Arixtra fondaparinux solution injectable de sodium 1,5 mg / 0,3 ml


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1. Nom du médicament

Arixtra 1,5 mg / 0,3 ml solution injectable, seringue préremplie.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient (s) avec effet connu: Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et est donc essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

La solution est un liquide clair et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les adultes subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs, comme une fracture de la hanche, une chirurgie majeure du genou ou une arthroplastie de la hanche.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les adultes subissant une chirurgie abdominale jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients subissant une chirurgie du cancer de l’abdomen (voir rubrique 5.1).

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez des patients adultes adultes jugés à haut risque de TEV et immobilisés en raison d’une maladie aiguë telle qu’une insuffisance cardiaque et / ou des troubles respiratoires aigus et / ou une maladie infectieuse ou inflammatoire aiguë.

Traitement des adultes présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée symptomatique aiguë des membres inférieurs sans thrombose veineuse profonde concomitante (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Patients subissant une chirurgie orthopédique ou abdominale majeure

La dose recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-opératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fermeture chirurgicale à condition que l’hémostase ait été établie.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que le risque de thrombo-embolie veineuse ait diminué, habituellement jusqu’à ce que le patient soit ambulatoire, au moins 5 à 9 jours après la chirurgie. L’expérience montre que chez les patients subissant une chirurgie de fracture de la hanche, le risque de TEV continue au-delà de 9 jours après la chirurgie. Chez ces patients, l’utilisation d’une prophylaxie prolongée avec fondaparinux doit être envisagée jusqu’à 24 jours supplémentaires (voir rubrique 5.1).

Patients médicaux présentant un risque élevé de complications thromboemboliques sur la base d’une évaluation individuelle des risques

La dose recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée. Une durée de traitement de 6-14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients médicaux (voir rubrique 5.1).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle

La dose recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Les patients éligibles au traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une thrombose veineuse superficielle, isolée, symptomatique, isolée et spontanée des membres inférieurs, d’au moins 5 cm de longueur et documentée par une investigation échographique ou d’autres méthodes objectives. Le traitement doit être instauré dès que possible après le diagnostic et après exclusion de la TVP concomitante ou de la thrombose veineuse superficielle à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et jusqu’à un maximum de 45 jours chez les patients à haut risque de complications thromboemboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les patients pourraient être invités à s’auto-injecter le produit lorsqu’ils sont jugés disposés et capables de le faire. Les médecins devraient fournir des instructions claires pour l’auto-injection.

Les patients devant subir une intervention chirurgicale ou d’autres procédures invasives

Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle devant subir une intervention chirurgicale ou d’autres interventions invasives, le fondaparinux, dans la mesure du possible, ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant la chirurgie. Le fondaparinux peut être redémarré au moins 6 heures après l’intervention, à condition que l’hémostase ait été obtenue.

Populations spéciales

Chez les patients opérés, la première injection de fondaparinux nécessite une observance stricte chez les patients ≥75 ans et / ou avec un poids corporel <50 kg et / ou avec insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml / min.

La première administration de fondaparinux doit être administrée au plus tôt 6 heures après la fermeture chirurgicale. L’injection ne doit pas être administrée sauf si une hémostase a été établie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Prévention de la TEV – Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <20 ml / min (voir rubrique 4.3). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune réduction de dose n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine> 50 ml / min).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <20 ml / min (voir rubrique 4.3). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune réduction de dose n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine> 50 ml / min). L’innocuité et l’efficacité de 1,5 mg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.4.)

Insuffisance hépatique

Prévention de la TEV – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, car ce groupe de patients n’a pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – L’innocuité et l’efficacité du fondaparinux chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ayant pas été étudiés, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique – Le fondaparinux n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 17 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Faible poids

Prévention de la TEV – Les patients pesant moins de 50 kg courent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux diminue avec le poids. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – L’innocuité et l’efficacité du fondaparinux chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg n’ont pas été étudiées , par conséquent, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Le fondaparinux est administré par injection sous-cutanée profonde pendant que le patient est allongé. Les sites d’administration doivent alterner entre la paroi abdominale postérolatérale gauche et droite et la paroi abdominale postérolatérale gauche et droite. Pour éviter la perte de médicament lors de l’utilisation de la seringue préremplie, ne pas expulser la bulle d’air de la seringue avant l’injection. La longueur totale de l’aiguille doit être insérée perpendiculairement dans un pli cutané maintenu entre le pouce et l’index; le pli cutané doit être maintenu pendant toute l’injection.

Pour des instructions supplémentaires concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– saignement actif cliniquement significatif

– endocardite bactérienne aiguë

– insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine <20 ml / min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le fondaparinux est destiné à un usage sous-cutané seulement. Ne pas administrer par voie intramusculaire .

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, tels que ceux présentant des troubles hémorragiques congénitaux ou acquis (p. Ex. Numération plaquettaire <50 000 / mm 3 ), maladie gastro-intestinale ulcérative active et hémorragie intracrânienne récente ou peu après le cerveau. ou chirurgie ophtalmique et dans des groupes de patients spéciaux, comme indiqué ci-dessous.

Pour la prévention de la TEV – Les agents susceptibles d’augmenter le risque d’hémorragie ne doivent pas être administrés en concomitance avec le fondaparinux. Ces agents comprennent la desirudine, les agents fibrinolytiques, les antagonistes des récepteurs GP IIb / IIIa, l’héparine, les héparinoïdes ou l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Au besoin, un traitement concomitant par un antagoniste de la vitamine K doit être administré conformément à l’information de la section 4.5. Les autres antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si la co-administration est essentielle, une surveillance étroite est nécessaire.

Pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle , le Fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients traités simultanément avec d’autres médicaments augmentant le risque d’hémorragie.

Les patients atteints de thrombose veineuse superficielle

La présence d’une thrombose veineuse superficielle supérieure à 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée et la TVP concomitante doit être exclue par échographie de compression ou par des méthodes objectives avant le début du traitement par fondaparinux. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle avec TVP concomitante ou avec une thrombose veineuse superficielle à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et 5.1).

L’innocuité et l’efficacité du fondaparinux 2,5 mg n’ont pas été étudiées dans les groupes suivants: patients présentant une thrombose veineuse superficielle à la suite d’une sclérothérapie ou compliquant une ligne intraveineuse, patients ayant des antécédents de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant des antécédents de maladie thromboembolique veineuse au cours des 6 mois précédents ou de cancer actif (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Anesthésie rachidienne / péridurale

Chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure, les hématomes épiduraux ou rachidiens pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente ne peuvent être exclus avec l’utilisation concomitante du fondaparinux et de l’anesthésie spinale / péridurale ou de la ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être plus élevé avec l’utilisation post-opératoire de cathéters périduraux à demeure ou l’utilisation concomitante d’autres médicaments affectant l’hémostase.

Patients âgés

La population âgée présente un risque accru de saignement. La fonction rénale diminuant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une élimination réduite et une augmentation de l’exposition au fondaparinux (voir rubrique 5.2). Le fondaparinux devrait être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Faible poids

Prévention de la TEV – Les patients pesant moins de 50 kg courent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux diminue avec le poids. Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du fondaparinux pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients pesant moins de 50 kg. Par conséquent, le fondaparinux n’est pas recommandé pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Prévention de la TEV – On sait que le fondaparinux est principalement excrété par le rein. Les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min présentent un risque accru de saignement et de TEV et doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Les données cliniques disponibles chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min sont limitées.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <20 ml / min (voir rubrique 4.3). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’innocuité et l’efficacité de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.

Insuffisance hépatique sévère

Prévention de la TEV – L’ ajustement posologique du fondaparinux n’est pas nécessaire. Cependant, l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d’un risque accru de saignement dû à une déficience des facteurs de coagulation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle – Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du fondaparinux pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, le fondaparinux n’est pas recommandé pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH. L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de manière formelle chez les patients atteints de TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4 et ne présente pas de réaction croisée avec les sérums des patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Cependant, de rares cas spontanés de TIH ont été signalés chez des patients traités par fondaparinux. À ce jour, une association causale entre le traitement par fondaparinux et l’apparition de TIH n’a pas été établie.

Allergie au latex

Le protecteur d’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc de latex naturel sec qui peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes sensibles au latex.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le risque de saignement est augmenté avec l’administration concomitante de fondaparinux et d’agents susceptibles d’augmenter le risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les inhibiteurs plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n’interagissaient pas avec la pharmacocinétique du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) dans les études d’interaction était plus élevée que la dose recommandée pour les présentes indications. Le fondaparinux n’a pas influencé l’activité INR de la warfarine, ni le temps de saignement sous traitement par l’acide acétylsalicylique ou le piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre.

Traitement de suivi avec un autre médicament anticoagulant

Si un traitement de suivi doit être initié avec de l’héparine ou des HBPM, la première injection doit, en règle générale, être administrée un jour après la dernière injection de fondaparinux.

Si un traitement de suivi par un antagoniste de la vitamine K est nécessaire, le traitement par fondaparinux doit être poursuivi jusqu’à ce que la valeur de l’INR cible soit atteinte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fondaparinux chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition et le développement postnatal en raison d’une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

Le fondaparinux est excrété dans le lait de rat, mais on ne sait pas si le fondaparinux est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L’absorption orale par l’enfant est cependant improbable.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet du fondaparinux sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal ne montrent aucun effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont les complications hémorragiques (divers sites incluant de rares cas de saignements intracrâniens / intracérébraux et rétropéritonéaux) et l’anémie. Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

L’innocuité du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez 3 595 patients subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs traités jusqu’à 9 jours, chez 327 patients ayant subi une fracture de la hanche traités pendant 3 semaines après une prophylaxie initiale de 1 semaine, 1 407 patients subissant une chirurgie abdominale traités jusqu’à 9 jours, et chez 425 patients médicaux à risque de complications thromboemboliques traités jusqu’à 14 jours.

Les effets indésirables rapportés par le chercheur au moins potentiellement liés au fondaparinux sont présentés dans chaque groupe de fréquence (très fréquent ≥ 1/10; commun: ≥ 1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000 à <1 / 100, rares: ≥ 1/10 000 à <1/1 000, très rares <1/10 000) et la classification des organes du système par ordre décroissant de gravité; ces effets indésirables doivent être interprétés dans le contexte chirurgical et médical.

Classe d’organe de système

MedDRA

Effets indésirables chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs et / ou une chirurgie abdominale

Les effets indésirables chez les patients médicaux

Infections et infestations

Rare: infection de la plaie post-opératoire

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: hémorragie post-opératoire, anémie

Peu fréquent: saignement (épistaxis, gastro-intestinal, hémoptysie, hématurie, hématome) thrombocytopénie, purpura, thrombocytémie, anomalie plaquettaire, trouble de la coagulation

Fréquent: saignement (hématome, hématurie, hémoptysie, hémorragie gingivale)

Peu fréquent: anémie

Troubles du système immunitaire

Rare: réaction allergique (y compris des cas très rares d’angio-œdème, réaction anaphylactoïde / anaphylactique)

Rare: réaction allergique (y compris des cas très rares d’angio-œdème, réaction anaphylactoïde / anaphylactique)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: hypokaliémie

Troubles du système nerveux

Rares: anxiété, somnolence, vertiges, vertiges, maux de tête, confusion

Troubles vasculaires

Rare: hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rares: dyspnée, toux

Peu fréquent: dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Peu fréquent: nausées, vomissements

Rares: douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite, constipation, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: enzymes hépatiques augmentées, fonction hépatique anormale

Rare: bilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: éruption cutanée, prurit

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: œdème, œdème périphérique, fièvre, sécrétion de plaie

Rares: douleurs thoraciques, fatigue, bouffées de chaleur, douleurs dans les jambes, œdème génital, bouffées de chaleur, syncope

Peu fréquent : douleur thoracique

Dans d’autres études ou après commercialisation, de rares cas d’hémorragies intracrâniennes / intracérébrales et rétropéritonéales ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’ annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de fondaparinux supérieures au régime recommandé peuvent entraîner un risque accru de saignement. Il n’y a pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques devrait entraîner l’arrêt du traitement et la recherche de la cause primaire. L’initiation d’une thérapie appropriée telle que l’hémostase chirurgicale, le remplacement du sang, la transfusion de plasma frais, la plasmaphérèse doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques.

Code ATC: B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective médiée par l’antithrombine III (ATIII) du facteur Xa. En se liant sélectivement à ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) la neutralisation innée du facteur Xa par ATIII. La neutralisation du facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation sanguine et inhibe à la fois la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (facteur II activé) et n’a aucun effet sur les plaquettes.

À la dose de 2,5 mg, le fondaparinux n’affecte pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de coagulation partielle activée (TCA), le temps de coagulation activé (TCA) ou le temps de prothrombine (PT) / International Normalized Ratio (INR). activité. Cependant, des rapports spontanés rares de prolongation de aPTT ont été reçus.

Le fondaparinux ne présente pas de réaction croisée avec les sérums de patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine.

Etudes cliniques

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs traités jusqu’à 9 jours

Le programme clinique fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV), à savoir la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et l’embolie pulmonaire (EP) chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs. comme fracture de la hanche, chirurgie majeure du genou ou chirurgie de remplacement de la hanche. Plus de 8 000 patients (fracture de la hanche – 1 711, arthroplastie de la hanche – 5 829, chirurgie majeure du genou – 1 367) ont été étudiés dans des études cliniques de phase II et III contrôlées. Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour commencé 6-8 heures après l’opération a été comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour commencé 12 heures avant l’opération, ou 30 mg deux fois par jour commencé 12-24 heures après l’opération.

Dans une analyse groupée de ces études, la posologie recommandée de fondaparinux par rapport à l’énoxaparine était associée à une diminution significative (54% [IC 95%, 44%, 63%]) du taux de TEV évalué jusqu’au jour 11 après la chirurgie, quel que soit le type d’intervention chirurgicale pratiquée. La majorité des événements ont été diagnostiqués par une phlébographie préprogrammée et consistaient principalement en TVP distale, mais l’incidence de TVP proximale était également significativement réduite. L’incidence de la TEV symptomatique, y compris l’EP, n’était pas significativement différente entre les groupes de traitement.

Dans les études comparant l’énoxaparine à 40 mg une fois par jour et commencé 12 heures avant la chirurgie, une hémorragie majeure a été observée chez 2,8% des patients sous fondaparinux traités avec la dose recommandée, contre 2,6% avec l’énoxaparine.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les patients subissant une chirurgie de fracture de la hanche traités jusqu’à 24 jours après une prophylaxie initiale d’une semaine

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont été traités par 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour pendant 7 jours et +/- 1 jours après une chirurgie de fracture de la hanche. À la fin de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour ou un placebo pendant 21 +/- 2 jours supplémentaires. Le fondaparinux a entraîné une réduction significative du taux global de TEV par rapport au placebo [3 patients (1,4%) vs 77 patients (35%), respectivement]. La majorité (70/80) des événements de TEV enregistrés étaient des cas de TVP non symptomatiques détectés par voie venogène. Le fondaparinux a également entraîné une réduction significative du taux de TEV symptomatique (TVP et / ou EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%), respectivement], y compris deux PE fatales dans le groupe placebo. Des hémorragies majeures, toutes au site opératoire et aucune mortelle, ont été observées chez 8 patients (2,4%) traités par 2,5 mg de fondaparinux contre 2 (0,6%) avec un placebo.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les patients subissant une chirurgie abdominale jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients subissant une chirurgie du cancer abdominale

Dans une étude clinique en double aveugle, 2 927 patients ont été randomisés pour recevoir 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour ou 5 000 UI de daltéparine une fois par jour, avec une injection préopératoire de 2 500 UI et une première injection postopératoire de 2 500 UI pendant 7 + 2 jours. Les principaux sites de chirurgie étaient colique / rectale, gastrique, hépatique, cholécystectomie ou autre voie biliaire. Soixante-neuf pour cent des patients ont subi une chirurgie pour le cancer. Les patients en cours de chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, de chirurgie laparoscopique ou de chirurgie vasculaire n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cette étude, l’incidence de la TEV totale était de 4,6% (47/1027) avec le fondaparinux, contre 6,1%: (62 / 1,021) avec la daltéparine: réduction du risque relatif [IC95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5 %]. La différence dans les taux de TEV totaux entre les groupes de traitement, qui n’était pas statistiquement significative, était principalement due à une réduction de la TVP distale asymptomatique. L’incidence de TVP symptomatique était similaire entre les groupes de traitement: 6 patients (0,4%) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3%) dans le groupe daltéparine. Dans le grand sous-groupe de patients opérés d’un cancer (69% de la population de patients), le taux de TEV était de 4,7% dans le groupe fondaparinux, contre 7,7% dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4% des patients du groupe fondaparinux et chez 2,4% du groupe daltéparine.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les patients à risque élevé de complications thromboemboliques en raison d’une mobilité réduite au cours d’une maladie aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont été traités par fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou par placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients médicaux gravement malades, âgés de ≥ 60 ans, nécessitant un repos au lit pendant au moins quatre jours et hospitalisés pour une insuffisance cardiaque congestive NYHA classe III / IV et / ou une maladie respiratoire aiguë et / ou une maladie infectieuse ou inflammatoire aiguë. Le fondaparinux a significativement réduit le taux global de TEV par rapport au placebo [18 patients (5,6%) vs 34 patients (10,5%), respectivement]. La majorité des événements étaient des TVP distales asymptomatiques. Le fondaparinux a également significativement réduit le taux de PE fatale [0 patients (0,0%) vs 5 patients (1,2%), respectivement]. Des hémorragies majeures ont été observées chez 1 patient (0,2%) de chaque groupe.

Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée symptomatique aiguë sans thrombose veineuse profonde concomitante (TVP)

Un essai clinique randomisé, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle isolée spontanée symptomatique aiguë des membres inférieurs, d’au moins 5 cm de long, confirmée par échographie de compression. Les patients n’étaient pas inclus s’ils présentaient une TVP ou une thrombose veineuse superficielle concomitante à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale. Les patients étaient exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), un faible poids corporel (<50 kg), un cancer actif, un EP symptomatique ou un antécédent récent de TVP / EP (<6 mois) ou superficielle. thrombose veineuse (<90 jours), ou une thrombose veineuse superficielle associée à une sclérothérapie ou une complication d’une ligne IV, ou ils étaient à haut risque de saignement.

Les patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 45 jours en plus des bas élastiques, des analgésiques et / ou des anti-inflammatoires topiques anti-inflammatoires non stéroïdiens. Le suivi s’est poursuivi jusqu’au jour 77. La population étudiée était de 64% de femmes, avec un âge médian de 58 ans, 4,4% avaient une clairance de la créatinine <50 ml / min.

Le principal critère d’efficacité, composé d’EP symptomatique, de TVP symptomatique, d’extension symptomatique de la thrombose veineuse superficielle, de réapparition symptomatique de thrombose veineuse superficielle ou de Décès jusqu’au jour 47, a été significativement réduit de 5,9% chez les patients sous placebo à 0,9% chez 2,5 mg de fondaparinux (réduction du risque relatif: 85,2%, IC à 95%, 73,7% à 91,7% [p <0,001]). L’incidence de chaque composante thromboembolique du critère principal était également significativement réduite chez les patients traités par fondaparinux: PE symptomatique [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p = 0,031)], TVP symptomatique [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); réduction du risque relatif 83,4% (p <0,001)], extension symptomatique de la thrombose veineuse superficielle [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); réduction du risque relatif 92,2% (p <0,001)], récidive symptomatique de la thrombose veineuse superficielle [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); réduction du risque relatif 79,2% (p <0,001)].

Les taux de mortalité étaient faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1%) dans le groupe fondaparinux versus 1 décès (0,1%) dans le groupe placebo.

L’efficacité a été maintenue jusqu’au jour 77 et était constante dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris les patients atteints de varices et les patients atteints de thrombose veineuse superficielle située sous le genou.

Des saignements majeurs au cours du traitement sont survenus chez 1 patient (0,1%) sous fondaparinux et 1 patient (0,1%) sous placebo. Des saignements non majeurs cliniquement significatifs sont survenus chez 5 (0,3%) patients sous fondaparinux et 8 (0,5%) patients sous placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est complètement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue à 100%). Après une seule injection sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez de jeunes sujets sains, la concentration plasmatique maximale (C max = 0,34 mg / l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques de la moitié des valeurs moyennes de Cmax sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez les sujets âgés en bonne santé, la pharmacocinétique du fondaparinux est linéaire dans la gamme de 2 à 8 mg par voie sous-cutanée. Après une administration quotidienne unique, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu après 3 à 4 jours avec une augmentation de 1,3 fois de la Cmax et de l’ASC.

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) à l’état d’équilibre du fondaparinux chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche recevant 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour sont: C max (mg / l) – 0,39 (31%), T max (h) – 2,8 ) et C min (mg / l) -0,14 (56%). Chez les patients présentant une fracture de la hanche, associée à un âge avancé, les concentrations plasmatiques de fondaparinux à l’état d’équilibre sont: C max (mg / l) – 0,50 (32%), C min (mg / l) – 0,19 (58%).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est limité (7-11 litres). In vitro , le fondaparinux est hautement et spécifiquement lié à la protéine antithrombine avec une concentration plasmatique dose-dépendante (98,6% à 97,0% dans la plage de concentration de 0,5 à 2 mg / l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement à d’autres protéines plasmatiques, y compris le facteur plaquettaire 4 (PF4).

Étant donné que le fondaparinux ne se lie pas de manière significative aux protéines plasmatiques autres que l’ATIII, aucune interaction avec d’autres médicaments par déplacement de liaison protéique n’est attendue.

Biotransformation

Bien que non complètement évalué, il n’y a aucune évidence de métabolisme de fondaparinux et en particulier aucune évidence pour la formation des métabolites actifs.

Le fondaparinux n’inhibe pas les CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro . Ainsi, le fondaparinux ne devrait pas interagir avec d’autres médicaments in vivo en inhibant le métabolisme médié par le CYP.

Élimination

La demi-vie d’élimination (t ½ ) est d’environ 17 heures chez les sujets jeunes en bonne santé et d’environ 21 heures chez les sujets âgés en bonne santé. Fondaparinux est excrété à 64 – 77% par le rein comme composé inchangé.

Populations spéciales

Patients pédiatriques – Fondaparinux n’a pas été étudié dans cette population pour la prévention de la TEV ou pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle.

Patients âgés – La fonction rénale peut diminuer avec l’âge et, par conséquent, la capacité d’élimination du fondaparinux peut être réduite chez les personnes âgées. Chez les patients> 75 ans subissant une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois plus faible que chez les patients <65 ans.

Insuffisance rénale – Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml / min) et en moyenne 2 fois plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance plasmatique est environ 5 fois inférieure à celle de la fonction rénale normale. Les demi-vies terminales associées étaient de 29 h chez les patients modérés et de 72 h chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Sexe – Aucune différence entre les sexes n’a été observée après ajustement pour le poids corporel.

Race – Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées de manière prospective. Cependant, les études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas révélé de profil pharmacocinétique différent de celui des sujets sains caucasiens. De même, aucune différence de clairance plasmatique n’a été observée entre les patients noirs et caucasiens subissant une chirurgie orthopédique.

Poids corporel – La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids corporel (augmentation de 9% par 10 kg).

Insuffisance hépatique – Après une seule dose sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (catégorie B de Child-Pugh), la C max et l’ASC totales et liées ont diminué respectivement de 22% et de 39% aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques inférieures de fondaparinux ont été attribuées à une diminution de la liaison à l’ATIII en raison des concentrations plasmatiques plus faibles d’ATIII chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui a entraîné une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations non liées de fondaparinux ne devraient pas être modifiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de la pharmacocinétique.

La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la toxicité pour la reproduction en raison d’une exposition limitée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour les injections

Acide hydrochlorique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Baril de verre de type I (1 ml) fixé avec une aiguille de calibre 27 x 12,7 mm et bouché avec un bouchon de plongeur en élastomère bromobutyle ou chlorobutyle.

Arixtra est disponible en boîtes de 2, 7, 10 et 20 seringues préremplies. Il y a deux types de seringues:

• seringue avec un piston jaune et un système de sécurité automatique

• seringue avec piston jaune et système de sécurité manuel.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’injection sous-cutanée est administrée de la même manière qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

L’instruction pour l’auto-administration est mentionnée dans la notice.

Le système de protection des aiguilles des seringues pré-remplies Arixtra a été conçu avec un système de sécurité pour protéger contre les piqûres d’aiguille après l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/206 / 005-008

EU / 1/02/206/024

EU / 1/02/206/025

EU / 1/02/206/026

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 mars 2002

Date du dernier renouvellement: 21 mars 2007

10. Date de révision du texte

09/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu