Benepali 50 mg solution injectable en seringue préremplie


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Benepali 50 mg solution injectable en seringue préremplie.

Benepali 50 mg solution injectable en stylo prérempli.

2. Composition qualitative et quantitative

50 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 50 mg d’étanercept.

50 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 50 mg d’étanercept.

L’étanercept est une protéine de fusion du récepteur du facteur de nécrose tumorale humain p75 Fc produite par la technologie de l’ADN recombinant dans un système d’expression de mammifère de hamster chinois (CHO). L’étanercept est un dimère d’une protéine chimérique génétiquement modifiée en fusionnant le domaine de liaison du ligand extracellulaire du récepteur du facteur de nécrose tumorale humain 2 (TNFR2 / p75) au domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce composant Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de IgG1. L’étanercept contient 934 acides aminés et a un poids moléculaire apparent d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique de l’étanercept est de 1,7 × 10 6 unités / mg.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

La solution est claire à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle et est formulée à pH 6,2 ± 0,3. L’osmolalité de la solution est de 325 ± 35 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La polyarthrite rhumatoïde

Benepali en association avec le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère de l’adulte lorsque la réponse aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication), a été inadéquate.

Benepali peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inappropriée.

Benepali est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes n’ayant jamais reçu de méthotrexate.

Benepali, seul ou en combinaison avec le méthotrexate, a été montré pour réduire le taux de progression des dommages articulaires tels que mesurés par rayons X et améliorer la fonction physique.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite étendue chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate ou qui se sont révélés intolérants à ce médicament.

Traitement de l’arthrite psoriasique chez les adolescents à partir de 12 ans qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate ou qui se sont montrés intolérants à ce médicament.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite chez les adolescents à partir de 12 ans qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ont montré une intolérance au traitement conventionnel.

L’étanercept n’a pas été étudié chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

Rhumatisme psoriasique

Traitement de l’arthrite psoriasique active et progressive chez les adultes lorsque la réponse à un traitement antérieur antirhumatismal modificateur de la maladie a été inadéquate. Il a été démontré que l’étanercept améliore la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques mesurées par rayons X chez les patients présentant des sous-types polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante

Traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique

Traitement des adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique sévère avec des signes objectifs d’inflammation, comme l’indiquent les preuves élevées de la protéine C réactive (CRP) et / ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qui ont réagi de manière inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ( AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui n’ont pas répondu ou qui sont contre-indiqués ou intolérants à d’autres thérapies systémiques, notamment la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène et la lumière ultraviolette (PUVA) (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques pédiatriques

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans qui sont insuffisamment contrôlés par d’autres thérapies systémiques ou photothérapies ou qui ne tolèrent pas ces traitements.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Benepali doit être instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondylarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. Les patients traités avec Benepali doivent recevoir la carte d’alerte du patient.

Benepali est disponible en concentrations de 25 et 50 mg.

Posologie

La polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 50 mg d’étanercept administré une fois par semaine (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique

La dose recommandée est de 50 mg d’étanercept administré une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent qu’une réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée d’étanercept est de 50 mg une fois par semaine. Alternativement, 50 mg administrés deux fois par semaine peuvent être utilisés jusqu’à 12 semaines suivies, si nécessaire, d’une dose de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Benepali doit se poursuivre jusqu’à la rémission, jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut convenir à certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement doit être interrompu chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 12 semaines. Si un nouveau traitement par Benepali est indiqué, les mêmes indications sur la durée du traitement doivent être suivies. La dose doit être de 50 mg une fois par semaine.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est requis. La posologie et l’administration sont les mêmes que pour les adultes de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

Benepali est seulement disponible sous forme de seringue pré-remplie de 25 mg, de seringue préremplie de 50 mg et de stylo prérempli de 50 mg.

Ainsi, il n’est pas possible d’administrer Benepali à des patients pédiatriques qui nécessitent une dose inférieure à 25 mg ou 50 mg. Les patients pédiatriques qui nécessitent une dose autre que 25 mg ou 50 mg ne doivent pas recevoir Benepali. Si une autre dose est requise, d’autres produits d’étanercept offrant une telle option devraient être utilisés.

Le dosage d’étanercept est basé sur le poids corporel pour les patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent être dosés avec précision en mg / kg en utilisant la poudre et le solvant pour les présentations en solution injectable ou en poudre pour les présentations en solution injectable (voir ci-dessous pour les indications spécifiques). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une seringue préremplie à dose fixe ou un stylo prérempli.

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg / kg (jusqu’à un maximum de 25 mg par dose), administrée deux fois par semaine par injection sous-cutanée avec un intervalle de 3-4 jours entre les doses ou de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg). par dose) administré une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 4 mois.

Un flacon de 10 mg peut être plus approprié pour l’administration à des enfants ayant une AJI inférieure au poids de 25 kg.

Aucun essai clinique formel n’a été mené chez des enfants âgés de 2 à 3 ans. Cependant, les données d’innocuité limitées d’un registre de patients suggèrent que le profil de tolérance chez les enfants de 2 à 3 ans est similaire à celui observé chez les adultes et les enfants âgés de 4 ans et plus, administrés chaque semaine avec 0,8 mg / kg section 5.1).

Il n’y a généralement pas d’utilisation applicable de l’étanercept chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) une fois par semaine pendant 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 12 semaines.

Si un nouveau traitement par Benepali est indiqué, les indications ci-dessus sur la durée du traitement doivent être respectées. La dose doit être de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas d’utilisation applicable de l’étanercept chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication plaque psoriasis.

Méthode d’administration

Benepali est destiné à un usage sous-cutané (voir rubrique 6.6).

Des instructions détaillées pour l’administration sont données dans la notice, section 7, “Mode d’emploi”.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Sepsis ou risque de septicémie.

Le traitement par Benepali ne doit pas être instauré chez les patients atteints d’infections actives, y compris les infections chroniques ou localisées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les patients doivent être évalués pour les infections avant, pendant et après le traitement par Benepali, en tenant compte du fait que la demi-vie d’élimination moyenne de l’étanercept est d’environ 70 heures (intervalle de 7 à 300 heures).

Des cas d’infections graves, de septicémie, de tuberculose et d’infections opportunistes, y compris d’infections fongiques invasives, de listériose et de légionellose, ont été rapportés lors de l’utilisation d’étanercept (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques et autres infections opportunistes particulières n’ont pas été reconnues, ce qui entraîne un retard du traitement approprié et parfois la mort. En évaluant les patients pour les infections, le risque du patient pour les infections opportunistes pertinentes (par exemple, l’exposition aux mycoses endémiques) devrait être considéré.

Les patients qui développent une nouvelle infection en cours de traitement par Benepali doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L’administration de Benepali doit être interrompue si un patient développe une infection grave. L’innocuité et l’efficacité de l’étanercept chez les patients atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Benepali chez des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques ou présentant des conditions sous-jacentes susceptibles de prédisposer les patients à des infections, comme un diabète avancé ou mal contrôlé.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active, y compris la tuberculose miliaire et la tuberculose avec localisation extrapulmonaire, ont été rapportés chez des patients traités par l’étanercept.

Avant de commencer le traitement par Benepali, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive («latente»). Cette évaluation doit inclure des antécédents médicaux détaillés avec des antécédents personnels de tuberculose ou un contact antérieur possible avec la tuberculose et un traitement immunosuppresseur antérieur et / ou actuel. Des tests de dépistage appropriés, c’est-à-dire un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, doivent être effectués chez tous les patients (des recommandations locales peuvent s’appliquer). Il est recommandé que la conduite de ces tests soit enregistrée sur la carte d’alerte du patient. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Benepali ne doit pas être initié. Si une tuberculose inactive («latente») est diagnostiquée, le traitement de la tuberculose latente doit commencer par un traitement antituberculeux avant l’initiation de Benepali et conformément aux recommandations locales. Dans cette situation, l’équilibre bénéfice / risque du traitement par Benepali doit être très soigneusement considéré.

Tous les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes / symptômes évocateurs de tuberculose (par exemple, toux persistante, perte de poids / perte de poids, fièvre légère) apparaissent pendant ou après le traitement par Benepali.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et ayant reçu des antagonistes concomitants du TNF, y compris l’étanercept, a été signalée. Cela inclut des rapports de réactivation de l’hépatite B chez des patients qui étaient anti-HBc positifs mais HBsAg négatifs. Les patients doivent être testés pour l’infection par le VHB avant de commencer le traitement avec Benepali. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Benepali chez des patients précédemment infectés par le VHB. Ces patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Des données adéquates sur le traitement des patients infectés par le VHB avec un traitement anti-viral en association avec un traitement anti-TNF ne sont pas disponibles. Chez les patients qui développent une infection par le VHB, Benepali doit être arrêté et un traitement antiviral efficace accompagné d’un traitement de soutien approprié doit être initié.

Aggravation de l’hépatite C

Des cas d’aggravation de l’hépatite C ont été signalés chez des patients recevant de l’étanercept. Benepali doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante d’étanercept et d’anakinra a été associée à un risque accru d’infections graves et de neutropénie par rapport à l’étanercept seul. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique accru. Ainsi, l’utilisation combinée de Benepali et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’abatacept et d’étanercept a entraîné une incidence accrue d’événements indésirables graves. Cette combinaison n’a pas démontré de bénéfice clinique accru; cette utilisation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration d’étanercept ont été fréquemment rapportées. Les réactions allergiques ont inclus angioedema et urticaria; des réactions sérieuses ont eu lieu. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par Benepali doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Immunosuppression

La possibilité existe pour les antagonistes du TNF, y compris l’étanercept, d’affecter les défenses de l’hôte contre les infections et les tumeurs malignes, car le TNF intervient dans l’inflammation et module les réponses immunitaires cellulaires. Dans une étude portant sur 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, il n’y avait pas de signe de dépression de l’hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d’immunoglobulines ou de changement du dénombrement des populations de cellules effectrices.

Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une infection à varicelle et des signes et symptômes de méningite aseptique, qui se sont résolus sans séquelles. Les patients présentant une exposition significative au virus de la varicelle doivent interrompre temporairement le traitement par Benepali et être envisagés pour un traitement prophylactique avec l’immunoglobuline anti-varicelle-zona.

L’innocuité et l’efficacité de l’étanercept chez les patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Malignités solides et hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers de la peau)

Des cas de tumeurs malignes (y compris des carcinomes du sein et du poumon et des lymphomes) ont été signalés après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans les portions contrôlées des essais cliniques sur les antagonistes du TNF, un plus grand nombre de cas de lymphomes ont été observés chez les patients recevant un antagoniste du TNF par rapport aux patients du groupe contrôle. Cependant, l’événement était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que pour les patients recevant un traitement anti-TNF. Dans le cadre du post-marketing, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde atteints d’une maladie inflammatoire de longue durée et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque.

Sur la base des connaissances actuelles, un risque potentiel de développement de lymphomes, de leucémies ou d’autres malignités hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par un antagoniste du TNF ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises lorsque l’on considère un traitement par anti-TNF chez des patients ayant des antécédents de cancer ou lorsque l’on envisage de poursuivre le traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, parfois fatales, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des antagonistes du TNF (début du traitement ≤ 18 ans), y compris l’étanercept, après commercialisation. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas représentaient une variété de malignités différentes et incluaient des malignités rares généralement associées à l’immunosuppression. Un risque de développement de tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers de la peau

Des cas de mélanome et de cancer de la peau sans mélanome (NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par antagonistes du TNF, y compris l’étanercept. Des cas post-marketing de carcinome à cellules de Merkel ont été rapportés très rarement chez les patients traités par étanercept. Un examen périodique de la peau est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, plus de cas de NMSC ont été observés chez les patients recevant l’étanercept par rapport aux patients du groupe contrôle, en particulier chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que Benepali. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant l’étanercept. Dans une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin polysaccharidique antipneumococcique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints d’arthrite psoriasique recevant l’étanercept ont pu réponse immunitaire cellulaire au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, mais les titres dans l’ensemble étaient modérément plus faibles, et peu de patients présentaient des augmentations doubles des titres par rapport aux patients ne recevant pas d’étanercept. La signification clinique de ceci est inconnue.

Auto-anticorps formation

Le traitement par Benepali peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. Des précautions doivent être prises chez les patients traités par Benepali ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients et parents / soignants doivent être informés que si le patient développe des signes et des symptômes évocateurs de dyscrasie sanguine ou d’infections (p. Ex. Fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose, saignement et pâleur), ils doivent immédiatement consulter un médecin sur Benepali. Ces patients doivent faire l’objet d’une enquête urgente, y compris l’hémogramme; Si les dyscrasies sanguines sont confirmées, Benepali doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles démyélinisants du SNC ont été signalés chez des patients traités par l’étanercept (voir rubrique 4.8). De plus, il y a eu de rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes (y compris le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait évalué le traitement par l’étanercept chez les patients atteints de sclérose en plaques, les essais cliniques d’autres antagonistes du TNF chez les patients atteints de sclérose en plaques ont montré une augmentation de l’activité de la maladie. Une évaluation prudente des risques et des avantages, y compris une évaluation neurologique, est recommandée lors de la prescription de Benepali à des patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou récente, ou à ceux qui sont considérés comme présentant un risque accru de développer une maladie démyélinisante.

Thérapie de combinaison

Dans un essai clinique contrôlé de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la combinaison d’étanercept et de méthotrexate n’a pas donné lieu à des résultats inattendus, et le profil de tolérance de l’étanercept associé au méthotrexate était similaire à celui des études sur l’étanercept et le méthotrexate seul. Des études à long terme visant à évaluer la sécurité de l’association sont en cours. L’innocuité à long terme de l’étanercept en association avec d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) n’a pas été établie.

L’utilisation d’étanercept en association avec d’autres thérapies systémiques ou photothérapie pour le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique; l’expérience clinique chez ces patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive (insuffisance cardiaque congestive)

Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Benepali chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation de l’ICC, avec ou sans facteurs déclenchants identifiables, ont été signalés chez des patients sous étanercept après la commercialisation. Il y a également eu des cas rares (<0,1%) de nouveaux cas d’ICC, y compris d’ICC, chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante connue. Certains de ces patients avaient moins de 50 ans. Deux grands essais cliniques évaluant l’utilisation de l’étanercept dans le traitement de l’ICC ont été interrompus prématurément en raison d’un manque d’efficacité. Bien que non concluants, les données de l’un de ces essais suggèrent une possible tendance à l’aggravation de l’ICC chez les patients traités par étanercept.

Hépatite alcoolique

Dans une étude randomisée de phase II contrôlée par placebo chez 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, l’étanercept n’était pas efficace et le taux de mortalité chez les patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Benepali ne doit pas être utilisé chez les patients pour le traitement de l’hépatite alcoolique. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Benepali chez les patients qui ont également une hépatite alcoolique modérée à sévère.

La granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé par placebo, dans lequel 89 patients adultes ont été traités par étanercept en plus du traitement standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate et glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas montré que l’étanercept était un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. L’incidence des malignités non cutanées de divers types était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que dans le groupe témoin. Benepali n’est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés après l’instauration de l’étanercept chez des patients recevant des médicaments contre le diabète, nécessitant une réduction des médicaments antidiabétiques chez certains de ces patients.

Populations spéciales

Personnes âgées

Dans les études de phase 3 sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale entre les effets indésirables, les effets indésirables graves et les infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus traités par étanercept. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors du traitement des personnes âgées et accorder une attention particulière à la survenue d’infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les patients pédiatriques, si possible, soient mis au courant de toutes les vaccinations en accord avec les directives d’immunisation en vigueur avant de commencer un traitement par l’étanercept (voir Vaccinations, ci-dessus).

Maladie inflammatoire de l’intestin (MII) et uvéite chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas d’IBD et d’uvéite ont été signalés chez des patients atteints d’AJI traités par l’étanercept (voir rubrique 4.8).

Benepali contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Les patients adultes traités par l’étanercept et l’anakinra présentaient un taux d’infection grave plus élevé que les patients traités par l’étanercept ou l’anakinra seul (données historiques).

En outre, dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle chez des patients adultes recevant du méthotrexate de fond, les patients traités par étanercept et anakinra présentaient un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par étanercept (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association étanercept et anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique accru et n’est donc pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’abatacept et d’étanercept a entraîné une incidence accrue d’événements indésirables graves. Cette combinaison n’a pas démontré de bénéfice clinique accru; cette utilisation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique chez des patients adultes recevant des doses établies de sulfasalazine, auxquelles l’étanercept a été ajouté, les patients du groupe de combinaison ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs par rapport aux groupes traités par étanercept ou sulfasalazine seul. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement combiné avec la sulfasalazine.

Non-interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque l’étanercept a été administré avec des glucocorticoïdes, des salicylates (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou du méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les conseils de vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans les études sur le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive appropriée pour éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Benepali et pendant les trois semaines qui suivent l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études sur la toxicité pour le développement effectuées chez le rat et le lapin n’ont révélé aucun signe de nocivité pour le fœtus ou le rat nouveau-né dû à l’étanercept. Un taux plus élevé de malformations congénitales majeures a été observé dans une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l’étanercept au cours du premier trimestre, avec des grossesses non exposées à l’étanercept ou autres anti-TNF (odds ratio ajusté 2,4, IC 95%: 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures étaient compatibles avec ceux les plus fréquemment rapportés dans la population générale et aucun modèle particulier d’anomalies n’a été identifié. Aucun changement dans le taux d’avortement spontané, de mortinatalité ou de malformations mineures n’a été observé. Benepali n’est pas recommandé pendant la grossesse.

L’étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par l’étanercept pendant la grossesse. L’impact clinique de ceci est inconnu, cependant, les bébés peuvent être à un risque accru d’infection. L’administration de vaccins vivants aux nourrissons pendant 16 semaines après la dernière dose de Benepali n’est généralement pas recommandée.

Allaitement maternel

L’étanercept a été excrété dans le lait maternel après l’administration sous-cutanée. Chez les rates en lactation suivant l’administration sous-cutanée, l’étanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des petits. Étant donné que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétés dans le lait maternel, il faut décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Benepali doit être interrompu, compte tenu des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et du thérapie pour la femme.

La fertilité

Les données précliniques sur la toxicité péri et postnatale de l’étanercept et des effets de l’étanercept sur la fertilité et les performances générales de reproduction ne sont pas disponibles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les réactions au point d’injection (douleur, enflure, démangeaisons, rougeur et saignement au point de ponction), les infections (infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, infections de la vessie et infections cutanées), les réactions allergiques. auto-anticorps, démangeaisons et fièvre.

Des effets indésirables graves ont également été rapportés pour l’étanercept. Les antagonistes du TNF, tels que l’étanercept, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l’infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par l’étanercept. Les rapports ont inclus des infections mortelles et potentiellement mortelles et le sepsis. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l’utilisation de l’étanercept, notamment les cancers du sein, des poumons, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des réactions hématologiques, neurologiques et auto-immunes graves ont également été rapportées. Il s’agit notamment de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique. Des événements démyélinisants centraux et périphériques ont été observés rarement et très rarement, respectivement, avec l’utilisation de l’étanercept. De rares cas de lupus, d’affections liées au lupus et de vascularite ont été signalés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est basée sur l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et sur l’expérience post-commercialisation.

Au sein de la classe des organes du système, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter la réaction), en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Fréquence non connue

(Ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Infection (y compris infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infection cutanée) *

Infections graves (y compris la pneumonie, la cellulite, l’arthrite bactérienne, la septicémie et l’infection parasitaire) *

Tuberculose, infections opportunistes (y compris infections fongiques invasives, protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, infections virales et légionelles) *

Réactivation de l’hépatite B, listeria

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Cancers cutanés autres que les mélanomes * (voir rubrique 4.4)

Mélanome malin (voir rubrique 4.4), lymphome, leucémie

Carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neutropénie

Pancytopénie *

L’anémie aplasique *

Histiocytose hématophagique (syndrome d’activation des macrophages) *

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques (voir Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés), formation d’auto-anticorps *

Vascularite (y compris l’anticorps cytoplasmique anti-neutrophile vascularite positive)

Réactions allergiques / anaphylactiques graves (y compris œdème angioneurotique, bronchospasme), sarcoïdose

Aggravation des symptômes de la dermatomyosite

Troubles du système nerveux

Cas démyélinisants du SNC évocateurs de sclérose en plaques ou de maladies démyélinisantes localisées, tels que névrite optique et myélite transverse (voir rubrique 4.4), manifestations démyélinisantes périphériques, y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale (voir section 4.4), saisie

Troubles oculaires

Uvéite, sclérite

Troubles cardiaques

Aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4)

Insuffisance cardiaque débutante congestive (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle (y compris pneumonie et fibrose pulmonaire) *

Troubles hépatobiliaires

Enzymes hépatiques élevées *

Hépatite auto-immune *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée

Œdème de Quincke, psoriasis (y compris apparition ou aggravation et pustules, principalement paumes et plantes), urticaire, éruption psoriasiforme

Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite cutanée (incluant une vascularite d’hypersensibilité), érythème polymorphe

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Lupus érythémateux cutané, lupus érythémateux cutané subaigu, syndrome lupique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection (y compris saignement, ecchymose, érythème, démangeaisons, douleur, gonflement) *

Pyrexie

* voir Description des effets indésirables sélectionnés, ci-dessous.

Description des effets indésirables sélectionnés

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Cent vingt-neuf (129) nouvelles tumeurs malignes de divers types ont été observées chez 4 114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités dans des essais cliniques avec étanercept pendant environ 6 ans, dont 231 patients traités par étanercept en association avec le méthotrexate au cours des 2 années actives. étude contrôlée. Les taux observés et les incidences dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus pour la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes ont été rapportées dans des études cliniques d’une durée d’environ 2 ans impliquant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l’étanercept. Dans les études cliniques conduites depuis plus de 2 ans avec 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par l’étanercept. Dans un groupe de 2 711 patients atteints de psoriasis en plaques traités par l’étanercept dans des études à double insu et en ouvert d’une durée allant jusqu’à 2,5 ans, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélaniques ont été rapportés.

Dans un groupe de 7 416 patients traités par étanercept dans l’arthrite rhumatoïde, l’arthrite psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Des cas de tumeurs malignes (y compris des carcinomes du sein et du poumon et des lymphomes) ont également été signalés après la commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Comparativement au placebo, les patients atteints de maladies rhumatismales traitées par étanercept présentaient une incidence significativement plus élevée de réactions au site d’injection (36% contre 9%). Les réactions au site d’injection ont généralement eu lieu le premier mois. La durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. Aucun traitement n’a été administré pour la majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par l’étanercept, et la majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques, telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. De plus, certains patients ont développé des réactions au site d’injection de rappel caractérisées par une réaction cutanée au site d’injection le plus récent, ainsi que par l’apparition simultanée de réactions au site d’injection sur les sites d’injection précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne réapparaissaient pas avec le traitement.

Dans des essais contrôlés menés chez des patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6% des patients traités par étanercept ont développé des réactions au site d’injection, contre 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contrôlés par placebo, aucune augmentation de l’incidence des infections graves (mortelles, menaçant le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques intraveineux) n’a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l’étanercept pendant une période allant jusqu’à 48 mois. Abcès (divers sites), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès zoster, ulcère de jambe, infection de la bouche, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, la pyélonéphrite, la septicémie, l’arthrite septique, la sinusite, l’infection cutanée, l’ulcère cutané, l’infection des voies urinaires, la vascularite et l’infection de la plaie. Dans l’étude de 2 ans à contrôle actif, où les patients ont été traités soit par l’étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l’étanercept en association avec le méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires dans les groupes traités. Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’étanercept avec le méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y avait aucune différence dans les taux d’infection chez les patients traités par étanercept et ceux traités avec placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés par placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves subies par les patients traités par l’étanercept comprenaient la cellulite, la gastro-entérite, la pneumonie, la cholécystite, l’ostéomyélite, la gastrite, l’appendicite, la fasciite streptococcique , la myosite, le choc septique, la diverticulite et les abcès. Dans les essais en double aveugle et en ouvert sur l’arthrite psoriasique, 1 patient a signalé une infection grave (pneumonie).

Des infections graves et fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’étanercept; les pathogènes signalés comprennent les bactéries, les mycobactéries (y compris la tuberculose), les virus et les champignons. Certains sont survenus quelques semaines après le début du traitement par étanercept chez des patients ayant des pathologies sous-jacentes (par exemple, diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’infections actives ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Le traitement par Benepali peut augmenter la mortalité chez les patients ayant un sepsis établi.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l’étanercept, y compris les infections fongiques invasives, parasitaires (y compris protozoaires), virales (y compris le zona), bactériennes (y compris Listeria et Legionella ) et les infections mycobactériennes atypiques. Dans un ensemble d’études cliniques regroupées, l’incidence globale des infections opportunistes était de 0,09% chez les 15 402 sujets ayant reçu l’étanercept. Le taux corrigé de l’exposition était de 0,06 événement pour 100 patients-années. Dans l’expérience post-commercialisation, environ la moitié de tous les cas d’infections opportunistes dans le monde étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées comprenaient Candida, Pneumocystis , Aspergillus et Histoplasma . Les infections fongiques invasives représentaient plus de la moitié des décès chez les patients ayant développé des infections opportunistes. La majorité des cas d’issue fatale concernaient des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis , d’infections fongiques systémiques non précisées et d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Les patients adultes avaient des échantillons de sérum testés pour les auto-anticorps à plusieurs moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évalués pour les anticorps antinucléaires (ANA), le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux ANA positifs (≥ 1:40) était plus élevé chez les patients traités par étanercept (11%) que chez les patients sous placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double brin positifs était également plus élevé par radio-immunodosage (15% des patients traités par étanercept comparé à 4% des patients traités par placebo) et par Crithidia luciliae (3% des patients traités avec étanercept comparé à aucun des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par l’étanercept ayant développé des anticorps anti-cardiolipides a été augmentée de la même manière que chez les patients traités par placebo. L’impact du traitement à long terme par l’étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

De rares cas de patients, y compris des patients positifs au facteur rhumatoïde, ont développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions cutanées compatibles avec le lupus cutané subaigu ou le lupus discoïde par présentation clinique et biopsie.

Pancytopénie et anémie aplasique

Des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés après commercialisation, dont certains ont eu des conséquences fatales (voir rubrique 4.4).

Maladie pulmonaire interstitielle

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence) de la maladie pulmonaire interstitielle chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,06% (fréquence rare). Dans les essais cliniques contrôlés qui ont permis un traitement concomitant par l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (incidence) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,47% (fréquence rare). Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (y compris une pneumonie et une fibrose pulmonaire) ont été rapportés après la commercialisation, certains d’entre eux ayant eu des conséquences fatales.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où des patients adultes recevaient simultanément un traitement par étanercept et anakinra, un taux plus élevé d’infections graves par rapport à l’étanercept seul a été observé et 2% des patients (3/139) ont développé une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <1 000 / mm 3 ). Bien que neutropénique, un patient a développé une cellulite qui s’est résorbée après l’hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Enzymes hépatiques élevées

Dans les études cliniques contrôlées en double aveugle sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence) des effets indésirables des enzymes hépatiques élevées chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,54% (fréquence rare). Dans les périodes d’études cliniques contrôlées en double aveugle qui ont permis un traitement concomitant avec l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques était de 4,18% (fréquence commune).

Hépatite auto-immune

Dans les essais cliniques contrôlés d’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,02% (fréquence rare). Dans les essais cliniques contrôlés qui ont permis un traitement concomitant par l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune était de 0,24% (fréquence rare).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires en fréquence et en type à ceux observés chez les patients adultes. Les différences par rapport aux adultes et d’autres considérations spéciales sont discutées dans les paragraphes suivants.

Les types d’infections observés dans les essais cliniques chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et conformes à ceux généralement observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les effets indésirables graves signalés comprenaient la varicelle avec signes et symptômes de méningite aseptique, sans séquelles (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique streptococcique de groupe I, diabète de type I mellitus, et les tissus mous et l’infection de la plaie post-opératoire.

Dans une étude chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection pendant leur traitement par l’étanercept pendant 3 mois (partie 1, en ouvert) et la fréquence et les infections étaient similaires chez 58 patients après 12 mois de traitement prolongé en ouvert. Les types et la proportion d’événements indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais d’étanercept chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, et la majorité étaient bénins. Plusieurs événements indésirables ont été signalés plus fréquemment chez 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique recevant 3 mois d’étanercept par rapport aux 349 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde adulte. Celles-ci comprenaient des maux de tête (19% des patients, 1,7 événement par patient année), des nausées (9%, 1,0 événement par patient année), des douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année patient) et des vomissements (13%, 0,74 année patient).

Il y a eu 4 rapports de syndrome d’activation des macrophages dans les essais cliniques sur l’arthrite juvénile idiopathique.

Des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été signalés chez des patients souffrant d’AJI et traités par l’étanercept à partir de sources post-commercialisation, y compris un très petit nombre de cas indiquant un réexamen positif (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Dans une étude de 48 semaines chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques pédiatriques, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés dans des études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée au cours des essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le niveau de dose le plus élevé évalué a été une dose de charge intraveineuse de 32 mg / m 2 suivie de doses sous-cutanées de 16 mg / m 2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par inadvertance 62 mg d’étanercept par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans éprouver d’effets indésirables. Il n’y a pas d’antidote connu à l’étanercept.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), code ATC: L04AB01

Benepali est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des niveaux élevés de TNF sont également trouvés dans les plaques synoviale et psoriasique de patients atteints d’arthrite psoriasique et dans le sérum et le tissu synovial de patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les lymphocytes T, entraîne une augmentation des niveaux de TNF dans les lésions psoriasiques par rapport aux niveaux dans la peau non impliquée. L’étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface cellulaire, et inhibe ainsi l’activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui se lient à deux récepteurs de surface cellulaire distincts: les récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Les deux TNFR existent naturellement sous forme membranaire et soluble. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR de surface cellulaire. Les récepteurs solubles dimères, tels que l’étanercept, possèdent une plus grande affinité pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs considérablement plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline comme élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère une demi-vie sérique plus longue.

Mécanisme d’action

Une grande partie de la pathologie articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante et la pathologie cutanée dans le psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui sont liées dans un réseau contrôlé par le TNF. On pense que le mécanisme d’action de l’étanercept est son inhibition compétitive de la liaison du TNF au TNFR de surface cellulaire, empêchant les réponses cellulaires induites par le TNF en rendant le TNF biologiquement inactif. L’étanercept peut également moduler des réponses biologiques contrôlées par des molécules en aval supplémentaires (par exemple, des cytokines, des molécules d’adhésion ou des protéinases) qui sont induites ou régulées par le TNF.

Efficacité clinique et sécurité

Cette section présente des données de quatre essais contrôlés randomisés chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une étude chez des adultes atteints de rhumatisme psoriasique, une étude chez des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante, une étude chez des adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique, quatre études chez des adultes atteints de psoriasis en plaques. trois études sur l’arthrite juvénile idiopathique et une étude chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de l’étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active qui avaient échoué le traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Des doses de 10 mg ou de 25 mg d’étanercept ou d’un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et 50 étaient plus élevées chez les patients traités par étanercept à 3 et 6 mois que chez les patients sous placebo (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% à 3 et 6 mois, respectivement: ACR 50 : étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% aux mois 3 et 6 respectivement, p <0,01 etanercept vs placebo à tous les points temporels pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des sujets ayant reçu l’étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 aux mois 3 et 6 comparativement à moins de 5% des sujets du groupe placebo. Parmi les patients recevant l’étanercept, les réponses cliniques sont généralement apparues dans les 1 à 2 semaines après le début du traitement et presque toujours à 3 mois. Une réponse à la dose a été observée. les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L’étanercept était significativement meilleur que le placebo dans tous les composants des critères ACR, ainsi que d’autres mesures de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde non incluses dans les critères de réponse ACR, tels que la raideur matinale. Un questionnaire d’évaluation de la santé (HAQ), incluant le handicap, la vitalité, la santé mentale, l’état de santé général et les sous-domaines de l’état de santé liés à l’arthrite, a été administré tous les 3 mois durant l’essai. Tous les sous-domaines du HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l’étanercept par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt de l’étanercept, les symptômes de l’arthrite sont généralement revenus dans un mois. La réintroduction du traitement par l’étanercept après un arrêt de 24 mois a donné les mêmes réponses que les patients ayant reçu l’étanercept sans interruption du traitement, d’après les résultats d’études ouvertes. Des réponses durables ont été observées jusqu’à 10 ans dans les essais de traitement de prolongation en ouvert lorsque les patients recevaient l’étanercept sans interruption.

L’efficacité de l’étanercept a été comparée à celle du méthotrexate dans une étude randomisée à contrôle actif avec des évaluations radiographiques en aveugle comme critère principal chez 632 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active (<3 ans) n’ayant jamais reçu de méthotrexate. Des doses de 10 mg ou 25 mg d’étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée (SC) deux fois par semaine pendant 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg / semaine à un maximum de 20 mg / semaine au cours des 8 premières semaines de l’essai et ont continué pendant 24 mois. L’amélioration clinique, y compris le début d’action dans les 2 semaines avec l’étanercept 25 mg, était similaire à celle observée dans les essais précédents et a été maintenue jusqu’à 24 mois. Au départ, les patients présentaient un degré d’incapacité modéré, avec des scores HAQ moyens de 1,4 à 1,5. Le traitement par l’étanercept 25 mg a entraîné une amélioration substantielle à 12 mois, avec environ 44% des patients ayant obtenu un score HAQ normal (inférieur à 0,5). Ce bénéfice a été maintenu au cours de la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées en tant que changement du score total de Sharp (TSS) et de ses composants, le score d’érosion et le score Joint Space Narrowing (JSN). Les radiographies des mains / poignets et pieds ont été lues au départ et à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’étanercept a toujours eu moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. L’étanercept 25 mg était significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion à 12 et 24 mois. Les différences de TSS et de JSN n’étaient pas statistiquement significatives entre le méthotrexate et l’étanercept 25 mg. Les résultats sont indiqués dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique: Comparaison de l’étanercept et du méthotrexate chez des patients atteints de PR de moins de 3 ans

Dans une autre étude randomisée en double aveugle, active contrôlée, efficacité clinique, innocuité et progression radiographique chez des patients PR traités par étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, médiane 20 mg), et la combinaison d’étanercept et de méthotrexate initiée concurremment a été comparée chez 682 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) qui ont eu une réponse moins qu’honorable à au moins 1 antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) autre que le méthotrexate.

Les patients du groupe traité par l’étanercept en association avec le méthotrexate présentaient des réponses ACR 20, ACR 50, ACR 70 significativement plus élevées et une amélioration des scores DAS et HAQ à 24 et 52 semaines que les patients des groupes monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). ). Des avantages significatifs pour l’étanercept en association au méthotrexate par rapport à l’étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.

Résultats d’efficacité clinique à 12 mois: Comparaison entre l’étanercept et le méthotrexate versus étanercept en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de PR de 6 mois à 20 ans

Endpoint

Méthotrexate

(n = 228)

Etanercept

(n = 223)

Etanercept + méthotrexate

(n = 231)

Réponses ACR a

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †, Φ

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †, Φ

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †, Φ

DAS

(Score b ) Baseline

5.5

5,7

5.5

(Score b ) Semaine 52

3,0

3,0

2,3 †, Φ

Remission c

14%

18%

37% †, Φ

HAQ

Baseline

1.7

1.7

1.8

Semaine 52

1.1

1.0

0,8 †, Φ

a Les patients qui n’ont pas complété 12 mois dans l’étude ont été considérés comme non-répondeurs.

b Valeurs pour le score d’activité de la maladie (DAS) sont des moyennes.

c La rémission est définie comme DAS <1,6.

Valeurs p de comparaison par paires: † = p <0,05 pour les comparaisons entre l’étanercept + méthotrexate et le méthotrexate et Φ = p <0,05 pour les comparaisons entre l’étanercept + méthotrexate et l’étanercept.

La progression radiographique à 12 mois était significativement plus faible dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que la combinaison était significativement meilleure que l’une ou l’autre des monothérapies au ralentissement de la progression radiographique (voir figure ci-dessous).

Progression radiographique: Comparaison de l’étanercept versus méthotrexate versus étanercept en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de PR de 6 mois à 20 ans (résultats sur 12 mois)

Valeurs p de comparaison par paire: * = p <0,05 pour les comparaisons étanercept vs methotrexate, † = p <0,05 pour les comparaisons de l’étanercept + méthotrexate versus méthotrexate et Φ = p <0,05 pour les comparaisons étanercept + méthotrexate versus étanercept.

Des avantages significatifs pour l’étanercept en association au méthotrexate par rapport à l’étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De même, les avantages significatifs de l’étanercept en monothérapie par rapport au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients ayant abandonné l’étude pour quelque raison que ce soit étaient considérés comme ayant progressé, le pourcentage de patients sans progression (TSS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans l’étanercept associé au méthotrexate que dans le groupe l’étanercept seul et le méthotrexate seuls (62%, 50% et 36% respectivement, p <0,05). La différence entre l’étanercept seul et le méthotrexate seul était également significative (p <0,05). Parmi les patients ayant complété un traitement complet de 24 mois dans l’étude, les taux de non-progression étaient de 78%, 70% et 61%, respectivement.

L’innocuité et l’efficacité de 50 mg d’étanercept (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administrées une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre d’une étude à double insu et contrôlée contre placebo portant sur 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu un placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d’étanercept deux fois par semaine. Les profils d’innocuité et d’efficacité des deux régimes de traitement à l’étanercept étaient comparables à la huitième semaine quant à leurs effets sur les signes et les symptômes de la PR. les données à la semaine 16 n’ont pas montré de comparabilité (non-infériorité) entre les deux régimes. Une injection unique de 50 mg / ml d’étanercept s’est révélée bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg / ml.

Patients adultes atteints d’arthrite psoriasique

L’efficacité de l’étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez 205 patients atteints d’arthrite psoriasique. Les patients avaient entre 18 et 70 ans et avaient un rhumatisme psoriasique actif (≥ 3 articulations enflées et ≥ 3 articulations douloureuses) sous au moins l’une des formes suivantes: (1) atteinte interphalangienne distale (IPD); (2) l’arthrite polyarticulaire (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) l’arthrite mutilante; (4) l’arthrite psoriasique asymétrique; ou (5) une ankylose ressemblant à la spondylite. Les patients présentaient également un psoriasis en plaques avec une lésion cible qualifiée ≥ 2 cm de diamètre.

Les patients avaient déjà été traités avec des AINS (86%), DMARD (80%) et des corticostéroïdes (24%). Les patients sous traitement par méthotrexate (stable pendant ≥ 2 mois) pourraient continuer à une dose stable de ≤ 25 mg / semaine de méthotrexate. Des doses de 25 mg d’étanercept (basées sur des études de recherche de dose chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant six mois. À la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient participer à une étude de prolongation ouverte à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentage de patients atteignant la réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentage avec une amélioration des critères de réponse à l’arthrite psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les réponses des patients atteints d’arthrite psoriasique dans un essai contrôlé par placebo

Réponse à l’arthrite psoriasique

Pourcentage de patients

Placebo

n = 104

Etanercept a

n = 101

ACR 20

Mois 3

15

59 b

Mois 6

13

50 b

ACR 50

Mois 3

4

38 b

Mois 6

4

37 b

ACR 70

Mois 3

0

11 b

Mois 6

1

9 c

PsARC

Mois 3

31

72 b

Mois 6

23

70 b

un 25 mg d’étanercept SC deux fois par semaine

b p <0,001, étanercept contre placebo

c p <0,01, étanercept contre placebo

Parmi les patients atteints d’arthrite psoriasique ayant reçu l’étanercept, les réponses cliniques étaient apparentes au moment de la première visite (4 semaines) et ont été maintenues pendant les 6 mois de traitement. L’étanercept était significativement meilleur que le placebo dans toutes les mesures de l’activité de la maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à chaque moment en utilisant l’indice d’incapacité du HAQ. Le score de l’indice d’incapacité a été significativement amélioré à tous les points de temps chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l’étanercept par rapport au placebo (p <0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur l’arthrite psoriasique. Les radiographies des mains et des poignets ont été obtenues au départ et aux mois 6, 12 et 24. Le TSS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients ayant abandonné l’étude pour une raison quelconque ont progressé, le pourcentage de patients sans progression (TSS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe étanercept que dans le groupe placebo (73 % contre 47%, respectivement, p ≤ 0,001). L’effet de l’étanercept sur la progression radiographique a été maintenu chez les patients ayant continué le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des lésions articulaires périphériques a été observé chez les patients présentant une atteinte articulaire polyarticulaire symétrique.

Variation annualisée moyenne (SE) par rapport à la ligne de base du score total net

Temps

Placebo

(n = 104)

Etanercept

(n = 101)

Mois 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09) a

SE = erreur standard

un p = 0,0001

Le traitement à l’étanercept a entraîné une amélioration de la fonction physique pendant la période à double insu, et ce bénéfice a été maintenu pendant l’exposition à long terme allant jusqu’à 2 ans.

Les preuves de l’efficacité de l’étanercept chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de polyarthrite rhumatoïde psoriasiques sont insuffisantes en raison du petit nombre de patients étudiés.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique en utilisant le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique hebdomadaire unique dans cette population de patients ont été basées sur les données de l’étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L’efficacité de l’étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées en double aveugle comparant l’administration biquotidienne de 25 mg d’étanercept et d’un placebo. Un total de 401 patients ont été recrutés, parmi lesquels 203 ont été traités avec l’étanercept. Le plus grand de ces essais (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans présentant une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA) ≥ 30 pour la durée moyenne et l’intensité de la raideur matinale plus les scores EVA de ≥ 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale du patient; moyenne des valeurs de VAS pour le mal de dos nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne de 10 questions sur l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des ARMM, des AINS ou des corticostéroïdes peuvent les poursuivre à des doses stables. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg d’étanercept (basées sur des études de recherche de dose chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant six mois chez 138 patients.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité (ASAS 20) était une amélioration de ≥ 20% dans au moins 3 des 4 domaines de l’évaluation de la spondylarthrite ankylosante (ASAS) (évaluation globale du patient, douleur dorsale, BASFI et inflammation) et absence de détérioration. domaine. Les réponses ASAS 50 et 70 ont utilisé les mêmes critères avec une amélioration de 50% ou une amélioration de 70%, respectivement.

Comparé au placebo, le traitement par étanercept a entraîné des améliorations significatives de l’ASAS 20, de l’ASAS 50 et de l’ASAS 70 dès 2 semaines après le début du traitement.

Les réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé par placebo

Pourcentage de patients

Réponse à la spondylarthrite ankylosante

Placebo

n = 139

Etanercept

n = 138

ASAS 20

2 semaines

22

46 a

3 mois

27

60 a

6 mois

23

58 a

ASAS 50

2 semaines

7

24 a

3 mois

13

45 a

6 mois

dix

42 a

ASAS 70

2 semaines

2

12 b

3 mois

7

29 b

6 mois

5

28 b

un p <0,001, étanercept vs placebo

b p = 0,002, étanercept contre placebo

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu l’étanercept, les réponses cliniques étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui recevaient ou non des traitements concomitants au départ.

Des résultats similaires ont été obtenus dans les 2 plus petits essais de spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, l’innocuité et l’efficacité de 50 mg d’étanercept (deux injections SC de 25 mg) administrées une fois par semaine contre 25 mg d’étanercept administré deux fois par semaine ont été évaluées en double aveugle contre placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. . Les profils d’innocuité et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine étaient similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité de l’étanercept chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-AxSpa) a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée de 12 semaines en double aveugle contre placebo. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) avec nr-AxSpa actif (18 à 49 ans), définis comme les patients répondant aux critères de classification ASAS de la spondylarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour AS. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une intolérance à deux AINS ou plus. Dans la période en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg d’étanercept par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. La principale mesure de l’efficacité (ASAS 40) était une amélioration de 40% dans au moins trois des quatre domaines ASAS et l’absence de détérioration dans le domaine restant. La période en double aveugle a été suivie d’une période ouverte durant laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’étanercept par semaine pendant 92 semaines supplémentaires. IRM de l’articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été obtenus pour évaluer l’inflammation au départ et aux semaines 12 et 104.

Comparativement au placebo, le traitement par étanercept a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ASAS 40, de l’ASAS 20 et de l’ASAS 5/6. Une amélioration significative a également été observée pour la rémission partielle ASAS et BASDAI 50. Les résultats de la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Réponse d’efficacité dans l’étude de nr-AxSpa contrôlée par placebo: Pourcentage de patients atteignant des points de terminaison

Réponses cliniques à double insu à la semaine 12

Placebo

n = 106 à 109 *

Etanercept

n = 103 à 105 *

ASAS ** 40

15,7

32,4 b

ASAS 20

36,1

52,4 c

ASAS 5/6

10,4

33,0 a

Rémission partielle ASAS

11,9

24,8 c

BASDAI *** 50

23,9

43,8 b

* Certains patients n’ont pas fourni de données complètes pour chaque critère

** ASAS = Evaluations dans Spondyloarthritis International Society

*** Bath Indice de l’activité de la spondylarthrite ankylosante

a : p <0,001, b : <0,01 et c : <0,05, respectivement entre l’étanercept et le placebo

À la semaine 12, il y a eu une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Consortium de recherche sur la spondylarthrite du Canada) pour l’articulation sacro-iliaque mesurée par IRM chez les patients recevant l’étanercept. La variation moyenne ajustée par rapport au départ était de 3,8 pour l’étanercept traité (n = 95) contre 0,8 pour les patients traités par placebo (n = 105) (p <0,001). À la semaine 104, le changement moyen par rapport à la ligne de base du score SPARCC mesuré à l’IRM pour tous les sujets traités par étanercept était de 4,64 pour le SIJ (n = 153) et de 1,40 pour le rachis (n = 154).

Comparativement au placebo, l’étanercept a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans la plupart des évaluations de la qualité de vie et de la fonction physique, y compris BASFI (Indice fonctionnel de spondylarthrite ankylosante), Score global d’état de santé EuroQol 5D et Score de composante physique SF-36 .

Les réponses cliniques chez les patients nr-AxSpa ayant reçu l’étanercept étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Des améliorations de la qualité de vie liée à la santé et de la fonction physique ont également été maintenues au cours de deux années de traitement. Les données sur 2 ans n’ont révélé aucun nouveau résultat d’innocuité. À la semaine 104, 8 sujets avaient progressé à un score de grade 2 bilatéral sur la radiographie de la colonne vertébrale selon le grade radiologique de New York modifié, indiquant une spondylarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

L’étanercept est recommandé chez les patients tels que définis à la section 4.1. Les patients qui “n’ont pas répondu” à la population cible sont définis par une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA inférieure à bonne), ou une aggravation de la maladie pendant le traitement, et qui ont été adéquatement dosés pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse avec au moins chacune des trois principales thérapies systémiques disponibles.

L’efficacité de l’étanercept par rapport aux autres traitements systémiques chez les patients atteints de psoriasis modéré à sévère (sensible aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement l’étanercept à d’autres thérapies systémiques. Au lieu de cela, l’innocuité et l’efficacité de l’étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, à double insu, contrôlées contre placebo. Le critère principal d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement ayant obtenu le score PASI 75 (soit une amélioration d’au moins 75% du score Psoriasis Area et Severity Index par rapport aux valeurs initiales) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase 2 chez des patients atteints de psoriasis en plaques actif, mais cliniquement stable, touchant ≥ 10% de la surface corporelle et âgés de 18 ans ou plus. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’étanercept (n = 57) ou un placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique en utilisant les mêmes critères d’inclusion que l’étude 1 avec l’ajout d’un indice minimal de sévérité du psoriasis (PASI) de 10 au dépistage. L’étanercept a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’étanercept ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé un traitement par l’étanercept en insu (25 mg deux fois par semaine); patients dans les groupes de traitement actifs ont continué à la semaine 24 sur la dose à laquelle ils ont été initialement randomisés.

Les patients de cette étude ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d’étanercept, ou un placebo deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis tous les patients ont reçu 25 mg d’etanercept en ouvert deux fois. hebdomadaire pour 24 semaines supplémentaires.

Les patients de cette étude ont reçu une dose de 50 mg d’étanercept ou d’un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines, puis tous les patients ont reçu 50 mg d’étanercept une fois par semaine pour un traitement supplémentaire. 12 semaines.

Dans l’étude 1, le groupe traité par étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) par rapport au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). À 24 semaines, 56% des patients du groupe traité par étanercept avaient atteint le score PASI 75 par rapport à 5% des patients du groupe placebo. Les principaux résultats des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Les réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Réponse

(%)

Étude 2

Étude 3

Étude 4

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

25 mg de BIW

50 mg de BIW

25 mg de BIW

50 mg de BIW

50 mg QW

50 mg QW

n = 166

n = 162

n = 162

n = 164

n = 164

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

semaine 12

semaine 12

semaine 24 a

semaine 12

semaine 24 a

semaine 12

semaine 12

semaine 12

semaine 12

semaine 12

semaine 24 a

PASI 50

14

58 *

70

74 *

77

9

64 *

77 *

9

69 *

83

PASI 75

4

34 *

44

49 *

59

3

34 *

49 *

2

38 *

71

DSGA b , clair ou presque clair

5

34 *

39

49 *

55

4

39 *

57 *

4

39 *

64

* p ≤ 0,0001 par rapport au placebo

a Aucune comparaison statistique avec le placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 parce que le groupe placebo initial a commencé à recevoir l’étanercept 25 mg BIW ou 50 mg une fois par semaine de la semaine 13 à la semaine 24.

b Évaluation globale statique des dermatologues. Clair ou presque clair défini comme 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu l’étanercept, des réponses significatives par rapport au placebo étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 24 semaines de traitement.

L’étude 2 comportait également une période de sevrage pendant laquelle les patients ayant obtenu une amélioration PASI d’au moins 50% à la semaine 24 ont été arrêtés. Les patients ont été observés hors traitement pour l’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la ligne de base) et pour le temps de rechute (défini comme une perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre la ligne de base et la 24ème semaine). Pendant la période d’attente, les symptômes du psoriasis sont progressivement revenus, avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucune poussée de rebond de la maladie et aucun événement défavorable sérieux lié au psoriasis ont été observés. Il y avait des preuves à l’appui d’un bénéfice du retraitement avec l’étanercept chez les patients répondant initialement au traitement.

Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) initialement randomisés à 50 mg deux fois par semaine et dont la dose d’étanercept a diminué de 12 à 25 mg deux fois par semaine ont maintenu leur réponse PASI 75 jusqu’à la 36ème semaine. deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 a continué de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l’étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec PASI 75 à la semaine 12 (38%) par rapport au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). Pour les patients qui ont reçu 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses à l’efficacité ont continué à s’améliorer avec 71% de PASI 75 à la semaine 24.

Dans les études ouvertes à long terme (jusqu’à 34 mois), où l’étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques ont été maintenues et l’innocuité était comparable aux études à plus court terme.

Une analyse des données d’essais cliniques n’a révélé aucune caractéristique de base de la maladie qui aiderait les cliniciens à choisir l’option posologique la plus appropriée (intermittente ou continue). Par conséquent, le choix de la thérapie intermittente ou continue devrait être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

Anticorps à l’etanercept

Des anticorps contre l’étanercept ont été détectés dans les sérums de certains sujets traités par l’étanercept. Ces anticorps ont généralement été non neutralisants et transitoires. Il semble n’y avoir aucune corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

L’innocuité et l’efficacité de l’étanercept ont été évaluées dans une étude en deux parties portant sur 69 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant divers types d’arthrite juvénile idiopathique (polyarthrite, pauciarthrite, début systémique). Des patients âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique modérée à sévère, polyarticulaire, réfractaire ou intolérante au méthotrexate ont été recrutés; les patients sont restés sous une dose stable d’un seul médicament anti-inflammatoire non stéroïdien et / ou de prednisone (<0,2 mg / kg / jour ou 10 mg maximum). Dans la partie 1, tous les patients ont reçu 0,4 mg / kg (maximum de 25 mg par dose) d’étanercept par voie sous-cutanée deux fois par semaine. Dans la partie 2, les patients avec une réponse clinique au jour 90 ont été randomisés pour rester sur étanercept ou recevoir un placebo pendant quatre mois et évalués pour la poussée de la maladie. Les réponses ont été mesurées à l’aide de l’ACR Pedi 30, soit 30% d’amélioration dans au moins trois des six cas et 30% d’aggravation dans au plus six des critères de base de l’ARJ, y compris le nombre d’articulations actives, le médecin et le patient / parent. évaluations globales, évaluation fonctionnelle et taux de sédimentation érythrocytaire (ESR). La poussée de maladie a été définie comme une détérioration de 30% dans trois des six critères de base de l’évaluation JRA et une amélioration de 30% dans au plus un des six critères de l’ensemble JRA et un minimum de deux articulations actives.

Dans la première partie de l’étude, 51 patients sur 69 (74%) ont présenté une réponse clinique et sont entrés dans la partie 2. Dans la partie 2, 6 des 25 patients (24%) restant sous étanercept ont présenté une poussée. %) des patients recevant un placebo (p = 0,007). Dès le début de la deuxième partie, le délai moyen d’éruption était de 116 jours pour les patients ayant reçu l’étanercept et de 28 jours pour les patients ayant reçu le placebo. Parmi les patients ayant démontré une réponse clinique à 90 jours et ayant participé à la deuxième partie de l’étude, certains patients restant sous étanercept ont continué à s’améliorer du troisième au septième mois, tandis que ceux qui recevaient le placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude ouverte d’extension de sécurité, 58 patients pédiatriques de l’étude ci-dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment de l’inscription) ont continué à recevoir de l’étanercept pendant une période allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec l’exposition à long terme.

L’innocuité à long terme de l’étanercept en monothérapie (n = 103), de l’étanercept et du méthotrexate (n = 294) ou du méthotrexate en monothérapie (n = 197) a été évaluée pendant trois ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans. l’arthrite idiopathique, dont 39 avaient entre 2 et 3 ans. Dans l’ensemble, les infections étaient plus fréquemment signalées chez les patients traités par l’étanercept par rapport au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’étanercept étaient plus graves.

Dans une autre étude ouverte à bras unique, 60 patients présentant des oligoarthrites étendues (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients souffrant d’arthrite liée à l’enthésite (12 à 17 ans), et 29 patients atteints de rhumatisme psoriasique (12 à 17 ans) ont été traités par étanercept à la dose de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) administré chaque semaine pendant 12 semaines. Dans chacun des sous-types de l’AJI, la majorité des patients répondaient aux critères de l’ACR Pedi 30 et démontraient une amélioration clinique des paramètres secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil d’innocuité était conforme à celui observé dans d’autres études d’AJI.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique afin d’évaluer les effets de la poursuite du traitement par l’étanercept chez les patients qui ne répondent pas dans les 3 mois suivant le début du traitement par étanercept. De plus, aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de l’arrêt ou de la réduction de la dose recommandée d’étanercept après son utilisation à long terme chez des patients atteints d’AJI.

Les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité de l’étanercept a été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, impliquant ≥ 10% de la BSA et PASI ≥ 12). Les patients admissibles avaient des antécédents de photothérapie ou de thérapie systémique ou étaient insuffisamment contrôlés par un traitement topique.

Les patients ont reçu de l’étanercept 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) ou un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. À la semaine 12, plus de patients randomisés à l’étanercept ont eu des réponses d’efficacité positives (par exemple, PASI 75) que ceux randomisés au placebo.

Résultats du psoriasis en plaques pédiatriques à 12 semaines

Etanercept

0,8 mg / kg une fois par semaine

(N = 106)

Placebo

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%) a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%) a

24 (23%)

sPGA “clair” ou “minimal”, n (%)

56 (53%) a

14 (13%)

Abréviation: Évaluation globale du médecin sPGA-statique

un p <0,0001 par rapport au placebo

Après la période de traitement à double insu de 12 semaines, tous les patients ont reçu de l’étanercept 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées au cours de la période ouverte étaient semblables à celles observées durant la période à double insu.

Au cours d’une période d’attente randomisée, un nombre significativement plus important de patients ont été randomisés de nouveau avec le placebo en raison d’une rechute (perte de PASI 75) par rapport aux patients randomisés de nouveau en étanercept. Avec la poursuite du traitement, les réponses ont été maintenues jusqu’à 48 semaines.

L’innocuité et l’efficacité à long terme de l’étanercept 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert portant sur 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en plaques jusqu’à 2 ans après l’étude de 48 semaines susmentionnée. L’expérience à long terme avec étanercept était généralement comparable à l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle découverte d’innocuité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les valeurs sériques de l’étanercept ont été déterminées par une méthode ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), qui peut détecter les produits de dégradation réactifs à ELISA, ainsi que le composé parent.

Absorption

L’étanercept est lentement absorbé par le site d’injection sous-cutanée, atteignant sa concentration maximale environ 48 heures après une dose unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec des doses bihebdomadaires, on s’attend à ce que les concentrations à l’état d’équilibre soient environ deux fois plus élevées que celles observées après des doses uniques. Après une seule dose sous-cutanée de 25 mg d’étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 μg / ml et l’aire sous la courbe était de 235 ± 96,6 μg × h / ml. Les profils de concentration sérique moyenne à l’état d’équilibre chez les patients traités avec PR étaient de 2,4 mg / l de Cmax, 2,6 mg / l de Cmax , 1,2 mg / l de Cmax et 1,4 mg / l de LCA, et 297 mg / hr / l. contre 316 mg × hr / l pour 50 mg d’étanercept une fois par semaine (n = 21) contre 25 mg d’étanercept deux fois par semaine (n = 16), respectivement. Dans une étude croisée en ouvert, à dose unique et à deux traitements chez des volontaires sains, l’étanercept administré en une injection unique de 50 mg / ml s’est révélé bioéquivalent à deux injections simultanées de 25 mg / ml.

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’étanercept à l’état d’équilibre étaient de 466 μg × h / ml et 474 μg × h / ml pour 50 mg d’étanercept une fois par semaine (n = 154) et 25 mg deux fois par semaine (n = 148) , respectivement.

Distribution

Une courbe biexponentielle est nécessaire pour décrire la courbe du temps de concentration de l’étanercept. Le volume central de distribution de l’étanercept est de 7,6 L, tandis que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 L.

Élimination

L’étanercept est éliminé lentement du corps. La demi-vie est longue, environ 70 heures. La clairance est d’environ 0,066 l / h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que la valeur de 0,11 l / h observée chez des volontaires sains. De plus, la pharmacocinétique de l’étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis en plaques est similaire.

Il n’y a pas de différence pharmacocinétique apparente entre les mâles et les femelles.

Linéarité

La proportionnalité de la dose n’a pas été officiellement évaluée, mais il n’y a pas de saturation apparente de la clairance dans l’intervalle de dosage.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Bien qu’il y ait élimination de la radioactivité dans l’urine après l’administration d’étanercept radiomarqué aux patients et aux volontaires, des concentrations accrues d’étanercept n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter de changement de dosage.

Insuffisance hépatique

Des concentrations accrues d’étanercept n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter de changement de dosage.

Personnes âgées

L’impact de l’âge avancé a été étudié dans l’analyse pharmacocinétique de population des concentrations sériques d’étanercept. Les estimations de clairance et de volume chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient similaires aux estimations chez les patients de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire avec étanercept, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d’étanercept / kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les profils de concentration sérique étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (4 ans) avaient une clairance réduite (augmentation de la clairance lorsque normalisée en fonction du poids) comparativement aux enfants plus âgés (12 ans) et aux adultes. La simulation du dosage suggère que, bien que les enfants plus âgés (10-17 ans) auront des taux sériques proches de ceux observés chez les adultes, les enfants plus jeunes auront des niveaux sensiblement inférieurs.

Les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg / kg (jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’étanercept une fois par semaine pendant 48 semaines. Les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre se situaient entre 1,6 et 2,1 μg / ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique étaient similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique. mg / kg d’étanercept deux fois par semaine, jusqu’à la dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’étanercept deux fois par semaine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études toxicologiques sur l’étanercept, aucune toxicité liée à la dose ou à l’organe cible n’était évidente. L’étanercept a été considéré comme non génotoxique à partir d’une batterie d’études in vitro et in vivo . Des études de cancérogénicité et des évaluations standard de la fertilité et de la toxicité postnatale n’ont pas été réalisées avec l’étanercept en raison du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

L’étanercept n’a pas provoqué de létalité ni de signes notables de toxicité chez les souris ou les rats après une dose unique sous-cutanée de 2 000 mg / kg ou une dose intraveineuse unique de 1 000 mg / kg. L’étanercept n’a pas provoqué de toxicité limite ou de toxicité chez les singes cynomolgus après administration sous-cutanée deux fois par semaine pendant 4 ou 26 semaines consécutives à une dose (15 mg / kg) entraînant une augmentation de plus de 27 fois des concentrations sériques d’AUC. que celle obtenue chez l’homme à la dose recommandée de 25 mg.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Chlorure de sodium

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Phosphate disodique heptahydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

36 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver les seringues pré-remplies ou les stylos dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Après avoir sorti une seringue ou un stylo du réfrigérateur, attendez environ 30 minutes pour permettre à la solution de Benepali dans la seringue ou le stylo d’atteindre la température ambiante. Ne pas chauffer d’une autre manière. Une utilisation immédiate est alors recommandée.

Benepali peut être conservé à des températures allant jusqu’à 25 ° C pendant une période maximale de quatre semaines; après quoi, il ne devrait plus être réfrigéré. Benepali devrait être mis au rebut s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant son retrait de la réfrigération.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

50 mg solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie en verre transparent (type I) avec aiguille en acier inoxydable, couvre-aiguille en caoutchouc et piston en caoutchouc contenant 0,98 ml de solution.

Benepali est disponible en boîtes contenant 4 seringues préremplies et multipacks contenant 12 (3 paquets de 4) seringues préremplies. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

50 mg solution injectable en stylo prérempli

Stylo prérempli contenant une seringue pré-remplie de Benepali. La seringue à l’intérieur du stylo est faite de verre transparent de type 1 avec une aiguille de calibre 27 en acier inoxydable, une aiguille en caoutchouc et un piston en caoutchouc.

Benepali est disponible en boîtes de 4 stylos préremplis et multipacks contenant 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4). Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

50 mg solution injectable en seringue préremplie

Avant l’injection, on doit laisser la seringue préremplie à usage unique Benepali atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Le couvre-aiguille ne doit pas être retiré en laissant la seringue préremplie atteindre la température ambiante. La solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle et peut contenir de petites particules translucides ou blanches de protéines.

Des instructions détaillées pour l’administration sont données dans la notice, section 7, “Mode d’emploi”.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

50 mg solution injectable en stylo prérempli

Avant l’injection, les stylos préremplis à usage unique Benepali doivent pouvoir atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Le couvercle de l’aiguille ne doit pas être retiré tout en permettant au stylo prérempli d’atteindre la température ambiante. En regardant par la fenêtre d’inspection, la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle et peut contenir de petites particules translucides ou blanches de protéines.

Des instructions détaillées pour l’administration sont données dans la notice, section 7, “Mode d’emploi”.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Samsung Bioepis UK Limited

5ème étage

Profil Ouest

950 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9ES

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1074/001

EU / 1/15/1074/002

EU / 1/15/1074/003

EU / 1/15/1074/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14 janvier 2016

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.