Baraclude 1,0 mg comprimés pelliculés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés

Baraclude 1 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 0,5 mg d’entécavir (sous forme de monohydrate).

Baraclude 1 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 1 mg d’entécavir (sous forme de monohydrate).

Excipients à effet connu :

Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 120,5 mg de lactose.

Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 241 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée (tablette)

Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé blanc à blanc cassé et de forme triangulaire avec “BMS” gravé d’un côté et “1611” de l’autre.

Baraclude 1 mg comprimés pelliculés

Tablette rose et triangulaire avec “BMS” en creux d’un côté et “1612” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Baraclude est indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) chez les adultes présentant:

• hépatopathie compensée et signes de réplication virale active, élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) et signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives.

• maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)

Pour l’hépatopathie compensée et décompensée, cette indication est basée sur des données d’essais cliniques chez des patients naïfs de nucléosides ayant une infection par HBeAg positive et HBeAg HBV négative. En ce qui concerne les patients atteints d’hépatite B réfractaire à la lamivudine, voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

Baraclude est également indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le VHB chez les enfants de 2 à 18 ans présentant une hépatopathie compensée présentant des signes de réplication virale active et des taux d’ALT sérique constamment élevés, ou des signes histologiques d’inflammation modérée à sévère et / ou fibrose. En ce qui concerne la décision d’instaurer un traitement chez les enfants, voir les rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B.

Posologie

Maladie du foie compensée

Patients naïfs de nucléosides: la dose recommandée chez l’adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture.

Patients réfractaires à la lamivudine (avec des signes de virémie sous lamivudine ou des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1): la posologie recommandée chez l’adulte est de 1 mg une fois par jour, à prendre à vide estomac (plus de 2 heures avant et plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations de LVDr, l’association d’entecavir et d’un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l’entécavir) doit être envisagée de préférence à l’entécavir en monothérapie (voir rubrique 4.4.).

Maladie hépatique décompensée

La dose recommandée pour les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique décompensée est de 1 mg une fois par jour, qui doit être prise à jeun (plus de 2 heures avant et plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’hépatite B réfractaire à la lamivudine, voir les rubriques 4.4 et 5.1.

Durée de la thérapie

La durée optimale du traitement est inconnue. L’arrêt du traitement peut être considéré comme suit:

• Chez les adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu’à 12 mois après la séroconversion HBe (perte d’HBeAg et perte d’ADN du VHB avec détection anti-HBe sur deux échantillons de sérum consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois). il y a perte d’efficacité (voir rubrique 4.4).

• Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou s’il y a des signes de perte d’efficacité. Avec un traitement prolongé de plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé.

Population pédiatrique

Pour une posologie appropriée dans la population pédiatrique, Baraclude solution buvable ou Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés sont disponibles.

La décision de traiter les patients pédiatriques devrait être fondée sur un examen attentif des besoins individuels des patients et en se référant aux lignes directrices actuelles de traitement pédiatrique, y compris la valeur de l’information histologique de base. Les avantages de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doivent être mis en balance avec le risque d’un traitement prolongé, y compris l’émergence d’un virus de l’hépatite B résistant.

L’ALT sérique doit être élevée de façon persistante pendant au moins 6 mois avant le traitement des patients pédiatriques atteints d’une maladie hépatique compensée due à l’hépatite B chronique HBeAg positive; et pendant au moins 12 mois chez les patients présentant une maladie HBeAg négative.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d’au moins 32,6 kg doivent recevoir une dose quotidienne d’un comprimé de 0,5 mg ou de 10 ml (0,5 mg) de solution buvable, avec ou sans nourriture. La solution buvable doit être utilisée chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement pour les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement est inconnue. Conformément aux lignes directrices actuelles en matière de pratique pédiatrique, l’interruption du traitement peut être considérée comme suit:

• Chez les patients HBeAg positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après la réalisation d’une séroconversion HBeAg et HBeAg indétectable (détection de l’HBeAg et détection de l’HBeAg sur deux échantillons de sérum consécutifs espacés d’au moins 3 à 6 mois). il y a une perte d’efficacité. Les taux sériques d’ALT et d’ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

• Chez les patients pédiatriques HBeAg négatifs, le traitement doit être administré jusqu’à la séroconversion HBs ou s’il y a des signes de perte d’efficacité.

La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.

Personnes âgées: aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est requis. La dose doit être ajustée en fonction de la fonction rénale du patient (voir les recommandations posologiques en cas d’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).

Sexe et race: aucun ajustement posologique basé sur le sexe ou la race n’est requis.

Insuffisance rénale: la clairance de l’entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2). L’ajustement posologique est recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml / min, y compris ceux sous hémodialyse ou en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Une réduction de la dose quotidienne en utilisant la solution buvable Baraclude, comme indiqué dans le tableau, est recommandée. Comme alternative, si la solution buvable n’est pas disponible, la dose peut être ajustée en augmentant l’intervalle de dosage, également indiqué dans le tableau. Les modifications de dose proposées sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et leur innocuité et leur efficacité n’ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement surveillée.

Baraclude dosage *

Clairance de la créatinine (ml / min )

Patients naïfs de nucléosides

Lamivudine réfractaire ou maladie du foie décompensée

≥ 50

0,5 mg une fois par jour

1 mg une fois par jour

30 – 49

0,25 mg une fois par jour *

OU

0,5 mg toutes les 48 heures

0,5 mg une fois par jour

10 – 29

0,15 mg une fois par jour *

OU

0,5 mg toutes les 72 heures

0,3 mg une fois par jour *

OU

0,5 mg toutes les 48 heures

<10

Hémodialyse ou CAPD **

0,05 mg une fois par jour *

OU

0,5 mg tous les 5-7 jours

0,1 mg une fois par jour *

OU

0,5 mg toutes les 72 heures

* Pour les doses <0,5 mg, la solution buvable de Baraclude est recommandée.

** aux jours d’hémodialyse, administrer l’entécavir après hémodialyse.

Insuffisance hépatique: aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Méthode d’administration

Baraclude devrait être pris par voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance rénale: un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications de dose proposées sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et leur innocuité et leur efficacité n’ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement surveillée.

Exacerbations de l’hépatite: les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire de l’ALT sérique. Après l’instauration d’un traitement antiviral, l’ALT sérique peut augmenter chez certains patients lorsque les taux sériques d’ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par l’entécavir, les exacerbations du traitement ont eu un délai médian de 4-5 semaines. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces augmentations de l’ALT sérique ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou d’une cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique à la suite d’une exacerbation de l’hépatite et doivent donc être surveillés de près pendant le traitement.

Une exacerbation aiguë de l’hépatite a également été rapportée chez des patients ayant arrêté un traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.2). Les exacerbations post-traitement sont généralement associées à l’augmentation de l’ADN du VHB, et la majorité d’entre elles semble être auto-limitée. Cependant, des exacerbations sévères, incluant des décès, ont été rapportées.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l’entecavir, les exacerbations post-traitement ont eu un délai médian de survenue entre 23 et 24 semaines, et la plupart ont été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée.

Patients présentant une hépatopathie décompensée: un taux plus élevé d’événements indésirables hépatiques graves (indépendamment de la causalité) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée, en particulier chez ceux ayant une maladie de classe C Child-Turcotte-Pugh (CTP). patients avec fonction hépatique compensée. En outre, les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée peuvent présenter un risque plus élevé d’acidose lactique et d’effets indésirables rénaux spécifiques tels que le syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent être étroitement surveillés dans cette population de patients (voir également rubriques 4.8 et 5.1).

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose: des cas d’acidose lactique (en l’absence d’hypoxémie), parfois mortels, habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques. L’entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d’augmentation rapide des taux d’aminotransférase, d’hépatomégalie évolutive ou d’acidose métabolique / lactique d’étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales, pourraient indiquer un développement de l’acidose lactique. Des cas graves, parfois mortels, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique / stéatose hépatique, une insuffisance rénale et des taux plus élevés de lactate sérique. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’analogues nucléosidiques à tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être suivis de près.

Pour différencier les élévations des aminotransférases dues à la réponse au traitement et les augmentations potentiellement liées à l’acidose lactique, les médecins doivent s’assurer que les changements dans les ALT sont associés à des améliorations dans d’autres marqueurs de laboratoire de l’hépatite B chronique.

Résistance et précaution spécifique pour les patients réfractaires à la lamivudine: des mutations de la polymérase HBV codant pour des substitutions de résistance à la lamivudine peuvent conduire à l’émergence de substitutions secondaires, y compris celles associées à la résistance associée à l’entécavir (ETVr). Dans un petit pourcentage de patients réfractaires à la lamivudine, les substitutions ETVr aux résidus rtT184, rtS202 ou rtM250 étaient présentes au départ. Les patients présentant un VHB résistant à la lamivudine sont plus à risque de développer une résistance ultérieure à l’entécavir que les patients sans résistance à la lamivudine. La probabilité cumulative de résistance à l’entécavir génotypique émergente après 1, 2, 3, 4 et 5 ans de traitement dans les études réfractaires à la lamivudine était de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%, respectivement. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population réfractaire à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être effectués. Chez les patients présentant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par l’entécavir, une modification du traitement doit être envisagée (voir rubriques 4.5 et 5.1). Lors du début du traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de VHB résistant à la lamivudine, l’association d’entecavir et d’un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l’entécavir) devrait être préférée à l’entecavir en monothérapie.

Le VHB résistant à la lamivudine préexistant est associé à un risque accru de résistance ultérieure à l’entécavir, quel que soit le degré de maladie hépatique; chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, une percée virologique peut être associée à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients présentant à la fois une hépatopathie décompensée et un VHB résistant à la lamivudine, l’utilisation combinée d’entecavir associé à un second antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l’entecavir) devrait être préférée à l’entecavir en monothérapie.

Population pédiatrique: Un taux plus faible de réponse virologique (ADN VHB <50 UI / ml) a été observé chez les patients pédiatriques avec un ADN VHB initial ≥ 8,0 log 10 UI / ml (voir rubrique 5.1). L’entécavir ne doit être utilisé chez ces patients que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour l’enfant (par exemple la résistance). Étant donné que certains patients pédiatriques peuvent nécessiter une prise en charge à long terme ou même à vie de l’hépatite B chronique active, il faut envisager l’impact de l’entécavir sur les options de traitement futures.

Patients transplantés hépatiques: la fonction rénale doit être soigneusement évaluée avant et pendant le traitement par l’entécavir chez les receveurs de greffe de foie recevant de la cyclosporine ou du tacrolimus (voir rubrique 5.2).

Co-infection par l’hépatite C ou D: il n’existe pas de données sur l’efficacité de l’entecavir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) / HBV ne recevant pas de traitement antirétroviral concomitant: l’ entecavir n’a pas été évalué chez les patients co-infectés par le VIH / VHB ne recevant pas simultanément un traitement anti-VIH efficace. Une émergence de la résistance au VIH a été observée lorsque l’entécavir était utilisé pour traiter l’hépatite B chronique chez les patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH / VHB qui ne reçoivent pas de multithérapie. L’entécavir n’a pas été étudié en tant que traitement de l’infection par le VIH et n’est pas recommandé pour cet usage.

Patients co-infectés par le VIH / VHB recevant un traitement antirétroviral concomitant : l’entecavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH / VHB recevant un traitement HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’entecavir chez les patients HBeAg-négatifs co-infectés par le VIH. Il existe des données limitées sur les patients co-infectés par le VIH qui ont un faible nombre de cellules CD4 (<200 cellules / mm 3 ).

Généralités: les patients doivent être informés qu’il n’a pas été prouvé que le traitement par l’entecavir réduisait le risque de transmission du VHB et que des précautions appropriées devaient donc être prises.

Lactose: ce médicament contient 120,5 mg de lactose par dose quotidienne de 0,5 mg ou 241 mg de lactose par dose journalière de 1 mg.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Une solution orale de Baraclude sans lactose est disponible pour ces personnes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Étant donné que l’entecavir est principalement éliminé par les reins (voir rubrique 5.2), l’administration concomitante de médicaments réduisant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de l’un ou l’autre de ces médicaments. En dehors de la lamivudine, de l’adéfovir dipivoxil et du fumarate de ténofovir disoproxil, les effets de l’administration concomitante d’entecavir avec des médicaments excrétés par voie rénale ou altérant la fonction rénale n’ont pas été évalués. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactions défavorables quand l’entecavir est coadministered avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique entre l’entécavir et la lamivudine, l’adéfovir ou le ténofovir n’a été observée.

L’entécavir n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est peu probable que des interactions médiées par le CYP450 se produisent avec l’entecavir.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer: étant donné que les risques potentiels pour le fœtus en développement sont inconnus, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Grossesse: il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’entecavir chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’entécavir sur la transmission du VHB de la mère au nouveau-né. Par conséquent, des interventions appropriées doivent être utilisées pour prévenir l’acquisition néonatale du VHB.

Allaitement: on ignore si l’entécavir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de l’entécavir dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Baraclude.

Fertilité: des études toxicologiques chez des animaux ayant reçu l’entecavir n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les étourdissements, la fatigue et la somnolence sont des effets secondaires courants qui peuvent nuire à la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques chez des patients atteints d’hépatopathie compensée, les effets indésirables les plus fréquents de toute sévérité avec au moins une relation possible avec l’entécavir ont été: maux de tête (9%), fatigue (6%), vertiges (4%) et nausées (3%) . Des exacerbations de l’hépatite pendant et après l’arrêt du traitement par l’entécavir ont également été rapportées (voir rubrique 4.4 et c Description de certains effets indésirables ).

b. Liste tabulée des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur l’expérience de la surveillance post-commercialisation et de quatre études cliniques dans lesquelles 1 720 patients atteints d’hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle avec entécavir (n = 862) ou lamivudine (n = 858) 107 semaines (voir la section 5.1). Dans ces études, les profils de sécurité, y compris les anomalies biologiques, étaient comparables pour l’entécavir à 0,5 mg par jour (679 patients positifs ou négatifs pour l’HBeAg naïfs de nucléoside traités pendant 53 semaines), 1 mg d’entecavir par jour (183 patients réfractaires à la lamivudine traités pour une médiane de 69 semaines), et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement par l’entécavir sont listés par classe d’organe du système nerveux central. La fréquence est définie comme très commune (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système immunitaire:

rare: réaction anaphylactoïde

Troubles psychiatriques:

commun: l’insomnie

Troubles du système nerveux:

commun: maux de tête, vertiges, somnolence

Problèmes gastro-intestinaux:

commun: vomissements, diarrhée, nausée, dyspepsie

Troubles hépatobiliaires

commun: augmentation des transaminases

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

rare: éruption cutanée, alopécie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

commun: fatigue

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avec une décompensation hépatique, d’autres conditions médicales graves ou des expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines: la poursuite du traitement par entécavir pendant une durée médiane de 96 semaines n’a révélé aucun nouveau signal d’innocuité.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Anomalies des tests de laboratoire : Dans les études cliniques avec des patients naïfs, 5% avaient des élévations d’ALT> 3 fois et <1% avaient des élévations d’ALT> 2 fois plus de base avec la bilirubine totale> 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et> 2 fois la ligne de base. Des taux d’albumine <2,5 g / dl sont survenus chez <1% des patients, des taux d’amylase> 3 fois supérieurs à 2%, des taux de lipase> 3 fois supérieurs à 11% et des plaquettes <50 000 / mm3 à <1%.

Dans les études cliniques avec des patients réfractaires à la lamivudine, 4% présentaient des élévations d’ALT> 3 fois supérieures à la valeur initiale et <1% des élévations des ALT> 2 fois plus que la bilirubine totale> 2 fois la LSN et> 2 fois la valeur initiale. Des taux d’amylase supérieurs à 3 fois la valeur initiale sont survenus chez 2% des patients, des niveaux de lipase supérieurs à 3 fois la valeur initiale chez 18% et des plaquettes <50 000 / mm 3 chez <1%.

Exacerbations au cours du traitement: dans les études avec des patients naïfs de nucléosides, des élévations d’ALT> 10 fois la LSN et> 2 fois la valeur initiale ont été observées chez 2% des patients traités par l’entecavir par rapport à 4% des patients traités par lamivudine. Dans les études portant sur des patients réfractaires à la lamivudine, des augmentations d’ALAT> 10 fois la LSN et> 2 fois la valeur initiale ont été observées chez 2% des patients traités par l’entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Chez les patients traités par l’entecavir, les élévations des ALT en traitement ont débuté 4-5 semaines après la fin du traitement, se sont généralement résorbées avec la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log 10 / ml charge qui a précédé ou coïncidé avec l’élévation ALT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.

Exacerbations après l’arrêt du traitement: des exacerbations aiguës de l’hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement par le virus anti-hépatite B, y compris le traitement par entécavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez des patients naïfs de nucléoside, 6% des patients traités par entécavir et 10% des patients traités par lamivudine ont présenté une élévation des ALAT (> 10 fois la LSN et> 2 fois la référence [minimum de référence ou dernière mesure de fin de dosage]) pendant le suivi post-traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l’entécavir, l’élévation de l’ALT a eu un délai médian de survenue entre 23 et 24 semaines, et 86% (24/28) des élévations d’ALAT sont survenues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients réfractaires à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11% des patients traités par l’entécavir et aucun patient traité par la lamivudine ont présenté une élévation de l’ALT au cours du suivi post-traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par entécavir a été interrompu si les patients obtenaient une réponse prédéfinie. Si le traitement est interrompu sans tenir compte de la réponse au traitement, le taux de poussées d’ALAT post-traitement pourrait être plus élevé .

ré. Population pédiatrique

L’innocuité de l’entecavir chez les enfants âgés de 2 à <18 ans repose sur deux essais cliniques en cours chez des sujets atteints d’infection chronique par le VHB; un essai de pharmacocinétique de phase 2 (étude 028) et un essai de phase 3 (étude 189). Ces essais ont permis d’obtenir de l’expérience chez 195 sujets n’ayant jamais reçu de traitement par un nucléoside HBeAg et traités par l’entecavir pendant une durée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les enfants ayant reçu un traitement par entécavir étaient en accord avec ceux observés dans les essais cliniques sur l’entécavir chez l’adulte (voir le résumé du profil de tolérance et la rubrique 5.1).

e. D’autres populations spéciales

Expérience chez des patients atteints d’hépatopathie décompensée: le profil de tolérance de l’entecavir chez des patients atteints d’hépatopathie décompensée a été évalué dans une étude comparative ouverte randomisée dans laquelle les patients recevaient un traitement par entecavir 1 mg / jour (n = 102) ou adéfovir dipivoxil 10 mg / jour (n = 89) (étude 048). Relatif aux réactions défavorables notées dans la section b. Une liste tabulée des effets indésirables, un autre effet indésirable [diminution du bicarbonate de sang (2%)] a été observée chez les patients traités par l’entécavir jusqu’à la semaine 48. Le taux cumulatif de mortalité à l’étude était de 23% (23/102) et les décès étaient généralement liés au foie, comme prévu dans cette population. Le taux cumulatif de carcinome hépatocellulaire (CHC) à l’étude était de 12% (12/102). Les événements indésirables graves étaient généralement liés au foie, avec une fréquence cumulative sur l’étude de 69%. Les patients ayant un score CTP élevé au départ présentaient un risque plus élevé de développer des événements indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies du test de laboratoire: jusqu’à 48 semaines chez les patients traités par l’entécavir avec une hépatopathie décompensée, aucune élévation des ALT> 10 fois la LSN et> 2 fois la valeur initiale, et 1% des patients avaient des élévations des ALT> 2 fois supérieures à la bilirubine totale> 2 fois ULN et> 2 fois la ligne de base. Des taux d’albumine <2,5 g / dl sont survenus chez 30% des patients, des niveaux de lipase> 3 fois la valeur initiale dans 10% des cas et des plaquettes <50 000 / mm 3 dans 20% des cas.

Expérience chez des patients co-infectés par le VIH: le profil de sécurité de l’entecavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH / VHB sous TARV (traitement antirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était similaire au profil de sécurité des patients HBV monoinfectés (voir section 4.4).

Sexe / âge: il n’y avait pas de différence apparente dans le profil d’innocuité de l’entécavir par rapport au sexe (≈ 25% des femmes dans les essais cliniques) ou à l’âge (≈ 5% des patients> 65 ans).

Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage en entécavir est limitée chez les patients. Les sujets sains qui ont reçu jusqu’à 20 mg / jour pendant jusqu’à 14 jours, et les doses uniques jusqu’à 40 mg n’ont eu aucun effet indésirable inattendu. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance de la toxicité et recevoir un traitement de soutien standard si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse

Code ATC: J05AF10

Mécanisme d’action: L’ entécavir, un analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité contre la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en une forme active de triphosphate (TP), dont la demi-vie intracellulaire est de 15 heures. En compétition avec le substrat naturel de désoxyguanosine TP, l’entécavir-TP inhibe fonctionnellement les 3 activités de la polymérase virale: (1) amorçage de la polymérase du VHB, (2) transcription inverse de l’ADN du brin négatif de l’ARN messager pré-génomique, et ) synthèse de l’ADN du VHB du brin positif. L’entecavir-TP K i pour l’ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L’entécavir-TP est un inhibiteur faible des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs K i de 18 à 40 μM. En outre, des expositions élevées à l’entécavir n’ont eu aucun effet indésirable sur la synthèse de la polymérase γ ou de l’ADN mitochondrial dans les cellules HepG2 (K i > 160 μM).

Activité antivirale: l’ entécavir a inhibé la synthèse de l’ADN du VHB (réduction de 50%, EC 50 ) à une concentration de 0,004 μM dans les cellules HepG2 humaines transfectées avec le VHB de type sauvage. La valeur EC50 médiane pour l’entécavir contre LVDr HBV (rtL180M et rtM204V) était de 0,026 μM (plage 0,010-0,059 μM). Les virus recombinants codant pour des substitutions résistantes à l’adéfovir au niveau de rtN236T ou de rtA181V sont demeurés entièrement sensibles à l’entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir contre un panel d’isolats de VIH-1 cliniques et de laboratoire utilisant une variété de cellules et de conditions d’essai a donné des valeurs EC50 allant de 0,026 à> 10 μM; les valeurs EC 50 inférieures ont été observées lorsque des niveaux réduits de virus ont été utilisés dans le test. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné une substitution M184I à des concentrations micromolaires, confirmant la pression inhibitrice à des concentrations élevées d’entécavir. Les variants du VIH contenant la substitution M184V ont montré une perte de sensibilité à l’entécavir (voir rubrique 4.4).

Dans les essais de combinaison HBV en culture cellulaire, l’abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n’étaient pas antagonistes de l’activité anti-VHB de l’entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les tests antiviraux du VIH, l’entécavir à des concentrations micromolaires n’était pas antagoniste de l’activité anti-VIH dans la culture cellulaire de ces six INTI ou de l’emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire: par rapport au HBV de type sauvage, les virus LVDr contenant des substitutions rtM204V et rtL180M dans la transcriptase inverse présentent une sensibilité 8 fois moindre à l’entecavir. L’incorporation de modifications supplémentaires des acides aminés ETVr rtT184, rtS202 ou rtM250 diminue la sensibilité à l’entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observées dans les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S, rtS202 C, G ou I et / ou rtM250I, L ou V) ont réduit la sensibilité à l’entécavir de 16 à 741 fois virus de type sauvage. Les substitutions ETVr aux résidus rT184, rtS202 et rtM250 seules n’ont qu’un effet modeste sur la sensibilité à l’entécavir, et n’ont pas été observées en l’absence de substitutions de LVDr dans plus de 1000 échantillons de patients séquencés. La résistance est médiée par une liaison réduite de l’inhibiteur à la transcriptase inverse du VHB altérée, et le VHB résistant présente une capacité de replication réduite dans la culture cellulaire.

Expérience clinique: la démonstration du bénéfice repose sur des réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés contre 1 633 adultes atteints d’hépatite B chronique, des signes de réplication virale et une hépatopathie compensée. L’innocuité et l’efficacité de l’entecavir ont également été évaluées dans le cadre d’un essai clinique contrôlé chez 191 patients infectés par le VHB atteints d’hépatopathie décompensée et dans un essai clinique portant sur 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études chez des patients atteints d’une maladie hépatique compensée, l’amélioration histologique a été définie comme une diminution de ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur initiale sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les réponses chez les patients dont le score initial de fibrose de Knodell était de 4 (cirrhose) étaient comparables aux réponses globales pour toutes les mesures d’efficacité (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). Les scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés (> 10) ont été associés à une amélioration histologique plus importante chez les patients naïfs de nucléosides. Les taux d’ALT de référence ≥ 2 fois la LSN et l’ADN du VHB initial ≤ 9,0 log 10 copies / ml étaient tous deux associés à des taux plus élevés de réponse virologique (ADN de la semaine 48 du VHB <400 copies / ml) chez les patients HBeAg-positifs naïfs. Indépendamment des caractéristiques de base, la majorité des patients ont montré des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Expérience chez des patients naïfs de nucléosides atteints d’une maladie hépatique compensée:

Les résultats à 48 semaines d’études randomisées en double aveugle comparant l’entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez les patients HBeAg positifs (022) et HBeAg négatifs (027) sont présentés dans le tableau.

Nucléoside naïf

HBeAg Positive (étude 022)

HBeAg Négatif (étude 027)

ETV 0,5 mg une fois par jour

LVD 100 mg une fois par jour

ETV 0,5 mg une fois par jour

LVD 100 mg une fois par jour

n

314 a

314 a

296 a

287 a

Amélioration histologique b

72% *

62%

70% *

61%

Amélioration du score de fibrose d’Ishak

39%

35%

36%

38%

Faiblesse du score de fibrose d’Ishak

8%

dix%

12%

15%

n

354

355

325

313

Réduction de la charge virale (log 10 copies / ml) c

-6,86 *

-5,39

-5,04 *

-4.53

ADN du VHB indétectable (<300 copies / ml par PCR) c

67% *

36%

90% *

72%

Normalisation ALT (≤ 1 fois LSN)

68% *

60%

78% *

71%

HBeAg séroconversion

21%

18%

* valeur p vs lamivudine <0,05

un patient avec histologie de base évaluable (score nécro-inflammatoire de base de Knodell ≥ 2)

b un critère d’évaluation principal

c PCR Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copies / ml)

Expérience chez des patients réfractaires à la lamivudine avec une maladie hépatique compensée:

Dans une étude randomisée en double aveugle chez des patients réfractaires à la lamivudine HBeAg positifs (026), 85% des patients présentant des mutations LVDr au départ, les patients recevant la lamivudine à l’entrée dans l’étude sont passés à l’entecavir 1 mg une fois par jour, sans lavage ni une période de chevauchement (n = 141) ou s’est poursuivie sous lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau.

Lamivudine-réfractaire

HBeAg positif (étude 026)

ETV 1,0 mg une fois par jour

LVD 100 mg une fois par jour

n

124 a

116 a

Amélioration histologique b

55% *

28%

Amélioration du score de fibrose d’Ishak

34% *

16%

Faiblesse du score de fibrose d’Ishak

11%

26%

n

141

145

Réduction de la charge virale (log 10 copies / ml) c

-5,11 *

-0,48

ADN du VHB indétectable (<300 copies / ml par PCR) c

19% *

1%

Normalisation ALT (≤ 1 fois LSN)

61% *

15%

HBeAg séroconversion

8%

3%

* valeur p vs lamivudine <0,05

un patient avec histologie de base évaluable (score nécro-inflammatoire de base de Knodell ≥ 2)

b un critère d’évaluation principal.

c PCR Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copies / ml)

Résultats au-delà de 48 semaines de traitement:

Le traitement a été interrompu lorsque les critères de réponse prédéfinis ont été satisfaits soit à 48 semaines ou au cours de la deuxième année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq / ml par l’ADNb) et la perte du HBeAg (chez les patients HBeAg positifs) ou ALT <1,25 fois la LSN (chez les patients HBeAg négatifs). Les patients en réponse ont été suivis pendant 24 semaines supplémentaires sans traitement. Les patients qui ont répondu à des critères de réponse virologiques mais non sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients qui n’avaient pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.

Nucleoside-naïf:

HBeAg positif (étude 022): le traitement par l’entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulés de 80% pour l’ADN du VHB <300 copies / ml par PCR, 87% pour la normalisation ALT, 31% pour la séroconversion HBeAg et 2% pour la séroconversion HBsAg (5% pour la perte de HBsAg). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulative étaient de 39% pour l’ADN du VHB <300 copies / ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBeAg et 2% pour la séroconversion HBsAg (3% pour la perte de HBsAg) .

81% des 243 patients traités par l’entécavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine ont eu un ADN du VHB <300 copies / ml par PCR alors que la normalisation de l’ALT a été réalisée chez 81% des patients ayant terminé le traitement après 52 semaines (médiane de 96 semaines). ≤ 1 fois la LSN) chez 79% des patients traités par l’entecavir et 68% des patients traités par la lamivudine.

AgHBe négatif (étude 027): le traitement par entécavir jusqu’à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulés de 94% pour l’ADN du VHB <300 copies / ml par PCR et 89% pour la normalisation ALT contre 77% pour l’ADN du VHB < 300 copies / ml par PCR et 84% pour la normalisation de l’ALT pour les patients traités par lamivudine (n = 313).

Pour 26 patients traités par l’entecavir et 28 traités par la lamivudine qui ont poursuivi le traitement au-delà de 52 semaines (96 semaines en moyenne), 96% des patients traités par l’entécavir et 64% des patients traités par lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies / ml. dosage. Une normalisation de l’ALT (≤ 1 fois la LSN) est survenue chez 27% des patients traités par l’entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine à la fin du traitement.

Pour les patients qui répondaient aux critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue tout au long du suivi post-traitement de 24 semaines chez 75% (83/111) des répondeurs d’entécavir contre 73% (68/93) chez les répondeurs à la lamivudine dans l’étude 022 et 46% (131/286) des répondeurs contre l’entécavir contre 31% (79/253) pour les répondeurs à la lamivudine dans l’étude 027. Après 48 semaines de suivi post-traitement, un nombre important de patients AgHBe négatifs ont perdu leur réponse.

Résultats de la biopsie hépatique: 57 patients issus des études pivotantes sur les nucléosides 022 (AgHBe positif) et 027 (AgHBe négatif) qui ont participé à une étude de renouvellement à long terme ont été évalués pour les résultats d’histologie hépatique à long terme. La dose d’entécavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l’étude de retournement (exposition moyenne 177 semaines) et 51 patients dans l’étude initiale ont également reçu la lamivudine (durée médiane 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) présentaient une amélioration histologique telle que définie précédemment (voir ci-dessus), et 50/57 (88%) présentaient une diminution ≥ 1 point du score de fibrose d’Ishak. Chez les patients dont le score de fibrose Ishak de référence était ≥ 2, 25/43 (58%) présentaient une diminution de ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) présentant une fibrose avancée ou une cirrhose au départ (score de fibrose Ishak de 4, 5 ou 6) ont présenté une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane par rapport à la valeur initiale était de 1,5 point). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patients avaient un ADN du VHB <300 copies / ml et 49/57 (86%) avaient un taux sérique d’ALT ≤ 1 fois la LSN. Tous les 57 patients sont restés positifs pour HBsAg.

Lamivudine-réfractaire:

HBeAg positif (étude 026): le traitement par l’entecavir pendant 96 semaines (n = 141) a entraîné des taux de réponse cumulés de 30% pour l’ADN du VHB <300 copies / ml par PCR, 85% pour la normalisation ALT et 17% pour la séroconversion HBeAg .

Chez les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par entécavir au-delà de 52 semaines (médiane 96 semaines), 40% des patients avaient un ADN du VHB <300 copies / ml par PCR et 81% avaient une normalisation ALT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Âge gendre:

Il n’y avait pas de différence apparente dans l’efficacité de l’entécavir en fonction du sexe (≈ 25% des femmes dans les essais cliniques) ou de l’âge (≈ 5% des patients de plus de 65 ans).

Populations spéciales

Patients atteints d’hépatopathie décompensée: dans l’étude 048, 191 patients avec HBeAg positif ou négatif chronique HBV et présentant une décompensation hépatique définie par un score CTP de 7 ou plus, ont reçu 1 mg d’entecavir 1 fois par jour ou 10 mg d’adéfovir dipivoxil 1 fois par jour. Les patients étaient soit naïfs du traitement contre le VHB, soit prétraités (à l’exclusion du prétraitement avec l’entécavir, l’adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). Au départ, les patients avaient un score CTP moyen de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C du CTP. Le score moyen de référence du modèle de maladie hépatique en phase terminale (MELD) était de 16,23. L’ADN du VHB sérique moyen par PCR était de 7,83 log 10 copies / ml et l’ALT sérique moyenne était de 100 U / l; 54% des patients étaient positifs pour HBeAg et 35% des patients avaient des substitutions de LVDr au départ. L’entécavir était supérieur à l’adéfovir dipivoxil sur le critère principal d’efficacité de la variation moyenne de l’ADN sérique du VHB par PCR à la semaine 24. Les résultats pour les critères d’étude sélectionnés aux semaines 24 et 48 sont indiqués dans le tableau.

Semaine 24

Semaine 48

ETV

1 mg

une fois par jour

Adéfovir Dipivoxil

10 mg

une fois par jour

ETV

1 mg

une fois par jour

Adéfovir Dipivoxil

10 mg

une fois par jour

n

100

91

100

91

ADN du VHB a

Proportion indétectable (<300 copies / ml) b

49% *

16%

57% *

20%

Changement moyen par rapport à la ligne de base (log 10 copies / ml) c

-4,48 *

-3.40

-4.66

-3,90

Stabilité ou amélioration du score CTP b, d

66%

71%

61%

67%

Score MELD

Changement moyen par rapport à la ligne de base c, e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg perte b

1%

0

5%

0

Normalisation de: f

ALT (≤1 X ULN) b

46/78 (59%) *

28/71 (39%)

49/78 (63%) *

33/71 (46%)

Albumine (≥1 X LLN) b

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubine (≤1 X LSN) b

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Temps de prothrombine (≤1 X LSN) b

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

un test PCR COBAS Amplicor de Roche (LLOQ = 300 copies / ml).

b NC = F (non-complétement = échec), ce qui signifie que les interruptions de traitement avant la semaine d’analyse, y compris des raisons telles que décès, manque d’efficacité, événement indésirable, non-conformité / perte de suivi, sont considérées comme des échecs (p. ex. ≥ 300 copies / ml)

c NC = M (non-compléments = manquant)

d Défini comme une diminution ou une absence de changement par rapport aux valeurs initiales du score CTP.

Le score MELD moyen de référence était de 17,1 pour l’ETV et de 15,3 pour l’adéfovir dipivoxil.

f Dénominateur: patients présentant des valeurs anormales au départ.

* p <0,05

ULN = limite supérieure de la normale, LLN = limite inférieure de la normale.

Le délai avant le début du CHC ou le décès (selon la première éventualité) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux cumulatifs de décès à l’étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33% (29/89) chez les patients traités par entécavir et adéfovir dipivoxil, et les taux cumulatifs de CHC au cours de l’étude étaient de 12% (12/102) et 20% (18/89) pour l’entécavir et l’adéfovir dipivoxil, respectivement.

Pour les patients ayant des substitutions de LVDr au départ, le pourcentage de patients ayant un ADN du VHB <300 copies / ml était de 44% pour l’entecavir et 20% pour l’adéfovir à la semaine 24 et 50% pour l’entécavir et 17% pour l’adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH / VHB recevant une multithérapie antirétrovirale concomitante: L’ étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les patients avaient un VIH contrôlé stable (ARN du VIH <400 copies / ml) avec une récurrence de la virémie HBV sur un schéma HAART contenant de la lamivudine. Les régimes HAART ne comprenaient pas l’emtricitabine ni le fumarate de ténofovir disoproxil. Au départ, les patients traités par l’entécavir avaient une durée médiane de traitement antérieur de lamivudine de 4,8 ans et une numération médiane de CD4 de 494 cellules / mm 3 (avec seulement 5 sujets ayant un taux de CD4 <200 cellules / mm 3 ). Les patients ont continué leur régime lamivudine et ont été assignés à ajouter 1 mg d’entecavir une fois par jour (n = 51) ou un placebo (n = 17) pendant 24 semaines, suivis de 24 semaines supplémentaires où tous ont reçu l’entecavir. À 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB était significativement plus importante avec l’entécavir (-3,65 contre une augmentation de 0,11 log 10 copies / ml). Chez les patients initialement assignés au traitement par entécavir, la réduction de l’ADN du VHB à 48 semaines était de -4,20 log 10 copies / ml, une normalisation de l’ALT était survenue chez 37% des patients présentant une ALT initiale anormale et aucune séroconversion HBeAg.

Patients co-infectés par le VIH / VHB ne recevant pas de multithérapie antirétrovirale concomitante: l’ entecavir n’a pas été évalué chez les patients co-infectés par le VIH / VHB ne recevant pas simultanément un traitement anti-VIH efficace. Des réductions de l’ARN du VIH ont été signalées chez des patients co-infectés par le VIH / VHB recevant de l’entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection du variant M184V du VIH a été observée, ce qui a des implications sur la sélection des schémas HAART que le patient pourrait prendre à l’avenir. Par conséquent, l’entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte en raison du risque de développer une résistance au VIH (voir rubrique 4.4).

Bénéficiaires de transplantation hépatique: l’innocuité et l’efficacité de l’entecavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées dans une étude à un seul bras chez 65 patients ayant subi une transplantation hépatique pour des complications de l’infection chronique par le VHB et dont l’ADN du VHB était <172 UI / ml ml) au moment de la transplantation. La population étudiée était de 82% d’hommes, de 39% de Caucasiens et de 37% d’Asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans; 89% des patients avaient une maladie HBeAg-négative au moment de la greffe. Parmi les 61 patients évaluables quant à l’efficacité (recevant de l’entécavir pendant au moins 1 mois), 60 ont également reçu des immunoglobulines contre l’hépatite B (HBIg) dans le cadre du régime prophylactique post-transplantation. Parmi ces 60 patients, 49 ont reçu plus de 6 mois de traitement par HBIg. À la semaine 72 après la greffe, aucun des 55 cas observés ne présentait de récidive virologique du VHB [défini comme l’ADN du VHB ≥ 50 UI / ml (environ 300 copies / ml)] et aucune récidive virologique n’a été signalée au moment de la censure. 6 patients. Tous les 61 patients ont eu une perte de HBsAg post-transplantation, et 2 d’entre eux sont devenus HBsAg positifs malgré le maintien de l’ADN du VHB indétectable (<6 UI / ml). La fréquence et la nature des effets indésirables observés dans cette étude correspondaient à celles attendues chez les patients ayant reçu une greffe du foie et au profil de sécurité connu de l’entécavir.

Population pédiatrique: L’ étude 189 est une étude en cours sur l’efficacité et la tolérance de l’entecavir chez 180 enfants et adolescents de 2 à 18 ans n’ayant jamais reçu de traitement nucléosidique et présentant une hépatite B chronique HBeAg positive, une hépatopathie compensée et un taux élevé d’ALT . Les patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir un traitement en aveugle avec de l’entécavir 0,015 mg / kg jusqu’à 0,5 mg / jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation a été stratifiée par groupe d’âge (2 à 6 ans,> 6 à 12 ans et> 12 à <18 ans). Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie du VHB étaient comparables entre les deux groupes de traitement et entre les cohortes d’âge. À l’entrée dans l’étude, l’ADN moyen du VHB était de 8,1 log 10 UI / ml et l’ALT moyen de 103 U / l dans la population étudiée. Les résultats pour les principaux critères d’efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Entécavir

Placebo*

Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

n

120

120

60

ADN HBV <50 UI / mL et séroconversion HBeAg a

24,2%

35,8%

3,3%

ADN du VHB <50 UI / mL a

49,2%

64,2%

3,3%

HBeAg séroconversion a

24,2%

36,7%

10,0%

Normalisation ALT a

67,5%

81,7%

23,3%

ADN du VHB <50 UI / mL a

ADN de base du VHB <8 log 10 UI / ml

82,6% (38/46)

82,6% (38/46)

6,5% (2/31)

ADN de base du VHB ≥ 8 log 10 UI / ml

28,4% (21/74)

52,7% (39/74)

0% (0/29)

a NC = F (non-complément = échec)

* Les patients randomisés au placebo qui n’ont pas eu de séroconversion HBe à la semaine 48 ont passé à l’entécavir ouvert pour la deuxième année de l’étude; par conséquent, les données de comparaison randomisées ne sont disponibles que jusqu’à la semaine 48.

L’évaluation de la résistance pédiatrique est basée sur les données de patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique présentant une infection chronique par le VHB HBeAg-positive dans deux essais cliniques en cours (028 et 189). Les deux essais fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis en 1ère année et 180 patients traités et suivis en 2ème année. Des évaluations génotypiques ont été réalisées pour tous les patients ayant des antécédents de mutation virologique jusqu’à la semaine 96 ou l’ADN VHB ≥ 50 UI / ml à la semaine 48 ou à la semaine 96. Au cours de l’année 2, la résistance génotypique à l’ETV a été détectée chez 2 patients (probabilité cumulée de 1,1% de résistance jusqu’à l’année 2).

Résistance clinique chez les adultes: les patients des essais cliniques initialement traités par l’entécavir 0,5 mg (naïf nucléoside) ou 1,0 mg (réfractaire à la lamivudine) et par une PCR PCR en cours de traitement à la semaine 24 ou après ont été contrôlés pour la résistance.

Jusqu’à la semaine 240 dans des études naïfs sur les nucléosides, des preuves génotypiques de substitutions ETVr à rtT184, rtS202 ou rtM250 ont été identifiées chez 3 patients traités par entécavir, dont 2 ont connu une percée virologique (voir tableau). Ces substitutions ont été observées uniquement en présence de substitutions LVDr (rtM204V et rtL180M).

Apparition de la résistance génotypique à l’entécavir pendant l’année 5, études nucléosidiques-naïves

Année 1

Année 2

Année 3 a

Année 4 a

Année 5 a

Patients traités et surveillés pour la résistance b

663

278

149

121

108

Les patients dans l’année spécifique avec:

– ETVr c génotypique émergent

1

1

1

0

0

– ETVr c génotypique avec percée virologique d

1

0

1

0

0

Probabilité cumulée de:

– ETVr c génotypique émergent

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

– ETVr c génotypique avec percée virologique d

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

a Les résultats reflètent l’utilisation d’une dose de 1 mg d’entecavir pour 147 des 149 patients de la troisième année et tous les patients des quatrième et cinquième années et de l’association entécavir-lamivudine (suivie d’un traitement par l’entécavir à long terme) pendant une durée médiane de 20 semaines pour 130 des 149 patients de la troisième année et pendant une semaine pour un des 121 patients de la quatrième année dans une étude de survol.

b Comprend les patients ayant au moins une mesure de l’ADN du VHB en cours de traitement par PCR à ou entre la semaine 24 et la semaine 58 (année 1), entre la semaine 58 et la semaine 102 (année 2), entre la semaine 102 et la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Les patients ont également des substitutions de LVDr.

d ≥ 1 log 10 augmente par rapport au nadir dans l’ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin du temps fenêtré.

Des substitutions ETVr (en plus des substitutions LVDr rtM204V / I ± rtL180M) ont été observées au départ dans les isolats de 10/187 (5%) patients réfractaires à la lamivudine traités par entécavir et contrôlés pour la résistance, indiquant que le traitement antérieur par lamivudine peut sélectionner ces substitutions de résistance et qu’ils peuvent exister à basse fréquence avant le traitement par l’entécavir. Au cours de la semaine 240, 3 des 10 patients ont connu une percée virologique (≥ 1 log 10 d’ augmentation au-dessus de nadir). La résistance émergente à l’entécavir dans les études réfractaires à la lamivudine jusqu’à la semaine 240 est résumée dans le tableau.

Résistance génotypique à l’entécavir pendant l’année 5, études sur la réfractaire à la lamivudine

Année 1

Année 2

Année 3 a

Année 4 a

Année 5 a

Patients traités et surveillés pour la résistance b

187

146

80

52

33

Les patients dans l’année spécifique avec:

– ETVr c génotypique émergent

11

12

16

6

2

– ETVr c génotypique avec percée virologique d

2 e

14 e

13 e

9 e

1 e

Probabilité cumulée de:

– ETVr c génotypique émergent

6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

– ETVr c génotypique avec percée virologique d

1,1% e

10,7% e

27% e

41,3% e

43,6% e

a Les résultats reflètent l’utilisation de l’association entécavir-lamivudine (suivie d’un traitement par entécavir à long terme) pendant une durée médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients de l’année 3, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients de l’année 4 et 16 semaines pour l’un des 33 patients de l’année 5 dans une étude de roulement.

b Comprend les patients ayant au moins une mesure de l’ADN du VHB en cours de traitement par PCR à ou entre la semaine 24 et la semaine 58 (année 1), entre la semaine 58 et la semaine 102 (année 2), entre la semaine 102 et la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Les patients ont également des substitutions de LVDr.

d ≥ 1 log 10 augmente par rapport au nadir dans l’ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin du temps fenêtré.

e ETVr survenant dans n’importe quelle année; percée virologique dans l’année spécifiée.

Parmi les patients réfractaires à la lamivudine avec un ADN de base du VHB <10 7 log 10 copies / ml, 64% (9/14) ont obtenu un ADN du VHB <300 copies / ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un taux inférieur de résistance génotypique à l’entécavir probabilité de 18,8% à 5 ans de suivi) que la population globale de l’étude (voir tableau). De plus, les patients réfractaires à la lamivudine qui ont atteint l’ADN du VHB <10 4 log 10 copies / ml par PCR à la semaine 24 avaient un taux de résistance inférieur à celui des autres (probabilité cumulative sur 5 ans 17,6% [n = 50] contre 60,5% [n = 135], respectivement).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: l’ entécavir est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales se situent entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. Basé sur l’excrétion urinaire de médicament inchangé, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il y a une augmentation proportionnelle à la dose des valeurs de Cmax et de l’ASC à la suite de doses multiples allant de 0,1 à 1 mg. L’état d’équilibre est atteint entre 6-10 jours après une dose quotidienne avec ≈ 2 fois l’accumulation. C max et C min à l’état d’équilibre sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng / ml pour une dose de 0,5 mg et de 8,2 et 0,5 ng / ml pour 1 mg. Le comprimé et la solution buvable étaient bioéquivalents chez des sujets sains; par conséquent, les deux formes peuvent être utilisées de manière interchangeable.

L’administration de 0,5 mg d’entécavir avec un repas standard riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de matières grasses) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g de matières grasses) a entraîné un retard minimal d’absorption (1-1,5 heure par rapport à 0,75 heure à jeun). ), une diminution de la C max de 44-46% et une diminution de l’ASC de 18-20%. La Cmax inférieure et l’AUC lorsqu’elles sont prises avec des aliments ne sont pas considérées comme présentant un intérêt clinique chez les patients naïfs de nucléosides, mais pourraient affecter leur efficacité chez les patients réfractaires à la lamivudine (voir rubrique 4.2).

Distribution: le volume estimé de distribution de l’entécavir est supérieur à l’eau corporelle totale. La liaison des protéines à la protéine sérique humaine in vitro est de ≈ 13%.

Biotransformation: l’ entecavir n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur du système enzymatique du CYP450. Après l’administration de 14 C-entécavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, n’ont été observés.

Elimination: l’ entecavir est principalement éliminé par le rein avec une récupération urinaire du médicament inchangé à l’état d’équilibre d’environ 75% de la dose. La clairance rénale est indépendante de la dose et se situe entre 360 et 471 ml / min, ce qui suggère que l’entécavir subit à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire nette. Après avoir atteint des concentrations maximales, les concentrations plasmatiques d’entécavir ont diminué de manière bi-exponentielle avec une demi-vie d’élimination terminale de 128-149 heures. L’indice d’accumulation de médicament observé est ≈ 2 fois avec une administration quotidienne unique, ce qui suggère une demi-vie d’accumulation effective d’environ 24 heures.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant une fonction hépatique normale .

Insuffisance rénale: la clairance de l’entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Une période d’hémodialyse de 4 heures a éliminé ≈ 13% de la dose, et 0,3% a été retiré par CAPD. La pharmacocinétique de l’entécavir après une dose unique de 1 mg chez les patients (sans infection chronique par l’hépatite B) est indiquée dans le tableau ci-dessous:

Dégagement initial de créatinine (ml / min)

Intacte

> 80

(n = 6)

Doux

> 50; ≤ 80

(n = 6)

Modérer

30-50

(n = 6)

Sévère

20- <30

(n = 6)

Gériquement sévère avec hémodialyse

(n = 6)

Géré sévère avec CAPD

(n = 4)

C max (ng / ml)

(CV%)

8.1

(30.7)

10,4

(37.2)

10.5

(22.7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29.7)

AUC (0-T)

(ng · h / ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69.5

(22.7)

145,7

(31.5)

233,9

(28,4)

221,8

(11.6)

CLR (ml / min)

(DAKOTA DU SUD)

383.2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31.6)

40,3

(10.1)

N / A

N / A

CLT / F (ml / min)

(DAKOTA DU SUD)

588.1

(153,7)

309.2

(62,6)

226,3

(60.1)

100,6

(29.1)

50,6

(16.5)

35,7

(19,6)

Transplantation post-foie: l’exposition à l’entécavir chez les receveurs de greffe de foie infectés par le VHB sur une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) était ≈ 2 fois plus élevée chez les sujets sains ayant une fonction rénale normale. L’altération de la fonction rénale a contribué à l’augmentation de l’exposition à l’entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe: L’ ASC était 14% plus élevée chez les femmes que chez les hommes, en raison des différences dans la fonction rénale et le poids. Après ajustement pour les différences dans la clairance de la créatinine et le poids corporel, il n’y avait pas de différence d’exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujets âgés: l’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’entécavir a été évalué chez des sujets âgés de 65-83 ans (âge moyen 69 ans, 74 ans) et chez des sujets âgés de 20 à 40 ans (âge moyen) 29 ans, hommes 25 ans). L’ASC était 29% plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison de différences dans la fonction rénale et le poids. Après ajustement pour les différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, les sujets âgés avaient une ASC de 12,5% plus élevée que les sujets jeunes. L’analyse pharmacocinétique de population couvrant les patients âgés de 16 à 75 ans n’identifiait pas l’âge comme influençant significativement la pharmacocinétique de l’entécavir.

Race: l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas identifié la race comme influençant significativement la pharmacocinétique de l’entécavir. Cependant, des conclusions ne peuvent être tirées que pour les groupes caucasiens et asiatiques, car il y a trop peu de sujets dans les autres catégories.

Population pédiatrique: la pharmacocinétique de l’entécavir à l’état d’équilibre a été évaluée (étude 028) chez 24 patients âgés de 2 à <18 ans atteints d’hépatopathie non équilibrée et chez 19 sujets âgés de 2 à <18 ans atteints de HBeAg et exposés à la lamivudine. L’exposition à l’entécavir chez les sujets naïfs de nucléoside recevant des doses une fois par jour d’entécavir de 0,015 mg / kg jusqu’à une dose maximale de 0,5 mg était similaire à l’exposition obtenue chez les adultes recevant des doses une fois par jour de 0,5 mg. La Cmax, l’ASC (0-24) et la Cmin pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml et 0,28 ng / ml. L’exposition à l’entécavir chez les sujets ayant reçu une dose unique d’entécavir de 0,030 mg / kg et recevant une dose maximale de 1,0 mg était similaire à l’exposition chez les adultes recevant des doses uniques de 1,0 mg par jour. La Cmax, l’ASC (0-24) et la Cmin pour ces sujets étaient de 14,48 ng / ml, de 38,58 ng / h et de 0,47 ng / ml, respectivement.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études toxicologiques à doses répétées chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système nerveux central, pour laquelle les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois plus élevées chez l’homme (0,5 et 1 mg respectivement). Ce résultat n’a pas été observé dans les études à doses répétées chez d’autres espèces, y compris les singes recevant de l’entecavir tous les jours pendant 1 an à des expositions ≥ 100 fois celles observées chez l’homme.

Dans les études de toxicologie de la reproduction au cours desquelles les animaux ont reçu de l’entécavir pendant une période allant jusqu’à 4 semaines, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats mâles ou femelles exposés à des doses élevées. Les changements testiculaires (dégénérescence tubulaire séminifère) étaient évidents dans les études de toxicologie à doses répétées chez les rongeurs et les chiens à des expositions ≥ 26 fois celles chez l’homme. Aucun changement testiculaire n’était évident dans une étude de 1 an chez le singe.

Chez les rates et les lapines gravides recevant l’entécavir, aucun effet toxique de l’embryotoxicité et de la toxicité maternelle n’a été observé chez les humains ≥ 21 fois plus que chez l’humain. Chez le rat, toxicité maternelle, toxicité embryo-fœtale (résorptions), poids corporel inférieur du fœtus, malformations de la queue et des vertèbres, ossification réduite (vertèbres, sternebrae et phalanges) et vertèbres lombaires et côtes ont été observés à des expositions élevées. Chez le lapin, une toxicité embryo-fœtale (résorptions), une ossification réduite (hyoïde) et une augmentation de l’incidence de la 13e côte ont été observées à des expositions élevées. Dans une étude péri-postnatale chez le rat, aucun effet indésirable sur la progéniture n’a été observé. Dans une étude distincte où l’entécavir a été administré à des rates en lactation gravides à raison de 10 mg / kg, l’exposition du fœtus à l’entécavir et la sécrétion d’entécavir dans le lait ont été démontrées. Chez les rats juvéniles recevant l’entécavir des jours 4 à 80 après l’accouchement, une réponse acoustique modérée a été observée pendant la période de récupération (110 à 114 jours postnataux), mais pas pendant la période d’administration. dose ou dose équivalente pédiatrique. Compte tenu de la marge d’exposition, cette constatation est considérée comme d’importance clinique peu probable.

Aucune preuve de génotoxicité n’a été observée dans un essai de mutagénicité microbienne d’Ames, un essai de mutation génique sur des cellules de mammifères et un essai de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude du micronoyau et une étude de réparation de l’ADN chez le rat ont également été négatives. L’entécavir était clastogène aux cultures de lymphocytes humains à des concentrations sensiblement plus élevées que celles atteintes cliniquement.

Études de cancérogénicité de deux ans: chez les souris mâles, des augmentations de l’incidence des tumeurs pulmonaires ont été observées à des expositions ≥ 4 et ≥ 2 fois chez l’humain à 0,5 mg et 1 mg respectivement. Le développement tumoral a été précédé d’une prolifération de pneumocytes dans le poumon qui n’a pas été observée chez le rat, le chien ou le singe, ce qui indique qu’un événement clé dans le développement tumoral pulmonaire observé chez la souris était probablement spécifique de l’espèce. Des incidences accrues d’autres tumeurs incluant des gliomes cérébraux chez des rats mâles et femelles, des carcinomes hépatiques chez des souris mâles, des tumeurs vasculaires bénignes chez des souris femelles et des adénomes et carcinomes hépatiques chez des rats femelles ont été observées seulement à des expositions élevées. Cependant, les niveaux sans effet n’ont pu être établis avec précision. La prédictivité des résultats pour les humains n’est pas connue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Crospovidone

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Cellulose, microcristalline

Povidone

Revêtement de tablette:

Le dioxyde de titane

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80 (E433)

Baraclude 1 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Crospovidone

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Cellulose, microcristalline

Povidone

Revêtement de tablette:

Le dioxyde de titane

Hypromellose

Macrogol 400

Oxyde de fer rouge

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Blisters:

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Stocker dans le carton d’origine.

Bouteilles:

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque carton contient soit:

• 30 x 1 comprimé pelliculé; 3 plaquettes alvéolées de 10 x 1 comprimé pelliculé chacune dans des plaquettes alvéolaires perforées Alu / Alu, ou

• 90 x 1 comprimé pelliculé; 9 plaquettes thermoformées de 10 x 1 comprimé pelliculé chacune dans des plaquettes alvéolaires perforées Alu / Alu.

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque carton contient une bouteille.

Toutes les tailles d’emballage et tous les types de contenants ne peuvent pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA GEIE

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés

Paquets de pansements:

Bouteilles

EU / 1/06/343/003

EU / 1/06/343/006

EU / 1/06/343/001

Baraclude 1 mg comprimés pelliculés

Paquets de pansements:

Bouteilles

EU / 1/06/343/004

EU / 1/06/343/007

EU / 1/06/343/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 26 juin 2006

Date du dernier renouvellement: 26 juin 2011

10. Date de révision du texte

1er avril 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.