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1. Nom du médicament

BeneFIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

BeneFIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 250 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de 5 mL (0,234%) de chlorure de sodium pour injection, chaque mL de la solution contient environ 50 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de chlorure de sodium de 5 mL (0,234%), chaque mL de la solution contient environ 100 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de 5 ml (0,234%) de chlorure de sodium pour injection, chaque mL de la solution contient environ 200 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de chlorure de sodium de 5 mL (0,234%), chaque mL de la solution contient environ 300 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de chlorure de sodium de 5 mL (0,234%), chaque mL de la solution contient environ 400 UI de nonacog alfa.

BeneFIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 3 000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant). Après reconstitution avec la solution injectable de 5 mL (0,234%) de chlorure de sodium pour injection, chaque mL de la solution contient environ 600 UI de nonacog alfa.

L’activité (UI) est déterminée en utilisant le test de coagulation en une étape de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique de BeneFIX n’est pas inférieure à 200 UI / mg de protéine.

BeneFIX contient le facteur IX de coagulation recombinant (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa est une protéine purifiée qui a 415 acides aminés dans une seule chaîne. Il a une séquence d’acides aminés primaire qui est comparable à la forme allélique Ala 148 du facteur IX dérivé du plasma, et certaines modifications post-traductionnelles de la molécule recombinante sont différentes de celles de la molécule dérivée du plasma. Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprotéine qui est sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées dérivées d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre et solvant pour solution injectable

Poudre blanche / presque blanche et solvant limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

BeneFIX peut être utilisé pour tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur IX est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. La réponse au facteur IX varie d’un patient à l’autre, démontrant des demi-vies et des récupérations différentes. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.

Lors de l’utilisation d’un test de coagulation en une étape basé sur la thromboplastine in vitro pour déterminer l’activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les résultats de l’activité du facteur IX peuvent être significativement affectés par le type de réactif aPTT et l’étalon de référence. essai. Ceci est important en particulier lors du changement du laboratoire et / ou des réactifs utilisés dans le test.

Posologie

La dose et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la gravité de la déficience en facteur IX, de l’emplacement et de l’étendue du saignement, et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur IX administré est exprimé en unités internationales (UI), ce qui est lié à la norme actuelle de l’OMS pour les produits à base de facteur IX. L’activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur IX dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d’activité du facteur IX est équivalente à la quantité de facteur IX dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de BeneFIX peut être basé sur la constatation qu’une unité d’activité du facteur IX par kg de poids corporel devrait augmenter le taux circulant de facteur IX, soit une moyenne de 0,8 UI / dL (de 0,4 à 1,4 UI) / dL) chez les patients ≥ 12 ans (plus d’informations à la section 5.2).

La dose requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Exemple: Pour une récupération de 0,8 UI / dL, la formule se lit comme suit:

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur IX ne doit pas être inférieure aux niveaux d’activité plasmatique donnés (en% de la normale ou en IU / dL) au cours de la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur IX requis (%) ou (UI / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée de la thérapie (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou saignement buccal

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome

Hémorragies potentiellement mortelles

20-40

30-60

60-100

Répétez toutes les 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode de saignement indiqué par la douleur soit résolu ou que la guérison soit obtenue.

Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité aiguë soient résolues.

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Mineur:

Y compris l’extraction des dents

Majeur

30-60

80-100

(pré et postopératoire)

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Répéter la perfusion toutes les 8-24 heures jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité du facteur IX de 30% à 60% (UI / dL)

Prophylaxie

BeneFIX peut être administré pour une prophylaxie à long terme contre l’hémorragie chez les patients atteints d’hémophilie B grave. Dans une étude clinique de prophylaxie secondaire systématique, la dose moyenne chez les patients précédemment traités était de 40 UI / kg (plage de 13 à 78 UI / kg) à intervalles de 3 à 4 jours.

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Population pédiatrique

Il existe peu de documentation sur le traitement à la demande et la chirurgie chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans traités par BeneFIX.

La dose moyenne (± écart-type) pour la prophylaxie était de 63,7 (± 19,1) UI / kg à des intervalles de 3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La consommation de FIX pour la prophylaxie de routine chez 22 patients évaluables était de 4607 (± 1849) UI / kg par an et de 378 (± 152) UI / kg par mois.

Une surveillance étroite de l’activité plasmatique du facteur IX doit être effectuée selon les indications cliniques, ainsi que le calcul des paramètres pharmacocinétiques tels que la récupération et la demi-vie, afin d’ajuster les doses, le cas échéant.

Population âgée

Les études cliniques de BeneFIX n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Comme pour tout patient recevant BeneFIX, le choix de la dose pour un patient âgé doit être individualisé.

Méthode d’administration

BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution de la poudre lyophilisée en solution injectable avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,234% (voir rubrique 6.6).

BeneFIX doit être administré à un débit de perfusion lent. Dans la plupart des cas, un débit de perfusion allant jusqu’à 4 ml par minute a été utilisé. Le taux d’administration doit être déterminé par le niveau de confort du patient.

En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité supposée liée à l’administration de BeneFIX, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’arrêter la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Agglutination des globules rouges dans le tube / seringue

Des cas d’agglutination de globules rouges dans le tube / seringue ont été rapportés lors de l’administration de BeneFIX. Aucun événement indésirable n’a été rapporté en association avec cette observation. Pour minimiser la possibilité d’agglutination, il est important de limiter la quantité de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne devrait pas entrer dans la seringue. Si l’on observe une agglutination des globules rouges dans la tubulure / seringue, jeter tout ce matériel (tubulure, seringue et solution BeneFIX) et reprendre l’administration avec un nouvel emballage.

Infusion continue

L’administration par perfusion continue n’a pas été approuvée et n’est pas recommandée (voir également rubriques 4.4 et 6.6).

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec BeneFIX. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes potentiellement mortelles ont été observées avec les produits du facteur IX, y compris BeneFIX. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients de cesser immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité: respiration difficile, essoufflement, gonflement, urticaire, urticaire généralisée, démangeaisons, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration sifflante, hypotension, vision floue et anaphylaxie.

Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, les normes médicales actuelles pour le traitement du choc doivent être observées. En cas de réactions allergiques sévères, des mesures hémostatiques alternatives doivent être envisagées.

Inhibiteurs

Les inhibiteurs sont un événement rare chez les patients déjà traités (PTP) recevant des produits contenant du facteur IX. Comme un PTP traité avec BeneFIX a développé un inhibiteur faible cliniquement pertinent pendant les études cliniques et que l’expérience sur l’antigénicité avec le facteur IX recombinant reste limitée, les patients traités avec BeneFIX doivent être surveillés attentivement pour le développement d’inhibiteurs du facteur IX qui devraient être titrés dans les unités Bethesda en utilisant des tests biologiques appropriés.

Il y a eu des rapports dans la littérature montrant une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Par conséquent, les patients présentant des réactions allergiques devraient être évalués pour la présence d’un inhibiteur. Il convient de noter que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent être exposés à un risque accru d’anaphylaxie avec une provocation subséquente avec le facteur IX. Des informations préliminaires suggèrent qu’une relation peut exister entre la présence de mutations de délétion majeures dans le gène du facteur IX d’un patient et un risque accru de formation d’inhibiteurs et de réactions d’hypersensibilité aiguë. Les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes de réactions d’hypersensibilité aiguë, en particulier pendant les premières phases de l’exposition initiale au produit.

En raison du risque de réactions allergiques avec les concentrés de facteur IX, les administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être effectuées sous observation médicale lorsque des soins médicaux adéquats pour les réactions allergiques pourraient être fournis.

Thrombose

Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, le risque de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) doit être reconnu. Comme l’utilisation de concentrés complexes de facteur IX a toujours été associée au développement de complications thromboemboliques, l’utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients présentant des signes de fibrinolyse et chez les patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, la surveillance clinique des signes précoces de coagulopathie thrombotique et de coagulation doit être initiée par des tests biologiques appropriés lors de l’administration de ce produit chez les patients atteints d’une maladie hépatique, chez les nouveau-nés ou chez les nouveau-nés. patients à risque de phénomènes thrombotiques ou DIC. Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par BeneFIX doit être évalué par rapport au risque de complications.

L’innocuité et l’efficacité de BeneFIX en perfusion continue n’ont pas été établies (voir également rubriques 4.2 et 4.8). Des cas d’événements thrombotiques ont été signalés après la commercialisation, y compris un syndrome de la veine cave supérieure (SVC) potentiellement mortelle chez les nouveau-nés gravement malades, tandis que BeneFIX est administré par perfusion continue à travers un cathéter veineux central (voir également rubrique 4.8).

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire existants, un traitement de substitution par FIX peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Le syndrome néphrotique

Un syndrome néphrotique a été rapporté suite à une tentative de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique. L’innocuité et l’efficacité de BeneFIX pour l’induction de la tolérance immunitaire n’ont pas été établies.

Populations spéciales

Des données suffisantes n’ont pas été obtenues à partir d’études cliniques sur le traitement de patients non traités antérieurement (PUP) avec BeneFIX.

Enregistrement d’utilisation

Il est fortement recommandé que chaque fois que BeneFIX est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament. Les patients peuvent apposer l’une des étiquettes peel-off trouvées sur le flacon pour documenter le numéro de lot dans leur journal ou pour signaler tout effet secondaire.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction des produits du facteur IX de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas été menées avec le facteur IX. Compte tenu de la rareté de l’hémophilie B chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Par conséquent, le facteur IX doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement uniquement s’il est clairement indiqué.

L’effet de BeneFIX sur la fertilité n’a pas été établi.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

BeneFIX n’a aucune influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été observés et peuvent dans certains cas évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc). Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère, et elles sont apparues en étroite association temporelle avec le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir également rubrique 4.4). Un syndrome néphrotique a été rapporté suite à une tentative de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique.

Très rarement, le développement d’anticorps contre la protéine de hamster avec des réactions d’hypersensibilité apparentées a été observé.

Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration des produits du facteur IX, voir rubrique 4.4.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification des organes du système MedDRA (COS et Preferred Level Level). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Le tableau dresse la liste des effets indésirables signalés dans les essais cliniques de patients déjà traités et identifiés dans l’utilisation post-commercialisation. Les fréquences sont basées sur tous les événements indésirables émergents du traitement de la causalité dans des essais cliniques regroupés avec 224 sujets.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Fréquence non connue

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

La cellulite de site de perfusion a

Troubles du système sanguin et lymphatique

Inhibition du facteur IX b

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité c

Réaction anaphylactique*

Troubles du système nerveux

Maux de tête d

Vertiges; Dysgueusie

Somnolence; tremblement

Troubles oculaires

Déficience visuelle e

Troubles cardiaques

Tachycardie f

Troubles vasculaires

Phlébite; rinçage g

Hypotension h

Syndrome de la veine cave supérieure i, *; thrombose veineuse profonde*; thrombose*; thrombophlébite *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux j

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement; la nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash k ; urticaire

Troubles rénaux et urinaires

Infarctus rénal l

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Inconfort thoracique o ; réaction au site de perfusion n ; douleur au site de perfusion m

Réponse thérapeutique inadéquate *

Enquêtes

Récupération inadéquate du facteur IX p, *

* ADR identifié après commercialisation

une cellulite y compris

b formation d’inhibiteur transitoire à faible titre

c comprenant une hypersensibilité médicamenteuse, un œdème de Quincke, un bronchospasme, une respiration sifflante, une dyspnée et un laryngospasme

d y compris la migraine, la céphalée sinusale

y compris scotome scintillant et vision floue

f y compris augmentation de la fréquence cardiaque, tachycardie sinusale

g y compris la chasse d’eau chaude, sensation de chaleur, peau chaude

h y compris la pression artérielle a diminué

i syndrome de la veine cave supérieure (VCS) chez les nouveau-nés gravement malades, tout en recevant une perfusion continue de BeneFIX à travers un cathéter veineux central

j y compris la toux productive

k y compris les éruptions cutanées maculaires, les éruptions papulaires, les éruptions maculopapuleuses

J’ai développé chez un patient anticorps anti-hépatite C 12 jours après une dose de BeneFIX pour un épisode hémorragique.

m y compris la douleur au site d’injection, l’inconfort du site de perfusion

n y compris le prurit au site de perfusion, l’érythème au site de perfusion

o y compris la douleur thoracique et l’oppression thoracique

p Ceci est un terme verbatim. Aucun MedDRA 17.1 PT n’a été récupéré.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité / réactions allergiques

En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité supposée liée à l’administration de BeneFIX, voir les rubriques 4.2 et 4.4.

Développement d’inhibiteur

Un inhibiteur cliniquement significatif et faiblement réactif a été détecté chez 1 patient sur 65 BeneFIX (dont 9 patients participant uniquement à l’étude chirurgicale) ayant déjà reçu des produits dérivés du plasma. Ce patient a pu poursuivre le traitement par BeneFIX sans augmentation anamnestique de l’inhibiteur ou de l’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les réactions allergiques peuvent être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Les données sont insuffisantes pour fournir des informations sur l’incidence des inhibiteurs dans les PUP (voir également rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

Malte

www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté avec les produits recombinants du facteur IX de coagulation.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine; Code ATC: B02BD04

Mécanisme d’action

BeneFIX contient le facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprotéine à une seule chaîne ayant une masse moléculaire approximative de 55 000 Daltons qui fait partie de la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K. Le facteur IX de coagulation recombinant est une protéine recombinante à base d’ADN thérapeutique qui présente des caractéristiques structurelles et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène. Le facteur IX est activé par le complexe facteur VII / facteur tissulaire dans la voie extrinsèque ainsi que par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque. Le facteur IX activé, en combinaison avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Il en résulte finalement la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L’activité du facteur IX est absente ou fortement réduite chez les patients atteints d’hémophilie B et un traitement de substitution peut être nécessaire.

Effets pharmacodynamiques

L’hémophilie B est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à la diminution du taux de facteur IX et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Population pédiatrique

L’analyse de l’efficacité dans l’étude 3090A1-301-WW a été basée sur 22 sujets pédiatriques évaluables sous traitement prophylactique, dont 4 patients à la demande qui sont passés sous prophylaxie. Deux patients ont subi des interventions chirurgicales (circoncision et insertion port-a-cathéter). L’analyse de sécurité de 25 patients évaluables a reflété un profil de sécurité comme prévu. Le seul effet indésirable grave documenté lié à BeneFIX a été signalé par le seul PUP inclus, qui a présenté une hypersensibilité et un développement inhibiteur.

Dans deux études ouvertes, BeneFIX s’est révélé administré en toute sécurité à raison de 100 UI / kg une fois par semaine. Cependant, la demi-vie du produit (voir rubrique 5.2) et les données limitées de l’étude pharmacocinétique pour le schéma hebdomadaire ne permettent pas de recommander ce traitement en général pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints d’hémophilie B sévère.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude pharmacocinétique randomisée et croisée, BeneFIX reconstitué dans 0,234% de diluant de chlorure de sodium s’est révélé pharmacocinétiquement équivalent au BeneFIX précédemment commercialisé (reconstitué avec de l’eau stérile) chez 24 patients précédemment traités (≥12 ans) à une dose de 75 UI / kg. De plus, les paramètres pharmacocinétiques ont été suivis chez 23 des mêmes patients après une administration répétée de BeneFIX pendant six mois et se sont révélés inchangés par rapport à ceux obtenus lors de l’évaluation initiale. Un résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau 1.

Tableau 1. Estimations des paramètres pharmacocinétiques de BeneFIX (75 UI / kg) au début de l’étude et du mois 6 chez les patients déjà traités pour hémophilie B

Paramètre

Ligne de base n = 24

Moyenne ± SD

Mois 6 n = 23

Moyenne ± SD

C max (IU / dL)

54,5 ± 15,0

57,3 ± 13,2

AUC (IU ∙ h / dL)

940 ± 237

923 ± 205

t 1/2 (hr)

22,4 ± 5,3

23,8 ± 6,5

CL (mL / h / kg)

8,47 ± 2,12

8,54 ± 2,04

Récupération

(UI / dl par UI / kg)

0,73 ± 0,20

0,76 ± 0,18

Abréviations: ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l’infini; C max = concentration maximale; t 1/2 = demi-vie d’élimination plasmatique; CL = clairance; SD = écart-type.

Un modèle pharmacocinétique de population a été développé en utilisant des données recueillies chez 73 patients âgés de 7 mois à 60 ans. Les paramètres estimés en utilisant le modèle final à 2 compartiments sont présentés au tableau 2. Les enfants et les enfants avaient une clairance plus élevée, un volume de distribution plus important, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible que les adolescents et les adultes. La phase terminale n’a pas été couverte sans ambiguïté en raison du manque de données au-delà de 24 heures chez les sujets pédiatriques âgés de moins de 6 ans.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD basés sur des estimations bayésiennes individuelles de l’analyse pharmacocinétique de population

Groupe d’âge (années)

Nourrissons

<2

Enfants

2 à <6

Enfants

6 à <12

Adolescents

12 à <18

Adultes

18 à 60

Nombre de sujets

7

16

1

19

30

Liquidation (mL / h / kg)

13,1 ± 2,1

13,1 ± 2,9

15.5

9,2 ± 2,3

8.0 ± 0.6

Vss (mL / kg)

252 ± 35

257 ± 25

303

234 ± 49

225 ± 59

Demi-vie d’élimination (h)

15,6 ± 1,2

16,7 ± 1,9

16,3

21,5 ± 5,0

23,9 ± 4,5

Récupération (UI / dl par UI / kg)

0,61 ± 0,10

0,60 ± 0,08

0,47

0,69 ± 0,16

0,74 ± 0,20

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de génotoxicité.

Aucune étude sur la cancérogénicité, l’altération de la fertilité et le développement fœtal n’a été menée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Glycine

L-Histidine

Polysorbate 80

Solvant

Solution de chlorure de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé. L’échec du traitement peut résulter de l’adsorption du facteur IX de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Le produit reconstitué ne contient pas d’agent de conservation et doit être utilisé immédiatement, mais pas plus de 3 heures après la reconstitution. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à des températures allant jusqu’à 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI de poudre dans un flacon de 10 mL (verre de type 1) avec un bouchon (chlorobutyle) et un joint détachable (aluminium) et 5 mL de transparent solvant incolore dans une seringue préremplie (verre de type 1) avec un bouchon de piston (bromobutyle), un embout (bromobutyl) et un dispositif de reconstitution d’adaptateur de flacon stérile, un ensemble de perfusion stérile, deux tampons imbibés d’alcool, un pansement et une gaze tampon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution de la poudre lyophilisée pour injection avec le solvant fourni (solution de chlorure de sodium à 0,234% p / v) dans la seringue préremplie (voir également la section 3 de la notice pour les instructions de reconstitution).

BeneFIX, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, connu pour augmenter la vitesse d’extraction du di- (2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cela devrait être pris en compte lors de la préparation et de l’administration de BeneFIX. Il est important que les recommandations de la section 4.2 soient suivies de près.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Étant donné que l’utilisation de BeneFIX par perfusion continue n’a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion ou administré par perfusion.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

BeneFIX 250 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/004

BeneFIX 500 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/005

BeneFIX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/006

BeneFIX 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/009

BeneFIX 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/007

BeneFIX 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/97/047/008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 août 1997

Date du dernier renouvellement: 20 juillet 2012

10. Date de révision du texte

06/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Réf: BF 13_0