Arava 100mg comprimés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Arava 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 100 mg de léflunomide.

Excipient s à effet connu

Chaque comprimé contient 138,42 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, portant l’inscription ZBP d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Léflunomide est indiqué pour le traitement des patients adultes avec:

• la polyarthrite rhumatoïde active en tant que «médicament antirhumatismal modificateur de la maladie» (ARMM),

• arthrite psoriasique active.

Un traitement récent ou concomitant avec des DMARD hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru de réactions indésirables graves; par conséquent, l’initiation du traitement par le léflunomide doit être soigneusement examinée en ce qui concerne ces aspects avantages / risques.

De plus, le passage du léflunomide à un autre DMARD sans suivre la procédure d’élimination (voir rubrique 4.4) peut également augmenter le risque de réactions indésirables graves, même longtemps après la commutation.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des spécialistes expérimentés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrite psoriasique.

L’alanine aminotransférase (ALT) ou la glutamopyruvate transférase sérique (SGPT) et une numération globulaire complète, y compris une numération leucocytaire différentielle et une numération plaquettaire, doivent être vérifiées simultanément et à la même fréquence:

• avant l’initiation du léflunomide

• toutes les deux semaines pendant les six premiers mois de traitement, et

• toutes les 8 semaines par la suite (voir rubrique 4.4).

Posologie

• Dans la polyarthrite rhumatoïde: le traitement par le léflunomide est habituellement instauré avec une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).

La dose d’entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour, selon la gravité (activité) de la maladie.

• Dans l’arthrite psoriasique: le traitement par le léflunomide est instauré avec une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut encore s’améliorer jusqu’à 4 à 6 mois.

Il n’y a aucun ajustement de dose recommandé dans les patients avec l’insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Arava n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, car l’efficacité et l’innocuité de la polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA) n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Méthode d’administration

Les comprimés d’Arava sont à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers avec des quantités suffisantes de liquide. L’étendue de l’absorption du léflunomide n’est pas affectée si elle est prise avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité (en particulier syndrome de Stevens-Johnson antérieur, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif tériflunomide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients atteints d’insuffisance hépatique.

• Patients présentant des états d’immunodéficience sévère, par exemple le SIDA.

• Patients présentant une altération significative de la fonction de la moelle osseuse ou une anémie significative, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie due à des causes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.

• Patients présentant une infection grave (voir rubrique 4.4).

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, car une expérience clinique insuffisante est disponible dans ce groupe de patients.

• Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple dans le syndrome néphrotique.

• Les femmes enceintes ou en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception fiable pendant le traitement par le léflunomide et par la suite tant que les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont supérieures à 0,02 mg / L (voir rubrique 4.6). La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par le léflunomide.

• Femmes allaitantes (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration concomitante d’ARMM hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple, le méthotrexate) n’est pas recommandée.

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, a une longue demi-vie, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par ex. Hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même si le traitement par le léflunomide a été arrêté. Par conséquent, lorsque de telles toxicités se produisent ou si, pour toute autre raison, A771726 doit être éliminé rapidement du corps, la procédure de lavage doit être suivie. La procédure peut être répétée comme cliniquement nécessaire.

Pour les procédures de lavage et autres actions recommandées en cas de grossesse désirée ou involontaire, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

De rares cas de lésions hépatiques sévères, y compris des cas mortels, ont été rapportés pendant le traitement par le léflunomide. La plupart des cas sont survenus au cours des six premiers mois de traitement. Un co-traitement avec d’autres médicaments hépatotoxiques était fréquemment présent. Il est essentiel que les recommandations de suivi soient strictement respectées.

ALT (SGPT) doit être vérifié avant l’initiation de léflunomide et à la même fréquence que le nombre de globules sanguins complet (toutes les deux semaines) au cours des six premiers mois de traitement et toutes les 8 semaines par la suite.

En ce qui concerne les élévations de l’ALT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une réduction de dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être effectuée chaque semaine. Si des élévations de l’ALT (SGPT) supérieures à 2 fois la limite supérieure de la normale persistent ou si des élévations d’ALT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale sont présentes, le léflunomide doit être arrêté et des procédures de lavage doivent être initiées. Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux d’enzymes hépatiques se soient normalisés.

En raison d’un potentiel d’effets hépatotoxiques additifs, il est recommandé d’éviter la consommation d’alcool pendant le traitement par le léflunomide.

Étant donné que le métabolite actif du léflunomide, A771726, est fortement lié aux protéines et éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire, on s’attend à ce que les concentrations plasmatiques de A771726 augmentent chez les patients atteints d’hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que l’ALT, une numération globulaire complète, y compris la numération leucocytaire différentielle et les plaquettes, doit être effectuée avant le début du traitement par le léflunomide et toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et toutes les 8 semaines par la suite.

Chez les patients présentant une anémie préexistante, une leucopénie et / ou une thrombocytopénie ainsi que chez les patients présentant une altération de la fonction de la moelle osseuse ou présentant un risque de suppression médullaire, le risque de troubles hématologiques est augmenté. Si de tels effets se produisent, un lavage (voir ci-dessous) pour réduire les niveaux de plasma de A771726 devrait être considéré.

En cas de réactions hématologiques graves, y compris de pancytopénie, Arava et tout traitement myélosuppresseur concomitant doivent être arrêtés et une procédure d’élimination par le léflunomide doit être initiée.

Combinaisons avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide avec des antipaludiques utilisés dans les maladies rhumatismales (par exemple la chloroquine et l’hydroxychloroquine), l’or intramusculaire ou oral, la D-pénicillamine, l’azathioprine et d’autres agents immunosuppresseurs, y compris les alpha-inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, n’a pas encore été suffisamment étudiée. à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risque associé à la polythérapie, en particulier dans le traitement à long terme, est inconnu. Étant donné qu’un tel traitement peut entraîner une toxicité additive ou même synergique (par exemple, hépatotoxicité ou hématotoxicité), l’association avec un autre DMARD (par exemple le méthotrexate) n’est pas recommandée.

L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.

Passer à d’autres traitements

Comme le léflunomide a une longue persistance dans l’organisme, le passage à un autre DMARD (par exemple le méthotrexate) sans procédure de lavage (voir ci-dessous) peut augmenter les risques additifs même longtemps après la commutation (interaction cinétique, toxicité organique). ).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut entraîner une augmentation des effets secondaires; par conséquent, l’initiation du traitement par le léflunomide doit être soigneusement examinée en ce qui concerne ces aspects avantages / risques et une surveillance plus étroite est recommandée dans la phase initiale après la commutation.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être interrompue.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique et de réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et aux symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des patients traités par le léflunomide. Dès que des réactions cutanées et / ou muqueuses sont observées et que l’on soupçonne de telles réactions sévères, Arava et tout autre traitement éventuellement associé doivent être arrêtés, et une procédure de lavage par le léflunomide doit être initiée immédiatement. Un lavage complet est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, la ré-exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation du psoriasis ont été rapportés après l’utilisation du léflunomide.

Le retrait du traitement peut être envisagé en tenant compte de la maladie du patient et des antécédents.

Infections

Il est connu que les médicaments ayant des propriétés immunosuppressives – comme le léflunomide – peuvent rendre les patients plus sensibles aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être plus graves et peuvent donc nécessiter un traitement précoce et vigoureux. Dans le cas où des infections graves et non contrôlées se produisent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d’administrer une procédure de lavage comme décrit ci-dessous.

De rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.

Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive («latente»), selon les recommandations locales. Cela peut inclure des antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose et / ou un dépistage approprié tel qu’une radiographie pulmonaire, un test tuberculinique et / ou un test de libération de l’interféron gamma, selon le cas. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être surveillés attentivement en raison de la possibilité de réactivation de l’infection.

Réactions respiratoires

Une pneumopathie interstitielle, ainsi que de rares cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés lors du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être augmenté chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle. La maladie pulmonaire interstitielle est un trouble potentiellement mortel, qui peut survenir de façon aiguë pendant le traitement. Les symptômes pulmonaires, tels que la toux et la dyspnée, peuvent être une raison pour l’arrêt du traitement et pour une recherche plus approfondie, selon le cas.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients recevant Arava. La plupart des patients se sont améliorés après l’arrêt d’Arava. Cependant, il y avait une grande variabilité dans le résultat final, c’est-à-dire que chez certains patients, la neuropathie était résolue et que certains patients présentaient des symptômes persistants. L’âge de plus de 60 ans, les médicaments neurotoxiques concomitants et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient prenant Arava développe une neuropathie périphérique, envisager l’arrêt du traitement par Arava et l’exécution de la procédure d’élimination du médicament (voir rubrique 4.4).

Colite

Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez des patients traités par le léflunomide. Chez les patients sous traitement par le léflunomide présentant une diarrhée chronique inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être réalisées.

Tension artérielle

La pression artérielle doit être vérifiée avant le début du traitement par le léflunomide et périodiquement par la suite.

Procréation (recommandations pour les hommes)

Les patients masculins doivent être conscients de la possible toxicité fœtale à médiation par le mâle. Une contraception fiable pendant le traitement par le léflunomide doit également être garantie.

Il n’y a pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale à médiation par les hommes. Cependant, des études animales visant à évaluer ce risque spécifique n’ont pas été menées. Pour minimiser tout risque possible, les hommes souhaitant concevoir un enfant devraient envisager d’arrêter l’utilisation du léflunomide et de prendre de la colestyramine 8 g 3 fois par jour pendant 11 jours ou 50 g de charbon actif en poudre 4 fois par jour pendant 11 jours.

Dans les deux cas, la concentration plasmatique d’A771726 est ensuite mesurée pour la première fois. Par la suite, la concentration plasmatique A771726 doit être déterminée à nouveau après un intervalle d’au moins 14 jours. Si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg / L, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Procédure de lavage

La colestyramine 8 g est administrée 3 fois par jour. Alternativement, 50 g de charbon actif en poudre est administré 4 fois par jour. La durée d’un lavage complet est habituellement de 11 jours. La durée peut être modifiée en fonction de variables cliniques ou de laboratoire.

Lactose

Arava contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interférence avec la détermination des niveaux de calcium ionisés

La mesure des taux de calcium ionisé peut révéler des valeurs faussement diminuées en traitement par le léflunomide et / ou le tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) en fonction du type d’analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple analyseur de gaz sanguins). Par conséquent, la plausibilité des taux de calcium ionisé diminués observés doit être remise en question chez les patients traités par le léflunomide ou le tériflunomide. En cas de mesures douteuses, il est recommandé de déterminer la concentration sérique totale en calcium ajustée à l’albumine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études sur les interactions n’ont été réalisées que chez les adultes.

Des effets secondaires accrus peuvent survenir en cas d’utilisation récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsque le traitement par le léflunomide est suivi par de tels médicaments sans période d’élimination (voir également les recommandations concernant l’association avec d’autres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée dans la phase initiale après la commutation.

Méthotrexate

Dans une petite étude (n = 30) avec administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg par semaine), une augmentation de 2 à 3 fois des enzymes hépatiques a été observée les patients. Toutes les élévations ont été résolues 2 avec la poursuite des deux médicaments et 3 après l’arrêt du léflunomide. Une augmentation de plus de 3 fois a été observée chez 5 autres patients. Tous ces problèmes ont également été résolus, 2 avec poursuite des deux médicaments et 3 après l’arrêt du léflunomide.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (10 à 25 mg par semaine) n’a été démontrée.

Vaccinations

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations sous traitement par le léflunomide. La vaccination avec des vaccins vivants atténués n’est cependant pas recommandée. La longue demi-vie du léflunomide doit être envisagée lorsque l’on envisage d’administrer un vaccin vivant atténué après l’arrêt d’Arava.

Warfarine et autres anticoagulants coumarin

Des cas d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque le léflunomide et la warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été observée avec A771726 dans une étude de pharmacologie clinique (voir ci-dessous). Par conséquent, lorsque la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique est co-administré, un suivi international normalisé (RIN) étroit et une surveillance sont recommandés.

AINS / corticostéroïdes

Si le patient reçoit déjà des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et / ou des corticostéroïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après le début du traitement par le léflunomide.

Effet d’autres médicaments sur le léflunomide:

Cholestyramine ou charbon actif

Il est recommandé que les patients recevant le léflunomide ne soient pas traités avec de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, car cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique de A771726 (métabolite actif du léflunomide, voir aussi section 5). On pense que le mécanisme est dû à l’interruption du recyclage entéro-hépatique et / ou à la dialyse gastro-intestinale de A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450 faible (CYP)) a démontré l’absence d’impact significatif sur l’exposition à l’A771726. À la suite de l’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant plusieurs doses de rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450), les concentrations maximales d’A771726 ont augmenté d’environ 40%, alors que l’ASC n’était pas modifiée de façon significative. Le mécanisme de cet effet n’est pas clair.

Effet du léflunomide sur d’autres médicaments:

Contraceptifs oraux

Dans une étude où le léflunomide a été administré en concomitance avec une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 μg d’éthinyloestradiol à des volontaires sains, l’activité contraceptive de la pilule n’a pas diminué et la pharmacocinétique A771726 se situait dans les fourchettes prévues. Une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux a été observée avec A771726 (voir ci-dessous).

Les études d’interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Étant donné que des interactions médicamenteuses similaires ne peuvent être exclues pour le léflunomide aux doses recommandées, les résultats de l’étude et les recommandations qui suivent doivent être pris en compte chez les patients traités par le léflunomide:

Effet sur le repaglinide (substrat du CYP2C8)

Il y a eu une augmentation de la Cmax et de l’ASC du repaglinide (1,7 fois et 2,4 fois respectivement), après des doses répétées de A771726, ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo . Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients en cas d’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, car ils peuvent présenter une exposition plus élevée.

Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)

Des doses répétées de A771726 ont diminué la Cmax et l’AUC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) respectivement de 18% et 55%, suggérant que A771726 pourrait être un faible inducteur du CYP1A2 in vivo . Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement, car ils pourraient réduire l’efficacité de ces produits.

Effet sur les substrats du transporteur d’anions organiques 3 (OAT3)

Il y a eu une augmentation de la Cmax moyenne et de l’ASC du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), après des doses répétées de A771726, ce qui suggère que A771726 est un inhibiteur de l’OAT3 in vivo . Par conséquent, lorsque co-administré avec des substrats de OAT3, tels que céfaclor, benzylpénicilline, ciprofloxacine, indométhacine, kétoprofène, furosémide, cimétidine, méthotrexate, zidovudine, la prudence est recommandée.

Effet sur les substrats de polypeptide B1 et B3 (OATP1B1 / B3) transportant des anions organiques (BCAT) et / ou des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP1B1 / B3)

Il y a eu une augmentation de la moyenne de la rosuvastatine C max et de l’ASC (2,65 et 2,51 fois, respectivement), après des doses répétées de A771726. Cependant, il n’y avait pas d’impact apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité HMG-CoA réductase. Si elle est utilisée conjointement, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autres substrats de BCRP (par exemple, méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et la famille de l’OATP, en particulier les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par exemple, simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine). entrepris avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments et une réduction de la dose de ces médicaments doit être envisagée.

Effet sur le contraceptif oral (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)

On a observé une augmentation de la Cmax et de l’ASC 0-24 (1,58 et 1,54 fois respectivement) et de l’ASC 0-24 (1,33 et 1,41 fois respectivement) de l’éthinylestradiol moyen et du lévonorgestrel après des doses répétées de A771726. Bien que cette interaction ne soit pas susceptible d’avoir un impact négatif sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient d’envisager le type de traitement contraceptif oral.

Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)

Des doses répétées de A771726 n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25% du rapport international normalisé de pointe (INR) a été observée lorsque A771726 a été co-administré avec la warfarine par rapport à la warfarine seule. Par conséquent, lorsque la warfarine est co-administrée, un suivi étroit de l’INR et une surveillance sont recommandés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est soupçonné de causer de graves malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 2 ans après le traitement (voir «période d’attente» ci-dessous) ou jusqu’à 11 jours après le traitement (voir «période d’élimination» abrégée ci-dessous).

Le patient doit être avisé que s’il y a un retard dans l’apparition des règles ou toute autre raison de suspecter une grossesse, il doit aviser immédiatement le médecin pour un test de grossesse et, s’il est positif, le médecin et le patient doivent discuter du risque de grossesse. Il est possible que l’abaissement rapide du taux sanguin du métabolite actif, en instituant la procédure d’élimination décrite ci-dessous, au premier délai des règles, puisse diminuer le risque pour le fœtus du léflunomide.

Dans une petite étude prospective chez des femmes (n = 64) devenues enceintes par inadvertance pendant le traitement par le léflunomide pendant trois semaines après la conception et suivie d’une procédure d’élimination, aucune différence significative (p = 0,13) n’a été observée défauts structuraux majeurs (5,4%) par rapport à l’un ou l’autre des groupes de comparaison (4,2% dans le groupe correspondant à la maladie [n = 108] et 4,2% chez les femmes enceintes en bonne santé [n = 78]).

Pour les femmes recevant un traitement par le léflunomide et souhaitant devenir enceintes, l’une des procédures suivantes est recommandée afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de A771726 (concentration cible inférieure à 0,02 mg / L):

Temps d’attente

Les taux plasmatiques d’A771726 peuvent être supérieurs à 0,02 mg / L pendant une période prolongée. On peut s’attendre à ce que la concentration diminue en dessous de 0,02 mg / L environ 2 ans après l’arrêt du traitement par le léflunomide.

Après une période d’attente de 2 ans, la concentration plasmatique A771726 est mesurée pour la première fois. Par la suite, la concentration plasmatique A771726 doit être déterminée à nouveau après un intervalle d’au moins 14 jours. Si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg / L, aucun risque tératogène n’est à craindre.

Pour plus d’informations sur les tests d’échantillons, veuillez contacter le responsable de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir section 7).

Procédure de lavage

Après l’arrêt du traitement par le léflunomide:

• La colestyramine 8 g est administrée 3 fois par jour pendant 11 jours,

• alternativement, 50 g de charbon actif en poudre sont administrés 4 fois par jour pendant une période de 11 jours.

Cependant, également après l’une ou l’autre des procédures de lavage, vérification par 2 essais séparés à un intervalle d’au moins 14 jours et une période d’attente d’un mois et demi entre la première occurrence d’une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg / L et la fertilisation est requise.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement est nécessaire avant qu’elles ne deviennent enceintes. Si une période d’attente allant jusqu’à environ 2 ans sous contraception fiable est considérée comme peu pratique, l’instauration prophylactique d’une procédure d’élimination peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon actif en poudre peuvent influencer l’absorption des œstrogènes et des progestatifs de sorte qu’une contraception fiable avec les contraceptifs oraux ne soit pas garantie pendant la procédure de lavage avec de la colestyramine ou du charbon actif en poudre. L’utilisation de méthodes contraceptives alternatives est recommandée.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent ne doivent donc pas recevoir de léflunomide.

La fertilité

Les résultats des études de fertilité animale n’ont montré aucun effet sur la fertilité masculine et féminine, mais des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dans le cas d’effets secondaires tels que des vertiges, la capacité du patient à se concentrer et à réagir correctement peut être altérée. Dans ce cas, les patients doivent s’abstenir de conduire des voitures et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le léflunomide sont: légère augmentation de la tension artérielle, leucopénie, paresthésie, céphalées, vertiges, diarrhée, nausées, vomissements, troubles de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse, ulcération buccale), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma , éruption maculo-papuleuse, prurit, peau sèche, ténosynovite, CPK augmentée, anorexie, perte de poids (habituellement insignifiante), asthénie, réactions allergiques légères et élévation des paramètres hépatiques (transaminases (surtout ALT), moins souvent gamma- GT, phosphatation alcaline, bilirubine)).

Classification des fréquences attendues:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rare:

infections sévères, y compris la septicémie qui peut être fatale.

Comme les autres agents ayant un potentiel immunosuppresseur, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi, l’incidence globale des infections peut augmenter (en particulier de la rhinite, de la bronchite et de la pneumonie).

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Le risque de malignité, en particulier les troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l’utilisation de certains agents immunosuppresseurs.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

leucopénie (leucocytes> 2 G / L)

Rare:

anémie, thrombocytopénie légère (plaquettes <100 G / L)

Rare:

pancytopénie (probablement par mécanisme antiprolifératif), leucopénie (leucocytes <2 G / L), éosinophilie

Très rare:

agranulocytose

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive d’agents potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque plus élevé d’effets hématologiques.

Troubles du système immunitaire

Commun:

réactions allergiques légères

Très rare:

réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères, vascularite, y compris vasculite cutanée nécrosante

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

CPK augmenté

Rare:

hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie

Rare:

LDH augmenté

Pas connu:

hypouricémie

Troubles psychiatriques

Rare:

anxiété

Troubles du système nerveux

Commun:

paresthésies, maux de tête, vertiges, neuropathie périphérique

Troubles cardiaques

Commun:

légère augmentation de la pression artérielle

Rare:

augmentation sévère de la pression artérielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

maladie pulmonaire interstitielle (y compris la pneumonie interstitielle), qui peut être mortelle.

Pas connu:

hypertension pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

colite, y compris la colite microscopique comme la colite lymphocytaire, la colite collagène, la diarrhée, la nausée, le vomissement, les troubles de la muqueuse buccale (p. ex., stomatite aphteuse, ulcération buccale), la douleur abdominale

Rare:

troubles du goût

Très rare:

pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun:

élévation des paramètres hépatiques (transaminases [surtout ALT], moins souvent gamma-GT, phosphatase alcaline, bilirubine)

Rare:

hépatite, jaunisse / cholestase

Très rare:

lésion hépatique sévère comme une insuffisance hépatique et une nécrose hépatique aiguë pouvant être fatale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption cutanée (y compris éruption maculo-papuleuse), prurit, peau sèche

Rare:

urticaire

Très rare:

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe

Pas connu:

lupus érythémateux cutané, psoriasis pustuleux ou psoriasis qui s’aggrave, réactions médicamenteuses à l’éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

ténosynovite

Rare:

rupture du tendon

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu:

insuffisance rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu:

diminutions marginales (réversibles) de la concentration de spermatozoïdes, du nombre total de spermatozoïdes et de la motilité progressive rapide

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

anorexie, perte de poids (habituellement insignifiante), asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage chronique ont été signalés chez des patients traités par Arava à des doses quotidiennes allant jusqu’à cinq fois la dose quotidienne recommandée, et des cas de surdosage aigu ont été signalés chez des adultes et des enfants. Aucun événement indésirable n’a été signalé dans la majorité des cas de surdosage. Les effets indésirables correspondant au profil d’innocuité du léflunomide ont été: douleurs abdominales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et éruptions cutanées.

La gestion

En cas de surdosage ou de toxicité, il est recommandé d’utiliser de la colestyramine ou du charbon pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à une dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a diminué les concentrations plasmatiques de A771726 d’environ 40% en 24 heures et de 49% à 65% en 48 heures.

L’administration de charbon activé (poudre en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) a réduit les concentrations plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures. heures.

Ces procédures de lavage peuvent être répétées si cela est cliniquement nécessaire.

Des études portant à la fois sur l’hémodialyse et la DPCA (dialyse péritonéale ambulatoire chronique) indiquent que l’A771726, le principal métabolite du léflunomide, n’est pas dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA13.

Pharmacologie humaine

Le léflunomide est un agent antirhumatismal modificateur de la maladie aux propriétés antiprolifératives.

Pharmacologie animale

Le léflunomide est efficace dans des modèles animaux d’arthrite et d’autres maladies auto-immunes et de transplantation, principalement s’il est administré pendant la phase de sensibilisation. Il a des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, agit comme un agent antiprolifératif et présente des propriétés anti-inflammatoires. Le léflunomide présente les meilleurs effets protecteurs sur les modèles animaux de maladies auto-immunes lorsqu’il est administré au début de la progression de la maladie.

In vivo , il est rapidement et presque complètement métabolisé en A771726 actif in vitro et présumé responsable de l’effet thérapeutique.

Mécanisme d’action

A771726, le métabolite actif du léflunomide, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et présente une activité antiproliférative.

Efficacité clinique et sécurité

La polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 essais contrôlés (1 en phase II et 3 en phase III). L’essai de phase II, étude YU203, a randomisé 402 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au placebo (n = 102), le léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg / jour (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.

Tous les patients atteints de léflunomide dans les essais de phase III ont utilisé une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours.

Étude MN301 randomisée 358 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au léflunomide 20 mg / jour (n = 133), la sulfasalazine 2 g / jour (n = 133), ou un placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois. L’étude MN303 était une continuation facultative de MN301 à l’insu de 6 mois sans le groupe placebo, ce qui a donné lieu à une comparaison de 12 mois entre le léflunomide et la sulfasalazine.

L’étude MN302 a randomisé 999 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au léflunomide 20 mg / jour (n = 501) ou au méthotrexate à raison de 7,5 mg / semaine, augmentant à 15 mg / semaine (n = 498). La supplémentation en folate était facultative et seulement utilisée chez 10% des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

Étude US301 randomisée 482 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au léflunomide 20 mg / jour (n = 182), le méthotrexate 7,5 mg / semaine augmentant à 15 mg / semaine (n = 182), ou un placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu du folate 1 mg bid. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à une dose quotidienne d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans les études MN301 et US301) était statistiquement significativement supérieur au placebo pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés par placebo. Les taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 étaient de 27,7% pour le placebo, 31,9% pour 5 mg, 50,5% pour 10 mg et 54,5% pour 25 mg / jour. Dans les essais de phase III, les taux de réponse ACR pour le léflunomide 20 mg / jour versus placebo étaient de 54,6% versus 28,6% (étude MN301) et de 49,4% versus 26,3% (étude US301). Après 12 mois avec traitement actif, réponse ACR les taux de léflunomide étaient de 52,3% (études MN301 / 303), 50,5% (étude MN302) et 49,4% (étude US301), comparativement à 53,8% (études MN301 / 303) chez les patients sulfasalazine, 64,8% (étude MN302) et 43,9% (étude US301) chez les patients traités par méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate dans les principaux paramètres d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide était évident à 1 mois, stabilisé de 3 à 6 mois et poursuivi tout au long du traitement.

Une étude de non-infériorité randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles a comparé l’efficacité relative de deux doses d’entretien quotidiennes différentes de léflunomide, 10 mg et 20 mg. D’après les résultats, on peut conclure que les résultats d’efficacité de la dose d’entretien de 20 mg étaient plus favorables, d’autre part, les résultats d’innocuité ont favorisé la dose d’entretien quotidienne de 10 mg.

Population pédiatrique

Le léflunomide a été étudié dans un seul essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif chez 94 patients (47 par bras) atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec un traitement polyarticulaire actif JRA, indépendamment du type de début et naïf au méthotrexate ou au léflunomide. Dans cet essai, la dose de charge et la dose d’entretien du léflunomide étaient basées sur trois catégories de poids: <20 kg, 20-40 kg et> 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence dans les taux de réponse était statistiquement significative en faveur du méthotrexate pour la définition de l’amélioration JRA (DOI) ≥ 30% (p = 0,02). Chez les répondeurs, cette réponse a été maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2).

Le profil des effets indésirables du léflunomide et du méthotrexate semble être similaire, mais la dose utilisée chez les sujets plus légers a entraîné une exposition relativement faible (voir rubrique 5.2). Ces données ne permettent pas une recommandation de dose efficace et sûre.

Rhumatisme psoriasique

L’efficacité d’Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle 3L01 chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique, traités à 20 mg / jour. La durée du traitement était de 6 mois.

Le léflunomide 20 mg / jour était significativement supérieur au placebo dans la réduction des symptômes de l’arthrite chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique: les répondeurs PsARC (Critères de réponse au traitement de l’arthrite psoriasique) étaient de 59% dans le groupe léflunomide et de 29,7% dans le groupe placebo p <0,0001). L’effet du léflunomide sur l’amélioration de la fonction et sur la réduction des lésions cutanées était modeste.

Études post-commercialisation

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse clinique chez des patients n’ayant jamais reçu de DMARD (n = 121) avec PR précoce, qui ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide en deux groupes parallèles pendant la période initiale de double aveugle de trois jours. La période initiale a été suivie d’une période de maintenance ouverte de trois mois au cours de laquelle les deux groupes ont reçu du léflunomide 20 mg par jour. Aucun bénéfice global supplémentaire n’a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation d’un régime de dose de charge. Les données d’innocuité obtenues dans les deux groupes de traitement concordaient avec le profil d’innocuité connu du léflunomide, mais l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux et des taux élevés d’enzymes hépatiques avait tendance à être plus élevée chez les patients recevant 100 mg de léflunomide.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le léflunomide est rapidement transformé en métabolite actif, A771726, par le métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) dans la paroi intestinale et le foie. Dans une étude portant sur le léflunomide marqué au 14 C radiomarqué chez trois volontaires sains, aucun léflunomide inchangé n’a été détecté dans le plasma, l’urine ou les fèces. Dans d’autres études, des niveaux de léflunomide inchangés dans le plasma ont rarement été détectés, cependant, à des concentrations plasmatiques ng / ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était A771726. Ce métabolite est responsable de l’essentiel de l’activité in vivo d’Arava.

Absorption

Les données d’excrétion provenant de l’étude au 14 C indiquent qu’au moins environ 82 à 95% de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de A771726 est très variable; les concentrations plasmatiques maximales peuvent survenir entre 1 heure et 24 heures après l’administration unique. Le léflunomide peut être administré avec de la nourriture, puisque le degré d’absorption est comparable à l’état nourri et à jeun. En raison de la très longue demi-vie du A771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg pendant 3 jours a été utilisée dans des études cliniques pour faciliter l’atteinte rapide des taux d’A771726 à l’état d’équilibre. Sans dose de charge, on estime que l’obtention de concentrations plasmatiques à l’état stationnaire nécessiterait près de deux mois de traitement. Dans les études à doses multiples menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques de l’A771726 étaient linéaires dans l’intervalle posologique de 5 à 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique était étroitement lié à la concentration plasmatique de A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. À la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne de A771726 à l’état d’équilibre est d’environ 35 μg / ml. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques s’accroissent d’environ 33 à 35 fois par rapport à une dose unique.

Distribution

Dans le plasma humain, A771726 est fortement lié à la protéine (albumine). La fraction non liée de A771726 est d’environ 0,62%. La liaison de A771726 est linéaire dans la plage de concentration thérapeutique. La liaison de A771726 est apparue légèrement réduite et plus variable dans le plasma des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique étendue de A771726 pourrait entraîner le déplacement d’autres médicaments fortement liés. Cependant, des études d’interaction de liaison plasmatique in vitro avec la warfarine à des concentrations cliniquement pertinentes n’ont montré aucune interaction. Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas A771726, tandis que la fraction non liée de A771726 était augmentée de 2 à 3 fois en présence de tolbutamide. A771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments n’a augmenté que de 10% à 50%. Rien n’indique que ces effets sont cliniquement pertinents. En accord avec une liaison protéique étendue, A771726 a un faible volume apparent de distribution (environ 11 litres). Il n’y a pas d’absorption préférentielle dans les érythrocytes.

Biotransformation

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite primaire (A771726) et de nombreux autres métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et le métabolisme subséquent de l’A771726 ne sont pas contrôlés par une seule enzyme et il a été démontré qu’ils se produisent dans les fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Des études d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450) indiquent que les enzymes CYP in vivo ne sont que partiellement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Élimination

L’élimination de A771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml / h. La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après l’administration d’une dose radiomarquée de léflunomide, la radioactivité était également excrétée dans les fèces, probablement par élimination biliaire, et dans l’urine. A771726 était encore détectable dans l’urine et les fèces 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires étaient des dérivés de glucuronide dérivés du léflunomide (principalement dans des échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de A771726. Le principal composant fécal était A771726.

Il a été montré chez l’homme que l’administration d’une suspension buvable de charbon actif en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative du taux d’élimination de l’A771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On pense que ceci est réalisé par un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et / ou en interrompant le recyclage entéro-hépatique.

Insuffisance rénale

Le léflunomide a été administré par voie orale à raison de 100 mg à 3 patients hémodialysés et à 3 patients sous dialyse péritonéale continue (DPCA). La pharmacocinétique de A771726 chez les sujets atteints de DPCA a semblé être similaire à celle des volontaires sains. Une élimination plus rapide de A771726 a été observée chez les sujets hémodialysés, qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique. Le métabolite actif A771726 est fortement lié aux protéines et éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire. Ces processus peuvent être affectés par un dysfonctionnement hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de A771726 après l’administration orale de léflunomide a été étudiée chez 73 patients pédiatriques atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire âgés de 3 à 17 ans. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population de ces essais ont démontré que les patients pédiatriques de poids corporel ≤ 40 kg présentent une exposition systémique réduite (mesurée par C s ) de A771726 par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques chez les personnes âgées (> 65 ans) sont limitées, mais cohérentes avec la pharmacocinétique chez les adultes plus jeunes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le léflunomide, administré par voie orale et intrapéritonéale, a fait l’objet d’études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. L’administration orale répétée de léflunomide à des souris jusqu’à 3 mois, à des rats et à des chiens jusqu’à 6 mois et à des singes pendant 1 mois a révélé que les principaux organes cibles étaient: moelle osseuse, sang, tractus gastro-intestinal, peau, rate, thymus et ganglions lymphatiques. Les principaux effets ont été l’anémie, la leucopénie, la diminution du nombre de plaquettes et la panmyélopathie et reflètent le mode d’action basique du composé (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les rats et les chiens, des corps de Heinz et / ou des corps de Howell-Jolly ont été trouvés. D’autres effets observés sur le cœur, le foie, la cornée et les voies respiratoires pourraient être expliqués par des infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été trouvée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.

Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a provoqué une clastogénicité et des mutations ponctuelles in vitro , alors que des informations insuffisantes étaient disponibles sur son potentiel à exercer cet effet in vivo .

Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, le léflunomide n’a pas montré de potentiel cancérigène. Dans une étude de cancérogénicité chez la souris, une incidence accrue de lymphome malin est survenue chez les mâles du groupe ayant reçu la dose la plus élevée, considérée comme étant due à l’activité immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, on a noté une augmentation de l’incidence, dépendante de la dose, des adénomes bronchiolo-alvéolaires et des carcinomes du poumon. La pertinence des résultats chez la souris par rapport à l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide n’était pas antigénique dans les modèles animaux.

Le léflunomide était embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des doses dans la plage thérapeutique humaine et a exercé des effets nocifs sur les organes reproducteurs mâles dans des études de toxicité à doses répétées. La fertilité n’a pas été réduite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Amidon de maïs

Povidone (E1201)

Crospovidone (E1202)

Talc (E553b)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (E470b)

Lactose monohydraté

Film-revêtement: Talc

(E553b) Hypromellose

(E464) Dioxyde de titane

(E171) Macrogol 8000.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister aluminium / aluminium. Conditionnement: 3 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Francfort-sur-le-Main

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/118/009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 02 septembre 1999

Date du dernier renouvellement: 02 septembre 2009

10. Date de révision du texte

14 juillet 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.