fois, respectivement, l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 500 mg (basée sur l’ASC non liée dans les espèces respectives). Un effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu (voir rubrique 4.6).

L’exposition foetale à la radioactivité dérivée du bosutinib pendant la grossesse a été démontrée dans une étude de transfert placentaire chez des rats Sprague-Dawley gravides. Dans une étude distincte, le bosutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d’organogenèse à des doses de 1, 3 et 10 mg / kg / jour. Cette étude n’a pas exposé suffisamment de bosutinib à des rates gravides pour évaluer pleinement les effets indésirables. Lors d’une étude de toxicité sur le développement chez le lapin à la dose toxique pour la mère, des anomalies fœtales ont été observées (les stèbris fusionnés et 2 fœtus présentaient diverses observations viscérales) et une légère diminution du poids corporel du fœtus. L’exposition à la dose la plus élevée testée chez le lapin (10 mg / kg) qui n’a pas entraîné d’effets indésirables sur le fœtus était de 0,9 fois et 0,7 fois l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 400 ou 500 mg, ASC dans les espèces respectives).

Après une administration orale unique (10 mg / kg) de bosutinib radiomarqué [ 14 C] à des rats Sprague-Dawley en lactation, la radioactivité a été facilement excrétée dans le lait maternel dès 0,5 heure après l’administration. La concentration de la radioactivité dans le lait était jusqu’à 8 fois plus élevée que dans le plasma. Cela a permis à des concentrations mesurables de radioactivité d’apparaître dans le plasma des chiots allaités.

Cancérogénicité

Le bosutinib n’était pas cancérogène dans l’étude de 2 ans sur la cancérogénicité chez le rat.

Phototoxicité

Le bosutinib a démontré sa capacité à absorber la lumière dans les rayons UV-B et UV-A et est distribué dans la peau et le tractus uvéale des rats pigmentés. Cependant, le bosutinib n’a pas démontré de potentiel de phototoxicité de la peau ou des yeux chez les rats pigmentés exposés au bosutinib en présence de rayonnement UV lors d’expositions au bosutinib jusqu’à trois fois et deux fois l’exposition humaine résultant de la dose clinique de 400 ou 500 mg, respectivement (basé sur la C max non liée dans les espèces respectives).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Poloxamer 188

Povidone (E1201)

Stéarate de magnésium (E470b)

Revêtement de film

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

De plus, pour les comprimés pelliculés de Bosulif 100 mg

Oxyde de fer jaune (E172)

De plus, pour les comprimés pelliculés Bosulif 400 mg

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

De plus, pour les comprimés pelliculés Bosulif 500 mg

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / Polychlorotrifluoroéthylène / PVC opaque blanc à 3 épaisseurs, scellée avec un support en feuille à enfiler contenant 14 ou 15 comprimés.

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

Chaque boîte contient 28, 30 ou 112 comprimés.

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

Chaque boîte contient 28 ou 30 comprimés.

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

Chaque boîte contient 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Bosulif 100 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/818/001

EU / 1/13/818/002

EU / 1/13/818/005

Bosulif 400 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/818/006

EU / 1/13/818/007

Bosulif 500 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/818/003

EU / 1/13/818/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 mars 2013

Date du dernier renouvellement: 8 février 2018

10. Date de révision du texte

05/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Réf: BO 15_0