Beromun 1 mg


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Beromun 1 mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 1 mg de tasonermine *, correspondant à 3,0-6,0 x 10 7 UI (unités internationales).

* facteur de nécrose tumorale alfa-1a (TNFα-1a) produit par la technologie de l’ADN recombinant dans E. coli .

Excipient (s) avec effet connu :

Chaque flacon contient 20,12 mg (0,87 mmol) de sodium. Après reconstitution dans une solution de chlorure de sodium physiologique à 0,9%, la quantité est de 37,82 mg (1,64 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).

La poudre est blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Beromun est indiqué chez les adultes. en complément de la chirurgie pour l’ablation ultérieure de la tumeur afin de prévenir ou de retarder l’amputation, ou en situation palliative, pour un sarcome irrésistible des membres mous, utilisé en association avec le melphalan par perfusion modérée de membre isolé hyperthermique (ILP).

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce traitement doit être effectué dans des centres spécialisés par des équipes chirurgicales expérimentées dans la prise en charge des sarcomes des membres et des procédures ILP, avec une unité de soins intensifs facilement disponible et avec des moyens de surveillance continue des fuites médicamenteuses dans la circulation systémique.

Posologie

Beromun:

Membre supérieur: dose totale de 3 mg par ILP

Membre inférieur: dose totale de 4 mg d’ILP

Melphalan:

La dose de Melphalan doit être calculée selon la méthode du volume litre de Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.) Dosimétrie en isolement perfusion des membres par des évaluations du volume tissulaire perfusé et le classement des réactions tissulaires toxiques Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), Jusqu’à une dose maximale de 150 mg.

13 mg / l de volume du membre supérieur perfusé

10 mg / l de volume du membre inférieur perfusé

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Beromun chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Lors de la préparation et de la manipulation des solutions Beromun, l’utilisation de gants est recommandée. Si la poudre sèche Beromun ou la solution reconstituée doit entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, les laver soigneusement à l’eau.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Beromun devrait être administré par ILP hyperthermique doux. Le circuit de perfusion (pompe à rouleau, oxygénateur avec réservoir intégré, échangeur de chaleur, tubulure de raccordement) doit être préparé avant la chirurgie et enduit de 700 à 800 ml de perfusat, avec un hématocrite de 0,25 à 0,30.

Le niveau de perfusion doit être choisi de façon à englober adéquatement les tissus affectés (voies iliaques externes, fémorales communes, fémoro-poplitées, poplitées, axillaires et brachiales étant acceptées) et les cathéters introduits. La perte de chaleur externe du membre devrait être évitée par l’application de couvertures thermiques et la température de membre surveillée en permanence par des sondes de thermistance insérées dans le tissu sous-cutané et le muscle. La main et le pied, s’ils ne sont pas affectés, doivent être protégés par des bandages Esmarch (expulsion). Un garrot doit être appliqué sur le membre proximal.

Après la connexion du membre au circuit isolé, le débit doit être ajusté à 35 à 40 ml / litre volume de membre / minute et la fuite de membre à circulation systémique doit être vérifiée à l’aide d’un traceur radioactif (voir rubrique 4.4). L’ajustement du débit et du garrot peut être nécessaire pour s’assurer que la fuite du circuit de perfusion vers la circulation systémique est stable (le niveau systémique de radioactivité a atteint un plateau) et ne dépasse pas 10%. Beromun ne doit être administré que si la fuite est inférieure à 10%.

Une fois que la température dans le tissu sous-cutané distal du membre a atteint> 38 ° C (mais pas plus de 39 ° C) et que le pH du perfusat est compris entre 7,2 et 7,35, il faut injecter Beromun en bolus dans la ligne artérielle le circuit. Après 30 minutes de perfusion de Beromun seul, le melphalan doit être ajouté en bolus dans le réservoir du circuit, ou lentement dans la ligne artérielle du circuit. La température doit alors être augmentée à> 39 ° C (mais pas à plus de 40 ° C) dans deux sites différents de mesure dans la zone de la tumeur. La durée de la perfusion, y compris le melphalan devrait être de 60 minutes. Ainsi, la durée de la perfusion totale devrait être de 90 minutes.

A la fin de la perfusion, le perfusat doit être recueilli dans le réservoir tandis que le liquide de lavage est ajouté simultanément au circuit et circule au même débit de 35 à 40 ml / litre volume de membre / minute. L’élimination doit être poursuivie jusqu’à ce que la couleur du perfusat soit rose clair et transparent (voir rubrique 4.4).

La résection chirurgicale de la tumeur restante devrait être entreprise autant que possible. Si nécessaire, un second ILP peut être envisagé 6-8 semaines après le premier ILP (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Contre-indications à Beromun ILP, subdivisés par les composants de la procédure, sont:

Contre-indications à Beromun:

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Maladie cardiovasculaire importante, par exemple insuffisance cardiaque congestive (classe II, III ou IV de la New York Heart Association), angine de poitrine sévère, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le traitement, thrombose veineuse, artériopathie occlusive périphérique, embolie pulmonaire récente .

Dysfonction pulmonaire grave.

Une histoire récente de, ou un ulcère peptique actif.

Ascite sévère.

Dysfonction hématologique significative, par ex. Leucocytes <2,5 x 10 9 / l, hémoglobine <9 g / dl, plaquettes <60 x 10 9 / l, diathèse hémorragique ou trouble de saignement actif.

Dysfonction rénale significative, par ex. Syndrome néphrotique, créatinine sérique> 150 μmol / l, ou clairance de la créatinine <50 ml / min.

Dysfonctionnement hépatique significatif, par exemple> 2 fois les limites supérieures des niveaux normaux d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase ou de phosphatase alcaline; ou niveaux de bilirubine> 1,25 x limites supérieures de la normale.

Hypercalcémie> 12 mg / dl (2,99 mmol / l).

Les patients présentant des contre-indications à l’utilisation de substances vasopressor.

Les patients présentant des contre-indications à l’utilisation d’anticoagulants.

Traitement simultané avec des substances cardiotoxiques (par exemple anthracyclines).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Contre-indications au melphalan:

Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour le melphalan.

Contre-indications à la procédure ILP:

Ascite sévère.

Lymphœdème sévère du membre.

Les patients présentant des contre-indications à l’utilisation d’agents vasopresseurs.

Les patients présentant des contre-indications à l’utilisation d’anticoagulants.

Les patients présentant des contre-indications à la surveillance du traceur radioactif.

Les patients présentant des contre-indications à l’hyperthermie des membres.

Les patients chez qui l’apport sanguin à l’extrémité distale de la tumeur est soupçonnée d’être fortement dépendante des vaisseaux sanguins associés aux tumeurs. Cela peut être clarifié par un artériogramme.

Grossesse et allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

ILP devrait être entrepris dans des centres spécialisés par des équipes chirurgicales expérimentées dans la prise en charge des sarcomes des membres et de la procédure ILP, avec une unité de soins intensifs facilement disponible et avec des moyens de surveillance continue des fuites médicamenteuses dans la circulation systémique. Beromun ne doit pas être administré par voie systémique.

Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit de melphalan avant de commencer une procédure ILP.

L’induction de l’anesthésie générale et la ventilation mécanique subséquente doivent être appliquées selon les méthodes standard. Il est important de maintenir un niveau constant d’anesthésie afin d’éviter de grandes fluctuations de la pression artérielle systémique, ce qui peut affecter les fuites entre la circulation systémique et le circuit de perfusion.

Au cours de l’ILP, la surveillance de la pression veineuse centrale et de la pression artérielle est fortement recommandée. En outre, la pression artérielle, la production d’urine et la surveillance électrocardiographique doivent être systématiquement effectuées dans les 24 à 48 heures suivant la PIL, ou plus longtemps si cela est indiqué. Un cathéter Swan-Ganz peut être envisagé pour la surveillance de la pression de l’artère pulmonaire et de la pression de coin pendant l’ILP et pendant la période post-opératoire.

La prophylaxie et le traitement de la fièvre, des frissons et d’autres symptômes pseudogrippaux associés à l’administration de Beromun peuvent être atteints par l’administration de paracétamol (par voie orale ou par suppositoire) ou d’un analgésique / antipyrétique de rechange.

Pour la prophylaxie du choc, les patients doivent toujours être hydratés au maximum avant, pendant et après la procédure de perfusion. Il s’agit d’assurer des conditions hémodynamiques optimales et d’assurer un débit urinaire élevé, notamment après la perfusion, pour permettre une clairance rapide de toute tasonermine résiduelle. Des fluides de réanimation supplémentaires (solutions cristalloïdes et colloïdes) doivent être disponibles pour l’augmentation du volume en cas de chute significative de la pression artérielle. Les colloïdes et les fluides d’amidon hydroxyéthyle sont préférés car ils sont moins susceptibles de s’échapper du système vasculaire. En outre, selon la situation clinique, un agent vasopresseur, par exemple la dopamine, peut être envisagé pour l’administration pendant la procédure ILP, ainsi que pendant la période post-opératoire. En cas de choc sévère avant la fin de l’ILP, la perfusion du membre doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.

Afin de minimiser le risque de fuite du perfusat dans la circulation systémique, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 40 ml / litre volume de membre / minute. Les fuites potentielles doivent être mesurées à l’aide d’albumine radiomarquée ou d’érythrocytes injectés dans le circuit de perfusion, avec des mesures appropriées pour la surveillance continue des fuites de radioactivité dans la circulation systémique. L’ajustement du débit et du garrot peut être nécessaire pour s’assurer que la fuite est stable (le niveau systémique de radioactivité a atteint un plateau) et ne dépasse pas 10%. La perfusion doit être interrompue si la fuite cumulative dans la circulation systémique est> 10%. Dans de tels cas, une procédure de lavage standard doit suivre, en utilisant au moins 2 litres de dextran 70 perfusion intraveineuse ou un fluide similaire.

Après l’ILP, une procédure de lavage standard doit toujours être utilisée, en utilisant une perfusion intraveineuse de dextran 70 ou un fluide similaire. Après la perfusion du membre inférieur, il faut utiliser 3 à 6 litres et après perfusion du membre supérieur, 1 à 2 litres. Les perfusions poplitées et brachiales ne doivent pas dépasser 1 litre. Le lavage doit se poursuivre jusqu’à l’obtention d’un écoulement veineux clair (rose, transparent).

Des mesures doivent être prises pour s’assurer que les périodes d’interruption de l’apport d’oxygène au membre sont aussi courtes que possible (20 minutes maximum).

La résection chirurgicale de la tumeur restante devrait être entreprise autant que possible. Si nécessaire, un deuxième ILP peut être envisagé 6-8 semaines après le premier ILP.

Si un deuxième PAI est indiqué, les médecins devraient tenir compte du taux de fuite du PAI précédent.

La dose maximale tolérée (MTD) de tasonermin pour ILP est 4 mgs, qui est 10 fois le MTD systémique. Par conséquent, chaque fois qu’il y a une fuite systémique importante de tasonermine, des effets indésirables graves sont à prévoir. Des doses allant jusqu’à 6 mg d’autres préparations de TNFα ont été administrées par ILP, mais cette dose s’est révélée inacceptable en termes de toxicité locorégionale.

Les combinaisons avec des substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) doivent être évitées car il est possible que la tasonermine puisse augmenter la cardiotoxicité, comme cela a été observé dans les études toxicologiques précliniques de 13 semaines. L’administration concomitante d’agents susceptibles de provoquer une hypotension significative n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Un certain nombre de mesures thérapeutiques sont couramment utilisées pendant la PIL et dans la période postopératoire immédiate. Ceux-ci comprennent les agents anesthésiques standard, les analgésiques, les antipyrétiques, les fluides intraveineux, les anticoagulants et les agents vasopresseurs. Il n’y a aucune preuve que l’un de ces agents contrecarre les effets pharmacodynamiques de la tasonermine. Aucune interaction significative n’a jusqu’à présent été notée, mais des précautions doivent être prises (voir rubrique 4.5).

Si des signes de toxicité systémique apparaissent, par exemple, fièvre, arythmies cardiaques, choc / hypotension, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA), des mesures de soutien générales doivent être prises et le patient immédiatement transféré dans une unité de soins intensifs. Les expanseurs de volume et les vasopresseurs sont recommandés. Un soutien respiratoire artificiel peut être nécessaire si le SDRA se développe. La fonction rénale et hépatique doit être étroitement surveillée. Des troubles hématologiques, en particulier une leucopénie, une thrombocytopénie et un dysfonctionnement de la coagulation, peuvent être attendus.

Des cas de syndrome compartimental caractérisé par une douleur, un gonflement et des symptômes neurologiques, ainsi que des lésions musculaires affectant le membre perfusé ont été observés chez des patients isolés traités par Beromun. Par conséquent, les patients doivent être surveillés au cours des trois premiers jours après l’ILP. En cas de diagnostic clinique du syndrome du compartiment, le traitement suivant doit être envisagé:

– Fasciotomie de tous les compartiments musculaires du membre atteint,

– Diurèse forcée et alcalinisation de l’urine, si une lésion musculaire survient avec une augmentation des taux de myoglobine dans le plasma et l’urine.

Le médicament reconstitué contient jusqu’à 151,27 mg (6,58 mmol) de sodium par dose recommandée. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Le récipient de ce médicament contient du caoutchouc latex. Peut provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Beromun a été co-administré avec interféron-gamma dans le cadre ILP mais aucune valeur ajoutée n’a été démontrée. L’addition d’interféron-gamma au perfusat de tasonermine ne semble pas être associée à des augmentations significatives de la production endogène de tasonermine ou d’autres cytokines inflammatoires, comme cela a été montré chez les patients avec un traumatisme grave. Les données cliniques indiquent cependant que l’incidence globale des événements indésirables est accrue si les patients sont simultanément exposés à la tasonermine et à l’interféron gamma.

Les combinaisons avec des substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) doivent être évitées car il est possible que la tasonermine puisse augmenter la cardiotoxicité, comme cela a été observé dans les études toxicologiques précliniques de 13 semaines (voir rubrique 4.4).

Un certain nombre de mesures thérapeutiques sont couramment utilisées pendant la PIL et dans la période postopératoire immédiate. Ceux-ci comprennent les agents anesthésiques standard, les analgésiques, les antipyrétiques, les fluides intraveineux, les anticoagulants et les agents vasopresseurs. Il n’y a aucune preuve que l’un de ces agents contrecarre les effets pharmacodynamiques de la tasonermine. Aucune interaction significative n’a été notée jusqu’à présent, mais des précautions doivent être prises (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’agents susceptibles de provoquer une hypotension significative n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le résumé des caractéristiques du produit pour le melphalan devrait être consulté pour des informations sur les interactions du melphalan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de tasonermin chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Beromun est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si la tasonermine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque inconnu pour le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué dans les 7 jours suivant l’administration de la PIL (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucune donnée sur l’effet possible de ce médicament sur la fertilité masculine et féminine n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables peuvent être liés au Beromun, au melphalan, ou à la procédure ILP et aux mesures associées, ou à une combinaison de ces facteurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques étaient la fièvre, la nausée, les vomissements, la fatigue, l’arythmie, les frissons, la douleur, l’infection de la plaie et les réactions cutanées. Les réactions défavorables sont locales, affectant le membre traité avec ILP, ou systémique. Les effets indésirables systémiques comprennent des réactions constitutionnelles légères et des effets toxiques sur différents systèmes organiques.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les réactions défavorables ont été classées sous des rubriques de fréquence en utilisant la convention suivante: Très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000).

Infections et infestations

Commun:

Rare:

Infection, infection de la plaie

État septique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Leucopénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Commun:

Réaction d’hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Commun:

Lésion nerveuse, neurotoxicité périphérique, altération de la constipation, maux de tête

Troubles cardiaques

Très commun:

Commun:

Arythmie

Insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Commun:

Rare:

Thrombose veineuse, thrombose artérielle, choc, hypotension

Maladie occlusive artérielle périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Rare:

Syndrome de détresse respiratoire adulte

Œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

Rare:

Nausées Vomissements

Diarrhée, constipation

Douleur abdominale supérieure, gastrite érosive

Troubles hépatobiliaires

Très commun:

Hépatotoxicité

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Commun:

Rare:

Réaction cutanée

Nécrose cutanée, périphérique de l’œdème

Onychomadesis (perte des ongles)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Syndrome du compartiment, myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Rare:

Protéinurie

Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Commun:

Fièvre, frissons, douleur, fatigue

Sueurs nocturnes

Enquêtes

Rare:

La créatinine sanguine a augmenté

Procédures chirurgicales et médicales

Commun:

Nécrose des extrémités, suffisamment grave pour justifier une amputation

Description des effets indésirables sélectionnés

La nécrose des extrémités et le syndrome des loges peuvent être assez sévères pour justifier une amputation.

L’apparition tardive de la maladie occlusive artérielle périphérique (MOAP) des membres inférieurs a été rapportée chez des patients plusieurs années après ILP, principalement chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire établis, ou ayant subi une irradiation supplémentaire du membre concerné.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage accidentel, ILP doit être arrêté immédiatement et le membre doit être lavé en utilisant au moins 2 litres de dextran 70 par perfusion intraveineuse ou un liquide similaire (voir également rubrique 4.4).

Si des signes de toxicité systémique apparaissent, par exemple fièvre, arythmies cardiaques, choc / hypotension, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA), des mesures de soutien générales doivent être employées et le patient immédiatement transféré dans une unité de soins intensifs. Les expanseurs de volume et les vasopresseurs sont recommandés. Un soutien respiratoire artificiel peut être nécessaire si le SDRA se développe. La fonction rénale et hépatique doit être étroitement surveillée. Des troubles hématologiques, en particulier une leucopénie, une thrombocytopénie et un dysfonctionnement de la coagulation, peuvent être attendus.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour la tasonermine actuellement disponible. Le traitement par des anticorps anti-TNFα n’est pas recommandé.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour le melphalan pour des informations sur le surdosage de melphalan.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres immunostimulants, code ATC: L03AX11

Mécanisme d’action

L’ activité antitumorale in vivo est probablement basée sur des effets directs et indirects:

Inhibition directe de la prolifération des cellules tumorales: La tasonermine est cytotoxique ou cytostatique in vitro pour une variété de lignées cellulaires tumorales d’histogenèse différente.

Effets directs sur la vascularisation tumorale: La tasonermine affecte la morphologie et réduit la prolifération des cellules endothéliales et modifie l’expression de protéines spécifiques de surface et de sécrétion cellulaire (y compris les molécules d’adhésion et les protéines modulant la coagulation, les interleukines et les facteurs de croissance hématopoïétiques). Ces changements conduisent à leur tour à un état procoagulant, entraînant une thrombose microvasculaire. En outre, l’adhérence et l’extravasation des leucocytes sont augmentées, conduisant à une infiltration de la tumeur par les lymphocytes, les monocytes et les granulocytes. La raison de la sensibilité différentielle du système vasculaire tumoral (élevé) par rapport à la vascularisation normale (faible) est actuellement inconnue.

Immunomodulation indirecte et directe: Tasonermin a des effets profonds sur les composants cellulaires du système immunitaire. La prolifération des lymphocytes B et T activés, le développement de lymphocytes T cytotoxiques et de cellules sécrétant des immunoglobulines sont renforcés, les monocytes / macrophages sont activés pour tuer les cellules tumorales, les granulocytes sont activés pour activer l’activité phagocytaire, l’éclatement et la dégranulation respiratoires, et adhérence à l’endothélium. En outre, en plus de ses effets directs, la tasonermine module les réponses immunitaires en induisant la production de cytokines ainsi que des médiateurs de bas poids moléculaire (prostaglandines, facteur d’activation plaquettaire). Plusieurs éléments de preuve suggèrent que ces activités immunomodulatrices sont pertinentes pour les effets antitumoraux; par exemple, les activités antitumorales de la tasonermine sont beaucoup moins prononcées chez les animaux immunodéprimés. De plus, les animaux qui rejettent les tumeurs expérimentales après un traitement à la tasonermine peuvent développer une immunité spécifique pour ce type de cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Tasonermin s’est montré actif dans le test classique du facteur de nécrose tumorale, produisant une nécrose hémorragique des nodules tumoraux dans les systèmes tumoraux syngéniques murins et humains xénogéniques après injection locale ou systémique. L’application systémique de la tasonermine est limitée par ses effets toxiques, la dose efficace prédite à partir des études précliniques étant considérablement plus élevée que la dose maximale tolérée chez l’humain.

Efficacité clinique

L’application loco-régionale de Beromun, avec le melphalan, s’est révélée très efficace pour le contrôle local des sarcomes irrésistibles des tissus mous des membres. Cependant, le traitement est spécifiquement un traitement loco-régional et ne devrait pas influencer la survie. Une analyse de survie par paire appariée de patients traités par Beromun et melphalan ILP par rapport à un témoin historique n’a pas réussi à démontrer de différence de survie (p = 0,5).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique systémique

L’information pharmacocinétique systémique sur la tasonermine est clairsemée. Une dépendance à la dose a été observée comme indiqué par une diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie à des doses croissantes. La demi-vie terminale à la dose intraveineuse maximale tolérée (150 μg / m 2 ) était de 15 à 30 min.

Pharmacocinétique dans ILP

L’ILP permet l’administration de concentrations élevées et relativement stables de tasonermine au membre. Les données obtenues chez 51 patients ILP ont démontré que les concentrations maximales de tasonermine dans le circuit de perfusion sont atteintes 30 min après le début de l’ILP et se situent entre 3000 et 4000 ng / ml. Dans des conditions de fuite systémique inférieure à 2% (observées chez 38 des 51 patients), les concentrations circulatoires maximales de tasonermine ont été atteintes 5 min après le début de l’ILP et environ 200 fois moins que dans le circuit de perfusion. Dans des conditions de fuite systémique supérieure à 2% (observée chez 13 des 51 patients), les concentrations systémiques maximales de tasonermine étaient encore au moins dix fois plus faibles que dans le circuit de perfusion.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil toxicologique de la tasonermine a été étudié dans des études précliniques sur des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes. Les changements hématologiques et circulatoires, la diminution du bien-être et du gain de poids ainsi que les altérations de la fonction hépatique et rénale ont été les principaux effets indésirables observés lors de l’administration répétée de tasonermine. Les changements hématologiques comprenaient l’anémie, l’augmentation de l’hématocrite et l’augmentation ou la diminution des leucocytes et des plaquettes selon l’espèce et la durée du traitement. Les changements circulatoires comprenaient une diminution de la tension artérielle et, dans certaines études, une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la contractilité. La capacité de synthèse du foie a été abaissée comme indiqué par l’augmentation des enzymes hépatiques. La fonction rénale altérée comprenait une excrétion accrue d’eau et de sodium ainsi qu’une augmentation de l’urée et de la créatinine. Aucun NOTEL (niveau d’effet toxique non observé) n’a pu être établi dans les études précliniques à l’exception d’une administration de 0,1 μg / kg pendant 7 jours chez les singes. Les changements observés à la faible dose des études de 13 semaines peuvent être classés comme minimes et entièrement réversibles.

La tasonermine ne traverse pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique intacte chez la souris. Chez le singe rhésus, la radiographie du corps entier après l’administration de tasonermine radiomarquée n’a indiqué aucun schéma de distribution spécifique. Tasonermin n’a pas traversé le placenta ou passer dans la tumeur nécrotique. Chez le singe rhésus, des études pharmacocinétiques après injection intraveineuse de tasonermine ont indiqué une excrétion non spécifique et non saturable par filtration glomérulaire dans le rein. Un second mécanisme d’élimination spécifique et saturable impliquant les récepteurs de la tasonermine semble probable.

Aucune preuve d’effet mutagène n’a été trouvée, ni in vivo ni in vitro . Aucune étude de toxicité pour la reproduction ou de cancérogénicité n’a été effectuée en raison du caractère inadéquat des tests, car l’utilisation clinique prévue de Beromun est en ILP pour le traitement du sarcome des tissus mous.

Pour couvrir l’utilisation clinique prévue de Beromun, des expériences ILP ont été réalisées sur les pattes postérieures de rats sains en utilisant différentes doses dans la même concentration de tasonermine que dans la situation clinique chez l’homme. À l’exception d’une légère aggravation des effets ischémiques à des doses plus élevées, les examens histologiques standard de la peau, des muscles, des os, des nerfs et des vaisseaux n’ont révélé aucune différence dans les résultats entre les animaux traités à la tasonermine et les animaux témoins. Aucun effet néfaste tardif de la tasonermine n’a été observé.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Phosphate disodique dodécahydraté

Sérum albumine humaine.

6.2 Incompatibilités

A l’ILP, aucune incompatibilité avec d’autres constituants du perfusat, avec hyperthermie ou avec l’oxygénateur à membrane et la tubulure en silicone, n’est connue. Des échantillons de perfusat de plusieurs PAI ont montré des niveaux de tasonermine en plateau (mesurés par ELISA) jusqu’à 100 minutes après le début de la perfusion, sans dégradation attribuable à la dégradation.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour le melphalan pour les détails concernant les incompatibilités avec le melphalan.

6.3 Durée de conservation

3 années

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 48 heures à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de poudre

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et scellé avec un capuchon amovible en aluminium.

Chaque paquet contient 4 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour la reconstitution

Le contenu d’un flacon de poudre de Beromun doit être reconstitué avec 5,3 ml de solution injectable stérile à 0,9% de chlorure de sodium. Une solution homogène sera obtenue en agitant doucement. La solution du produit reconstitué doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules avant l’administration. La solution a une couleur jaune claire à claire.

La formulation ne contient pas de conservateur et est à usage unique seulement. Une fois ouvert, le contenu d’un flacon doit normalement être utilisé immédiatement (voir section 6.3). Pour les instructions sur l’administration, voir la section 4.2.

Disposition

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/097/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 avril 1999

Date du dernier renouvellement: 13 avril 2009

10. Date de révision du texte

01/2017

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu