Baclofen 0.05mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Baclofen Aguettant 0.05mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Baclofen Aguettant 0.05 mg / ml solution injectable

1 ml de solution injectable contient 0,05 mg (50 microgrammes) de baclofène, 3,5 mg de sodium.

1 ampoule contient 0,05 mg (50 microgrammes) de baclofène, 3,5 mg de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide et incolore en ampoules.

Le pH de la solution est compris entre 5,5 et 6,8.

L’osmolarité de la solution est comprise entre 270 et 300 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Baclofen Aguettant est indiqué chez les patients présentant une spasticité chronique sévère résultant d’un traumatisme, de la sclérose en plaques ou d’autres troubles de la moelle épinière, qui ne réagissent pas au baclofène oral ou à d’autres agents antispastiques administrés par voie orale.

Baclofen Aguettant est efficace chez les patients adultes présentant une spasticité chronique sévère d’origine cérébrale, résultant par exemple d’une paralysie cérébrale, d’un traumatisme cérébral ou d’un accident vasculaire cérébral; Cependant, l’expérience clinique est limitée.

Population pédiatrique

Baclofène Aguettant est indiqué chez les patients âgés de 4 à 18 ans présentant une spasticité chronique sévère d’origine cérébrale ou spinale (associée à une lésion, une sclérose en plaques ou d’autres maladies de la moelle épinière) qui ne répondent pas aux antispastiques administrés par voie orale (baclofène / ou qui subissent des effets secondaires inacceptables à des doses orales efficaces.

4.2 Posologie et mode d’administration

Baclofen Aguettant est destiné à être administré en doses d’essai en bolus unique (par cathéter rachidien ou ponction lombaire) et, pour une utilisation chronique, dans des pompes implantables appropriées à l’administration continue de Baclofen Aguettant dans l’espace intrathécal (pompes certifiées UE). L’établissement du schéma posologique optimal exige que chaque patient subisse une phase initiale de dépistage avec bolus intrathécal, suivie d’une titration de dose individuelle très prudente avant le traitement d’entretien. L’administration intrathécale de Baclofen Aguettant à travers un système de livraison implanté ne doit être entreprise que par des médecins ayant les connaissances et l’expérience nécessaires. Des instructions spécifiques pour l’implantation, la programmation et / ou le remplissage de la pompe implantable sont données par les fabricants de pompes, et doivent être strictement respectées.

L’efficacité du baclofène intrathécal a été démontrée dans des études contrôlées randomisées avec une pompe certifiée par l’UE. Il s’agit d’un système d’administration implantable: un réservoir rechargeable est implanté sous la peau, principalement dans la paroi abdominale. Ce système est relié à un cathéter intrathécal qui passe par voie sous-cutanée dans l’espace sous-arachnoïdien.

Phase de test

Avant d’administrer le baclofène en perfusion intrathécale continue, les patients doivent présenter une réponse positive à l’administration d’une dose intrathécale dans une phase de test initiale. Habituellement, une dose d’essai bolus est administrée par ponction lombaire ou un cathéter intrathécal, afin de provoquer une réponse. Les patients doivent être exempts d’infection avant le dépistage, car la présence d’une infection sistémique peut empêcher une évaluation précise de la réponse. La dose initiale est généralement de 25 ou 50 microgrammes; la dose est généralement augmentée par paliers de 25 microgrammes à des intervalles d’au moins 24 heures, jusqu’à l’obtention d’une réponse d’environ 4 à 8 heures. La dose doit être injectée pendant au moins une minute par barbotage.

Des ampoules à faible dose (0,05 mg / ml) sont disponibles pour cette phase d’essai.

Un équipement de réanimation doit être disponible lors de l’injection de la première dose.

Les patients sont considérés comme des répondeurs positifs s’ils présentent une diminution significative du tonus musculaire et / ou de la fréquence et / ou de la sévérité des spasmes.

Il y a beaucoup de variabilité en ce qui concerne la sensibilité au baclofène intrathécal.

Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une seule dose d’essai de 25 microgrammes.

Les patients qui ne répondent pas à une dose d’essai de 100 microgrammes ne doivent pas recevoir d’autres doses et ne sont pas admissibles aux perfusions intrathécales continues.

La surveillance de la fonction respiratoire et cardiaque est essentielle durant cette phase, en particulier chez les patients atteints de maladie cardiopulmonaire et de faiblesse musculaire respiratoire ou chez ceux traités par des préparations de type benzodiazépine ou opiacés, qui présentent un risque plus élevé de dépression respiratoire.

Population pédiatrique

Phase de dépistage

La dose initiale de test de perforation lombaire chez les patients âgés de 4 à <18 ans devrait être de 25 à 50 μg / jour selon l’âge et la taille de l’enfant. Les patients qui ne réagissent pas peuvent recevoir une augmentation de dose de 25 μg / jour toutes les 24 heures. La dose de dépistage maximale ne doit pas dépasser 100 μg / jour chez les patients pédiatriques.

Phase de titrage

Une fois que la réponse du patient à Baclofen Aguettant a été établie comme positive par des doses d’essai, la perfusion intrathécale avec un système d’administration approprié est introduite. L’infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales et compliquer les tentatives d’ajustement de la dose.

Après l’implantation, la dose quotidienne totale initiale doit être déterminée en doublant la dose donnant un effet positif dans la phase de test et en l’administrant sur une période de 24 heures, sauf si l’effet de la dose bolus est maintenu pendant plus de 12 heures. Dans ce dernier cas, la dose quotidienne initiale doit être similaire à la dose dans la phase de test et doit être administrée sur une période de 24 heures. La dose ne doit pas être augmentée pendant les premières 24 heures. Après les 24 premières heures, la dose est ajustée lentement tous les jours pour obtenir l’effet désiré. Pour éviter toute surdose, les incréments ne doivent pas dépasser 10-30%. Patients avec spasticité de la genèse cérébrale: Après les premières 24 heures, la dose est ajustée lentement sur une base quotidienne, pour obtenir l’effet désiré. Pour éviter toute surdose, les augmentations ne doivent pas dépasser 5 – 15%.

Si une pompe programmable est utilisée, le dosage ne doit être augmenté qu’une fois toutes les 24 heures. Pour les pompes non-programmables fixées à un cathéter de 76 cm et avec un débit de 1 mI / jour, il est recommandé que la réponse ne soit évaluée qu’à intervalles de 48 heures. Si la posologie quotidienne a été significativement augmentée sans qu’aucun effet clinique n’ait été observé, le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être vérifiés.

Seule une expérience limitée est disponible avec des doses dépassant 1000 microgrammes / jour.

Pendant la phase de test, ainsi que pendant la période de titration suivant l’implantation, les patients doivent être étroitement surveillés dans un établissement avec tout l’équipement et le personnel nécessaires. L’équipement de réanimation doit être en attente immédiate en cas de réaction menaçant le pronostic vital ou l’apparition d’effets indésirables très graves. Afin de limiter les risques en phase périopératoire, la pompe ne doit être implantée que dans des centres disposant d’un personnel expérimenté.

Thérapie d’entretien

L’objectif clinique est de maintenir un tonus musculaire aussi normal que possible et de minimiser la fréquence et la gravité des spasmes sans induire d’effets secondaires intolérables. La dose la plus faible produisant une réponse adéquate doit être utilisée. La rétention d’une certaine spasticité est souhaitable pour éviter une sensation de “paralysie” de la part du patient. En outre, un certain degré de tonus musculaire et des spasmes occasionnels peuvent aider à soutenir la fonction circulatoire et peut-être prévenir la formation de thrombose veineuse profonde.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine spinique, la dose journalière peut être augmentée progressivement de 10 à 30% pour maintenir un contrôle symptomatique adéquat. Lorsque la spasticité est d’origine cérébrale, toute augmentation de la dose doit être limitée à 20% (intervalle: 5-20%).

Dans les deux cas, la dose quotidienne peut également être réduite de 10 à 20% si les patients souffrent d’effets secondaires.

Si une augmentation significative de la dose doit être soudainement nécessaire, cela indique une complication du cathéter (plicature ou délogement) ou un dysfonctionnement de la pompe.

Pour le traitement d’entretien à long terme par perfusion continue, la dose intrathécale de baclofène pour les patients atteints de spasticité de la genèse rachidienne est comprise entre 10 et 1000 microgrammes / jour, avec une réponse adéquate chez la plupart des patients avec 300-800 microgrammes / jour.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale, la dose d’entretien se situe entre 22 et 1400 microgrammes / jour, avec une dose quotidienne moyenne de 276 microgrammes par jour à 12 mois et de 307 microgrammes par jour à 24 mois.

Population pédiatrique:

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans présentant une spasticité d’origine cérébrale et spinale, la posologie initiale d’entretien de perfusion continue à long terme de Baclofen Aguettant varie de 25 à 200 mcg / jour (dose médiane: 100 mcg / jour). La dose quotidienne totale ayant tendance à augmenter au cours de la première année de traitement, la dose d’entretien doit être ajustée en fonction de la réponse clinique individuelle. L’expérience est limitée avec des doses supérieures à 1 000 microgrammes / jour.

L’innocuité et l’efficacité de Intrathecal Baclofen pour le traitement de la spasticité sévère d’origine cérébrale ou spinale chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies (voir également rubrique 4.4).

Environ 5% des patients recevant un traitement à long terme deviennent réfractaires à l’escalade de la dose. Cela peut être dû à un échec thérapeutique. L’expérience disponible est insuffisante pour formuler des recommandations sur les échecs thérapeutiques. Cependant, ce phénomène a parfois été traité à l’hôpital par une «pause médicament» consistant en une réduction progressive du baclofène intrathécal sur une période de 2 à 4 semaines et en passant à des méthodes alternatives de traitement de la spasticité (par exemple, sulfate de morphine sans conservateur intrathécal). Après cette période, la sensibilité au baclofène intrathécal peut être rétablie: le traitement doit être repris à la dose initiale de perfusion continue, suivi d’une phase de titration pour éviter un surdosage.

Des précautions doivent être prises lors du passage du baclofène intrathécal à la morphine et vice versa (voir «Interactions»).

Une surveillance clinique régulière est nécessaire pour évaluer les besoins posologiques du patient, vérifier que le système d’administration fonctionne correctement et noter tous les effets indésirables ou la présence d’une infection.

Arrêt du traitement.

Sauf dans les cas d’urgence associés à un surdosage, le traitement doit être interrompu progressivement avec des réductions de dose successives. Baclofen Aguettant ne doit pas être brusquement interrompu (voir “Précautions particulières et précautions”).

Administration: spécifications particulières.

Les ampoules de 10mg / 5ml, 40mg / 20ml et 10mg / 20ml Baclofen Aguettant ont été spécialement développées pour les pompes à perfusion.

La concentration exacte à sélectionner dépend de la dose quotidienne totale nécessaire, ainsi que du débit de perfusion minimum de la pompe. Veuillez vous référer au manuel du fabricant, qui contient toutes les recommandations spécifiques.

Méthode d’administration.

Dans la plupart des cas, Baclofen Aguettant est administré en perfusion continue directement après l’implantation. Une fois que le patient est stabilisé en termes de posologie quotidienne et d’aspects fonctionnels, et à condition que la pompe le permette, on peut passer à un mode d’administration plus complexe, pour permettre un contrôle optimal de la spasticité à différents moments de la journée. Par exemple, les patients présentant des spasmes nocturnes accrus peuvent nécessiter une augmentation de 20% du taux de perfusion horaire. Ce taux de perfusion modifié doit être programmé environ 2 heures avant l’effet clinique attendu.

Chaque ampoule est exclusivement à usage unique. Ne pas restériliser.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant l’administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients.

L’épilepsie réfractaire à la thérapie.

Le médicament ne doit pas être administré autrement que par voie intrathécale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Gestion médicale.

La pompe ne doit être implantée qu’après une évaluation stricte de la réponse du patient aux injections de bolus intrathécal baclofène et / ou à la titration de la dose. Compte tenu des risques associés à l’administration initiale et à l’adaptation posologique du baclofène intrathécal (dépression générale des fonctions du SNC, collapsus cardio-vasculaire et / ou dépression respiratoire), ces étapes doivent être effectuées sous surveillance médicale dans un centre disposant des équipements requis. directives données dans la section “Posologie et mode d’administration”. L’équipement de réanimation doit être en attente immédiate en cas de symptômes de surdosage qui menacent le pronostic vital. Les médecins doivent avoir une expérience adéquate du traitement chronique par perfusions intrathécales.

Surveillance des patients

Le patient doit être étroitement surveillé après l’implantation chirurgicale de la pompe, surtout pendant la phase initiale d’utilisation de la pompe et chaque fois que son débit et / ou la concentration en baclofène dans le réservoir sont réajustés, jusqu’à ce que la réponse du patient à la perfusion soit acceptable. stabilisé dans des limites raisonnables.

Il est essentiel que les risques d’une telle méthode de traitement soient précisément connus du patient, des médecins en charge de lui et de tous les soignants. Toute personne participant au traitement ou aux soins donnés au patient doit être clairement informée des symptômes de sous-dosage et de surdosage, des procédures à suivre en cas d’intoxication, ainsi que des mesures à prendre à la maison en ce qui concerne la pompe et le site d’insertion.

Pour les patients présentant une spasticité due à une lésion crânienne, il est recommandé de ne pas procéder à un traitement prolongé par Baclofen Aguettant tant que les symptômes de spasticité ne sont pas stables (c’est-à-dire au moins un an après la lésion).

Phase de test

Une surveillance étroite des fonctions respiratoire et cardiovasculaire est essentielle durant la phase initiale du test, en particulier en présence d’une maladie cardiopulmonaire ou d’une faiblesse musculaire respiratoire, ainsi que chez les patients recevant des médicaments de type benzodiazépine ou opiacé, car le risque de dépression respiratoire est augmenté dans de tels cas.

Toute infection doit être exclue avant la phase de test avec Baclofen Aguettant, car une infection systémique pourrait fausser l’évaluation de la réponse du patient à l’injection de Baclofen Aguettant.

Implantation de pompe.

Le patient doit être exempt d’infection avant l’implantation de la pompe, car le risque de complications postopératoires serait augmenté. De plus, une infection systémique pourrait compliquer l’ajustement de la dose. Une infection locale ou un mauvais positionnement du cathéter peut également entraîner une interruption de l’administration du médicament, ce qui peut entraîner un sevrage brutal du Baclofène Aguettant, accompagné de ses symptômes (voir «Interruption du traitement»).

Remplir le réservoir.

Ceci doit être effectué par un personnel formé et entièrement qualifié, conformément aux instructions du fabricant. Les intervalles entre chaque recharge doivent être soigneusement calculés pour éviter l’épuisement du réservoir, ce qui entraînerait une récurrence sévère de la spasticité ou des symptômes potentiellement mortels de sevrage au Baclofène Aguettant (voir «Interruption du traitement»). Le remplissage doit être effectué dans des conditions strictement aseptiques, afin d’éviter toute contamination microbienne ou toute infection grave du système nerveux central. Il devrait y avoir une période d’observation, adaptée à la situation clinique, après chaque remplissage ou manipulation du réservoir.

Une extrême prudence est requise lors du remplissage d’une pompe implantable équipée d’un orifice avec un accès direct au cathéter intrathécal, car une injection directe dans le cathéter peut conduire à un surdosage menaçant le pronostic vital.

Ajustement de dose: commentaires supplémentaires.

Baclofène Aguettant doit être utilisé avec précaution pour éviter une faiblesse excessive ou une chute lorsqu’un certain degré de spasticité est nécessaire pour se tenir debout et l’équilibre de la démarche, ou chaque fois que la spasticité contribue à l’entretien fonctionnel. Il peut être important de conserver une certaine quantité de tonus musculaire et de tolérer des spasmes occasionnels, afin de faciliter la fonction circulatoire et d’empêcher la formation possible d’une thrombose veineuse profonde.

Chaque fois que possible, tous les médicaments antispasmodiques oraux concomitants doivent être arrêtés pour éviter un surdosage possible ou des interactions indésirables; de préférence avant l’initiation de la perfusion de Baclofène Aguettant et sous surveillance médicale étroite. Cependant, toute réduction abrupte ou l’arrêt du traitement antispasmodique concomitant doit être évité lors d’un traitement chronique par Baclofen Aguettant.

Précautions dans des populations particulières.

Précautions chez les patients pédiatriques

Les enfants doivent avoir une masse corporelle suffisante pour recevoir la pompe implantable pour perfusion chronique. L’utilisation de baclofène intrathécal dans la population pédiatrique ne devrait être prescrite que par des médecins spécialistes possédant les connaissances et l’expérience nécessaires. Les données cliniques concernant l’innocuité et l’efficacité de Baclofen Intrathecal chez les enfants de moins de quatre ans sont très limitées.

L’insertion du cathéter trascutané pendant l’implantation de la pompe et la présence d’un tube PEG augmentent l’incidence des infections chez les enfants.

Groupes de patients spéciaux

Chez les patients présentant une circulation ralentie du LCR due, par exemple, à un blocage provoqué par une inflammation ou un traumatisme, la migration retardée de Baclofen Aguettant peut réduire l’efficacité antispasmodique et amplifier les effets indésirables.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose peut devoir être réduite pour tenir compte de l’état clinique ou du niveau de clairance rénale réduite.

Les patients présentant des troubles psychotiques, de la schizophrénie, des états confusionnels ou de la maladie de Parkinson doivent être traités avec précaution avec Baclofen Aguettant et soumis à une surveillance stricte chaque fois qu’une exacerbation de ces conditions a été observée après administration orale de baclofène. Les patients épileptiques doivent être particulièrement surveillés, car des crises peuvent survenir occasionnellement en cas de surdosage ou de retrait du médicament et même pendant le traitement d’entretien à des doses thérapeutiques de Baclofène Aguettant.

Baclofen Aguettant doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysréflexie autonome . La stimulation nociceptive ou le retrait brutal de Baclofen Aguettant peuvent précipiter de tels épisodes.

La même prudence s’impose en présence d’ insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire , car le baclofène peut aggraver de tels états.

Baclofène Aguettant est peu susceptible d’avoir un effet sur les maladies sous-jacentes, non liées au SNC , car la biodisponibilité systémique du produit après l’administration intrathécale est considérablement plus faible qu’avec la voie orale.

Sur la base des observations faites pendant le traitement par baclofène par voie orale, la prudence est recommandée dans les cas suivants: antécédents d’ulcères gastro-duodénaux, hypertonie sphinctérienne préexistante, insuffisance rénale.

Avec le baclofène par voie orale, de rares cas de taux élevés de SGOT (AST), de phosphatase alcaline et de glucose sanguin ont été enregistrés.

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans ont été traités par baclofène intrathécal au cours d’études cliniques sans problèmes spécifiques. Les patients âgés sont plus susceptibles d’éprouver des effets indésirables avec le baclofène par voie orale dans la phase de titration et cela peut également s’appliquer à Baclofen Aguettant. Cependant, comme la recherche de dose optimale est individualisée, le traitement des patients âgés ne posera probablement aucun problème spécifique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose quotidienne maximale, c’est-à-dire qu’il est essentiel «sans sodium».

Interruption du traitement

L’interruption brutale du baclofène intrathécal, pour une raison quelconque, caractérisée par une augmentation de la spasticité, du prurit, de la paresthésie et de l’hypotension, a entraîné des séquelles comprenant un état hyperactif avec des spasmes rapides et incontrôlés, une hyperthermie et des symptômes associés au syndrome malin des neuroleptiques. état et rigidité musculaire. Dans de rares cas, les crises d’épilepsie / état de mal épileptique, la rhabdomyolyse, la coagulopathie, la défaillance de plusieurs organes et la mort ont progressé. Tous les patients recevant un traitement par baclofène intrathécal sont potentiellement à risque de sevrage. Certaines caractéristiques cliniques associées au retrait intrathécal du baclofène peuvent ressembler à une dysréflexie autonome, à une infection (septicémie), à une hyperthermie maligne, à un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ou à d’autres états associés à un état hypermétabolique ou à une rhabdomyolyse étendue.

Les patients et leurs soignants doivent être informés de l’importance de respecter un calendrier pour les visites de remplissage et doivent être informés des signes et des symptômes du sevrage du baclofène, en particulier ceux qui apparaissent tôt au cours du syndrome de sevrage.

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage sont apparus quelques heures après l’arrêt du traitement par baclofène intrathécal. Les raisons courantes du retrait brutal du traitement par baclofène intrathécal comprenaient un dysfonctionnement du cathéter (en particulier une déconnexion), un volume excessivement bas dans le réservoir de la pompe et la fin de la vie de la batterie de la pompe; dans certains cas, l’erreur humaine a pu être à blâmer ou a joué un rôle contributif. La prévention du sevrage brutal du baclofène intrathécal nécessite une attention particulière à la programmation et à la surveillance du système de perfusion, à la planification des ordonnances / procédures et aux alarmes de pompe.

Il est extrêmement important que les instructions du fabricant pour l’implantation, la programmation de la pompe et / ou le remplissage du réservoir soient strictement suivies.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’expérience disponible n’est pas suffisamment systématique pour prédire quelles seraient les interactions spécifiques de Baclofen Aguettant avec d’autres médicaments.

Dans la mesure du possible, tous les médicaments antispasmodiques administrés par voie orale doivent être interrompus pour prévenir un surdosage ou des interactions indésirables; de préférence avant l’initiation de la perfusion de Baclofène Aguettant et sous surveillance médicale étroite.

Cependant, toute réduction abrupte ou l’arrêt du traitement antispasmodique concomitant doit être évité lors d’un traitement chronique par Baclofen Aguettant.

Une combinaison de morphine et de baclofène intrathécal a provoqué une hypotension chez un patient. Le risque de dyspnée ou d’autres symptômes du système nerveux central ne peut être exclu lors d’un traitement concomitant.

La co-administration avec d’autres agents via la voie intrathécale a été testée dans une mesure limitée et on sait peu de choses sur la sécurité de telles associations.

L’effet dépresseur sur le SNC de l’alcool et d’autres composés agissant à ce niveau peut être additif à ceux de Baclofen Aguettant.

Un traitement concomitant avec du baclofène oral et des antidépresseurs tricyciques peut augmenter l’effet du baclofène et induire une hypotonie musculaire marquée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation Baclofen Aguettant dans ce type de combinaisons.

Comme l’administration concomitante de baclofène par voie orale et d’antihypertenseurs peut augmenter la chute de la tension artérielle, il peut s’avérer nécessaire de surveiller la pression artérielle et de réajuster le dosage antihypertenseur.

Lors de l’administration concomitante de lévodopa, il existe un risque d’augmentation des effets indésirables associés à cette dernière (confusion mentale, hallucinations, agitation).

L’utilisation combinée de la morphine et du baclofène intrathécal a été responsable de l’hypotension chez un patient; la possibilité que cette association provoque une dyspnée ou d’autres symptômes du SNC ne peut être exclue.

4.6 Grossesse et allaitement

La fertilité

Des kystes de l’ovaire ont été trouvés par palpation chez environ% des patients atteints de sclérose en plaques traités avec du baclofène par voie orale pendant un an. Dans la plupart des cas, ces kystes ont disparu spontanément pendant que les patients continuaient à recevoir le médicament. Les kystes de l’ovaire sont connus pour apparaître spontanément dans une proportion de la population féminine normale.

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et suffisamment contrôlées chez les femmes enceintes. Le baclofène traverse la barrière placentaire. Baclofen Aguettant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Des études chez l’animal ont montré un effet tératogène du baclofène par administration orale (voir rubrique 5.3).

Lactation

On ne sait pas si des niveaux mesurables du produit peuvent être détectés dans le lait maternel des mères allaitantes traitées avec Baclofen Aguettant. Aux doses thérapeutiques orales, la substance active passe dans le lait maternel, mais dans des quantités si faibles que le nourrisson ne ressentira probablement aucun effet indésirable.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas de somnolence ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement intrathécal par baclofène. Les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent leur voiture, utilisent des machines dangereuses ou exécutent des activités potentiellement dangereuses en cas de vigilance réduite.

4.8 Effets indésirables

Dans de nombreux cas, un lien de causalité entre les effets observés et l’administration de baclofène ne peut être établi, car la plupart des effets indésirables signalés peuvent également être associés à la maladie sous-jacente. Néanmoins, certaines réactions fréquemment rapportées (somnolence, vertiges, céphalées, nausées, hypotension, hypotonie) semblent être liées au médicament. Ces effets sont principalement transitoires et se produisent principalement pendant la phase de test ou avec des changements de concentrations.

Tableau 1.

Les effets indésirables sont classés selon la classe et la fréquence du système, au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1 / 10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10000 à <1/1000), très rare (<1/10000)

Troubles du système nerveux

Très commun

somnolence (surtout pendant la phase de test)

Commun

sédation, vertiges / étourdissements, crises d’épilepsie (surtout en cas d’arrêt brusque du traitement), céphalées, paresthésie, troubles de l’accommodation / vision floue / diplopie, troubles de l’élocution, léthargie, asthénie, dépression respiratoire, insomnie, confusion / désorientation, anxiété, agitation , dépression.

Rare

hypothermie, nystagmus, dysphagie, ataxie, altération de la mémoire, idéation et tentative de suicide, euphorie, dysphorie, hallucinations, paranoïa.

Les troubles cardiaques

Commun

hypotension.

Rare

hypertension, bradycardie, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, pâleur.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

dyspnée, bradypnée, pneumonie.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

nausées / vomissements, constipation, bouche sèche, diarrhée, manque d’appétit, augmentation de la salivation.

Rare

déshydratation, iléus, ageusie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

urticaire, prurit, œdème facial ou périphérique.

Rare

alopécie, diaphorèse.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu eonneetive

Très commun

hypotonie musculaire (en particulier pendant la phase de test – effets transitoires).

Commun

l’hypertonie musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Commun

incontinence urinaire, rétention urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

dysfonction sexuelle

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Commun

douleur, fièvre / frissons.

Rare

symptômes de sevrage potentiellement mortels, à la suite d’une interruption soudaine de l’administration du médicament (voir «Interruption du traitement»)

Les effets indésirables dus au système d’administration (ex: délogement du cathéter, infection locale, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulation du système) ne sont pas mentionnés ici.

Dans un essai de dépistage, la présence d’un tube de PEG a augmenté l’incidence des infections profondes chez les enfants.

4.9 Surdosage

Le patient doit être étroitement surveillé pour tout signe ou symptôme de surdosage pendant tout le traitement, en particulier pendant la phase de test initiale et la phase de titration, mais également lorsque l’administration de Baclofen Aguettant est reprise après une brève suspension.

Les signes de surdosage peuvent apparaître soudainement ou insidieusement.

Symptômes de surdosage: hypotonie musculaire excessive, somnolence, étourdissements, vertiges, sédation, crises d’épilepsie, perte de conscience, ptyalisme, nausées et vomissements.

Une dépression respiratoire, une apnée et un coma surviennent en cas de surdosage important.

Un surdosage grave peut survenir, par exemple, si le contenu du cathéter passe par inadvertance dans l’espace intrathécal pendant la vérification de la perméabilité / positionnement du cathéter. Les erreurs de programmation, les augmentations de dose excessivement rapides et le traitement concomitant avec Baclofen oral représentent d’autres causes possibles de surdosage. Le dysfonctionnement de la pompe devrait également être étudié.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le traitement du surdosage avec Baclofen Aguettant. Les mesures suivantes sont généralement prises:

1) Vider le bacIofen restant de la pompe le plus rapidement possible.

2) Si nécessaire, intuber les patients souffrant de dépression respiratoire, jusqu’à ce que le médicament soit éliminé.

Certains rapports suggèrent que la physostigmine est capable d’abolir les effets du système nerveux central, en particulier la somnolence et la dépression respiratoire.

Cependant, la prudence s’impose lors de l’injection intraveineuse de physostigmine, car elle peut induire des crises d’épilepsie, une bradycardie et des troubles de la conduction cardiaque. Un test peut être effectué avec 1-2 mg de physostigmine IV sur une période de 5 à 10 minutes. Pendant ce temps, les patients doivent être soumis à une surveillance stricte. Des doses répétées de 1 mg peuvent être administrées à des intervalles de 30 à 60 minutes, afin de maintenir une ventilation et une vigilance adéquates si le patient réagit favorablement.

La physostigmine peut être inefficace en cas de surdosage massif et le patient peut devoir être placé sous ventilation artificielle.

À condition que la ponction lombaire ne soit pas contre-indiquée, l’évacuation de 30 à 40 ml de liquide céphalo-rachidien peut être envisagée à un stade précoce d’intoxication, afin de réduire la concentration de baclofène dans le liquide céphalo-rachidien.

Maintien de la fonction cardiovasculaire. Pendant les crises: injection intraveineuse prudente de diazépam.

La physostigmine est seulement recommandée pour la toxicité sévère non sensible aux mesures de soutien.

Chez les enfants, une dose de 0,02 mg / kg de physostigmine peut être administrée iv à un taux ne dépassant pas 0,5 mg par minute. Cette dose peut être répétée à des intervalles de 5 à 10 minutes jusqu’à l’obtention d’un effet thérapeutique ou l’administration d’une dose totale de 2 mg.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antispasmodique avec un site d’attaque spinal

Relaxants musculaires, autres agents à action centrale

Code ATC: M03B X01

Pharmacodynamique.

Le baclofène ralentit la transmission réflexe mono- et polysynaptique de la moelle épinière en stimulant les récepteurs du GABA B. La structure chimique du baclofène est analogue à celle de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), qui est un inhibiteur des neurotransmetteurs.

La transmission neuromusculaire n’est pas altérée par le baclofène. Le baclofène a une action antinociceptive. Dans les maladies neurologiques accompagnées de spasmes musculo-squelettiques, les propriétés du baclofène se manifestent non seulement sous la forme d’un effet sur les contractions musculaires réflexes, mais aussi par une réduction marquée de l’intensité des spasmes douloureux et du clonus. Le baclofène améliore la mobilité des patients en leur donnant une plus grande autonomie et facilite la physiothérapie.

Le baclofène déprime le SNC en général, provoquant la sédation, la somnolence, ainsi que la dépression respiratoire et cardiovasculaire.

Baclofen Aguettant peut être considéré comme une alternative aux procédures neurochirurgicales destructrices.

Le baclofène, introduit directement dans l’espace intrathécal, permet le traitement de la spasticité à des doses au moins 400 à 1 000 fois inférieures à ce qu’elles seraient par voie orale.

Bol intrathécal.

Le médicament commence habituellement à agir une demi-heure à une heure après l’administration d’une dose intrathécale unique. L’effet spasmolytique de pointe se manifeste environ 4 heures après l’administration et son action dure de 4 à 8 heures. Le début de l’action, la réponse maximale et la durée de l’effet peuvent varier d’un patient à l’autre, en fonction de la dose, de la sévérité des symptômes et de la méthode et du taux d’administration.

Infusion continue.

L’effet antispasmodique du baclofène commence 6 à 8 heures après le début de la perfusion continue et atteint son apogée dans les 24 à 48 heures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La nature intrathécale de l’administration et la circulation ralentie du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être prises en compte lors de l’interprétation des paramètres cinétiques suivants.

Absorption.

L’infusion directe dans le liquide céphalo-rachidien permet d’éviter les processus d’absorption et de mettre la substance en contact, par adsorption, avec les sites récepteurs de la corne dorsale de la moelle épinière.

Distribution.

Après une seule injection intrathécale / perfusion à court terme, le volume de distribution est compris entre 22 et 157 ml, calculé à partir des taux présents dans le LCR. Lorsqu’elles sont administrées sous forme de perfusions intrathécales continues, des doses quotidiennes de 50 à 1 200 microgrammes produisent des concentrations de baclofène à l’état d’équilibre de 130 à 1 240 ng / ml dans le LCR lombaire. Selon la demi-vie mesurée dans le LCR, les concentrations de LCR à l’état d’équilibre sont atteintes en 1 à 2 jours. Au cours de la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng / ml, ce qui confirme que le passage du baclofène à travers la barrière hémato-encéphalique est lent.

Élimination.

À la suite d’une seule injection de bolus intrathécal / perfusion à court terme de baclofène de 50 à 136 microgrammes, la demi-vie d’élimination du liquide céphalo-rachidien est de 1 à 5 heures. La demi-vie d’élimination du baclofène à l’état d’équilibre n’a pas été déterminée.

La clairance moyenne du liquide céphalorachidien est d’environ 30 ml / h après une injection d’un seul bolus et une perfusion continue dans l’espace sous-arachnoïdien lombaire à l’aide d’une pompe implantable.

Pendant la perfusion intrathécale continue, une fois l’état d’équilibre atteint, un gradient de concentration de baclofène est établi entre 1,8: 1 et 8,7: 1 (moyenne = 4: 1) entre le LCR lombaire et le LCR sous-arachnoïdien. Ceci est d’importance clinique, car la spasticité des membres inférieurs peut être traitée efficacement sans influencer fortement les membres supérieurs, avec moins d’effets nerveux centraux indésirables dus à l’action du médicament sur les centres cérébraux.

5.3 Données de sécurité précliniques

Une étude de 2 ans avec des rats (voie orale) a montré que le baclofène n’est pas cancérogène. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l’incidence des kystes de l’ovaire et une augmentation moins marquée de l’incidence des glandes surrénales hypertrophiques et / ou hémorragiques. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Les tests de mutagenèse in vivo et in vitro n’ont montré aucun effet mutagène.

Le baclofène oral augmente l’incidence des omphalocèles (hémiies ventrales) chez les fœtus des rats à fortes doses. Aucun effet tératogène n’a été noté chez la souris.

Une augmentation de l’incidence d’ossification incomplète du stème chez les fœtus de rats ayant reçu de fortes doses de baclofène par voie orale a été observée. Le baclofène oral à fortes doses a également augmenté l’incidence des noyaux phalangiens non ossifiés des membres antérieurs et des membres postérieurs chez les fœtus de lapin.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

Il a été démontré que le dextrose est incompatible avec le baclofène, car une réaction chimique se produit entre les deux substances.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

5 années

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Baclofène Aguettant 0.05 mg / ml

Ampoules de 2 mL en verre transparent incolore de type I avec marqueur de cassure et anneaux de couleur bleue.

Boîte de 5 et 10 ampoules contenant 1 ml de solution.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit restant doit être éliminé.

Instructions pour les instructions d’utilisation.

Baclofen Aguettant est conçu pour les injections intrathécales et les perfusions continues et est administré selon les spécifications accompagnant chaque système de perfusion.

La stabilité.

Le baclofène intrathécal s’est révélé stable pendant 180 jours dans les pompes implantables homologuées dans l’UE.

Chaque fois que cela est possible avant de les administrer, il convient de vérifier la présence de particules et toute modification de la couleur des médicaments à usage parentéral.

Instructions spécifiques pour l’administration

La concentration exacte à sélectionner dépend de la dose quotidienne totale nécessaire, ainsi que du débit de perfusion minimum de la pompe. Veuillez vous référer au manuel d’utilisation du fabricant pour toutes les recommandations spécifiques.

Dilution.

Si les utilisateurs souhaitent obtenir des concentrations autres que 50, 500 ou 2000 microgrammes / ml, Baclofen Aguettant doit être dilué dans des conditions aseptiques dans une solution injectable de chlorure de sodium stérile et sans conservateur.

Systèmes d’administration

Plusieurs systèmes ont été utilisés pour l’administration à long terme de baclofène intrathécal. Parmi celles-ci, on peut mentionner les pompes certifiées par l’UE, qui sont des systèmes implantables équipés d’un réservoir rechargeable, et qui sont implantées – sous anesthésie locale ou générale – sous la peau ou dans une poche située principalement dans la paroi abdominale. Ces systèmes sont connectés à un cathéter intrathécal qui passe par voie sous-cutanée dans l’espace sous-arachnoïdien.

Avant d’utiliser ces systèmes, les utilisateurs doivent s’assurer que les spécifications de tecnica, ainsi que la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir, remplissent les conditions requises pour l’administration intrathécale de baclofène intrathécal.

7. Titulaire de l’autorisation

Laboratoire Aguettant

1, rue Alexander Fleming

69007 Lyon

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14434/0024

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/08/2010

10. Date de révision du texte

15/10/2014