Anastrozole 1 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Anastrozole 1 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 1 mg d’anastrozole.

Excipient: chaque comprimé contient 93 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés (comprimés).

Comprimés biconvexes ronds pelliculés blancs, portant l’inscription «ANA» et «1» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’anastrozole est indiqué pour:

– Traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’anastrozole chez les adultes, y compris les personnes âgées, est d’un comprimé à 1 mg une fois par jour.

Chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs, la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun changement de dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole doit être réalisée avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun changement de dose n’est recommandé chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Anastrozole doit être pris par voie orale.

4.3 Contre-indications

L’anastrozole est contre-indiqué chez:

– Les femmes enceintes ou qui allaitent.

– Patients présentant une hypersensibilité connue à l’anastrozole ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être définie biochimiquement (hormone lutéinisante [LH], hormone folliculo-stimulante [FSH], et / ou taux d’œstradiol) chez tout patient chez qui il existe un doute sur le statut ménopausique. Il n’y a pas de données à l’appui de l’utilisation de l’anastrozole avec des analogues de la LHRH.

L’administration concomitante de tamoxifène ou de thérapies contenant de l’œstrogène avec l’anastrozole doit être évitée car elle peut en diminuer l’action pharmacologique (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Effet sur la densité minérale osseuse

Comme l’anastrozole réduit les taux d’œstrogènes circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse et, par conséquent, un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Les femmes atteintes d’ostéoporose ou à risque d’ostéoporose devraient subir une évaluation formelle de leur densité minérale osseuse au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le traitement ou la prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré de façon appropriée et soigneusement surveillée. L’utilisation de traitements spécifiques, par exemple les bisphosphonates, peut stopper la perte minérale osseuse provoquée par l’anastrozole chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

L’anastrozole n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2); Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, l’administration d’anastrozole doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapport bénéfice / risque pour chaque patient.

Insuffisance rénale

L’anastrozole n’a pas été étudié chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’exposition à l’anastrozole n’est pas augmentée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (FGR <30 ml / min, voir rubrique 5.2); Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

L’utilisation d’anastrozole chez les enfants n’est pas recommandée, car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

L’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Dans l’essai clinique pivot, l’efficacité n’a pas été démontrée et l’innocuité n’a pas été établie (voir rubrique 5.1). Comme l’anastrozole réduit les taux d’œstradiol, l’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Hypersensibilité au lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’anastrozole inhibe les CYP 1A2, 2C8 / 9 et 3A4 in vitro . Des études cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré que l’anastrozole à une dose de 1 mg n’inhibait pas significativement le métabolisme de l’antipyrine et que la R et la S-warfarine indiquaient que l’administration concomitante d’anastrozole et d’autres médicaments n’entraînerait pas d’interactions cliniquement significatives. médiée par les enzymes CYP.

Les enzymes intervenant dans le métabolisme de l’anastrozole n’ont pas été identifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique des enzymes CYP, n’a pas affecté les concentrations plasmatiques de l’anastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP est inconnu.

Un examen de la base de données sur l’innocuité des essais cliniques n’a révélé aucune preuve d’interaction cliniquement significative chez les patients traités par l’anastrozole qui ont également reçu d’autres médicaments couramment prescrits. Il n’y avait pas d’interactions cliniquement significatives avec les bisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante de tamoxifène ou de thérapies contenant de l’œstrogène avec l’anastrozole doit être évitée, car elle peut en diminuer l’action pharmacologique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’anastrozole chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’anastrozole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’anastrozole pendant l’allaitement. L’anastrozole est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Les effets de l’anastrozole sur la fertilité chez l’homme n’ont pas été étudiés. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’anastrozole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas d’asthénie et de somnolence ont été rapportés lors de l’utilisation de l’anastrozole et des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines pendant que ces symptômes persistent.

4.8 Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables des essais cliniques, des études post-commercialisation ou des rapports spontanés. Sauf indication contraire, les catégories de fréquence ont été calculées à partir du nombre d’événements indésirables rapportés dans une vaste étude de phase III réalisée chez 9366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable recevant un traitement adjuvant depuis cinq ans (étude Anastrozole, Tamoxifène, Seule ou en Combinaison [ATAC] ).

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système (SOC). Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, des bouffées de chaleur, des nausées, des éruptions cutanées, des arthralgies, des raideurs articulaires, de l’arthrite et de l’asthénie.

Tableau 1. Effets indésirables selon la classe d’organes du système et la fréquence

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Anorexie

Hypercholestérolémie

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Somnolence

Syndrome du canal carpien*

Troubles vasculaires

Très commun

Bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

Commun

La diarrhée

Vomissement

Troubles hépatobiliaires

Commun

Augmentation de la phosphatase alcaline, de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase

Rare

Augmentations de gamma-GT et de bilirubine

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Téméraire

Commun

Cheveux amincissants (alopécie)

Réactions allergiques

Rare

Urticaire

Rare

Érythème polymorphe

Réaction anaphylactoïde

Vascularite cutanée (y compris quelques rapports de purpura de Henoch-Schönlein) **

Très rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie / raideur articulaire

Arthrite

Ostéoporose

Commun

Douleur osseuse

Rare

Doigt déclencheur

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Sécheresse vaginale

Saignement vaginal ***

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie

* Des cas de syndrome du canal carpien ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par l’anastrozole dans des essais cliniques en plus grand nombre que chez ceux traités par le tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque identifiables pour le développement de la maladie.

** Comme la vascularite cutanée et le purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein n’ont pas été observés dans l’ATAC, la catégorie de fréquence de ces événements peut être considérée comme «rare» (≥ 0,01% et <0,1%) selon la pire valeur de l’estimation ponctuelle.

*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé au cours des premières semaines après le passage de l’hormonothérapie existante à un traitement par l’anastrozole. Si le saignement persiste, une évaluation plus approfondie devrait être envisagée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois, indépendamment de la causalité, rapporté chez les patients recevant un traitement expérimental et jusqu’à 14 jours après l’arrêt du traitement.

Tableau 2. Étude des effets indésirables prédéfinis de l’ATAC

Evénements indésirables

anastrozole (n = 3092)

tamoxifène (n = 3094)

Bouffées de chaleur

1104 (35,7%)

1264 (40,9%)

Douleur articulaire / raideur

1100 (35,6%)

911 (29,4%)

Troubles de l’humeur

597 (19,3%)

554 (17,9%)

Fatigue / asthénie

575 (18,6%)

544 (17,6%)

Nausée et vomissements

393 (12,7%)

384 (12,4%)

Fractures

315 (10,2%)

209 (6,8%)

Fractures de la colonne vertébrale, de la hanche ou du poignet / Colles

133 (4,3%)

91 (2,9%)

Poignet / Colles fractures

67 (2,2%)

50 (1,6%)

Fractures de la colonne vertébrale

43 (1,4%)

22 (0,7%)

Fractures de la hanche

28 (0,9%)

26 (0,8%)

Cataractes

182 (5,9%)

213 (6,9%)

Saignement vaginal

167 (5,4%)

317 (10,2%)

Maladie cardiovasculaire ischémique

127 (4,1%)

104 (3,4%)

Angine de poitrine

71 (2,3%)

51 (1,6%)

Infarctus du myocarde

37 (1,2%)

34 (1,1%)

Trouble des artères coronaires

25 (0,8%)

23 (0,7%)

Ischémie myocardique

22 (0,7%)

14 (0,5%)

Décharge vaginale

109 (3,5%)

408 (13,2%)

Tout événement thromboembolique veineux

87 (2,8%)

140 (4,5%)

Événements thromboemboliques veineux profonds, y compris PE

48 (1,6%)

74 (2,4%)

Evénements vasculaires cérébraux ischémiques

62 (2,0%)

88 (2,8%)

Cancer de l’endomètre

4 (0,2%)

13 (0,6%)

Des taux de fracture de 22 pour 1000 patients-années et de 15 pour 1000 patients-années ont été observés pour les groupes anastrozole et tamoxifène, respectivement, après un suivi médian de 68 mois. Le taux de fracture observé pour l’anastrozole est similaire à la fourchette rapportée dans les populations postménopausiques d’âge correspondant. L’incidence de l’ostéoporose était de 10,5% chez les patients traités par l’anastrozole et de 7,3% chez les patients traités au tamoxifène.

Il n’a pas été déterminé si les taux de fracture et d’ostéoporose observés chez les patients traités par l’anastrozole lors d’un traitement par l’ATAC reflètent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l’anastrozole ou les deux.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage accidentel est limitée.

Dans des études animales, l’anastrozole a montré une faible toxicité aiguë.

Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d’anastrozole, jusqu’à 60 mg en une seule dose administrée à des volontaires sains de sexe masculin, et jusqu’à 10 mg par jour à des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. Une dose unique d’anastrozole qui entraîne des symptômes mettant la vie en danger n’a pas été établie.

Il n’y a pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.

Dans la prise en charge d’un surdosage, il faut envisager la possibilité que plusieurs agents aient été pris. Des vomissements peuvent être induits si le patient est alerte. La dialyse peut être utile car l’anastrozole n’est pas fortement lié aux protéines. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation attentive du patient, sont indiqués.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs enzymatiques

Code ATC: L02B G03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’anastrozole est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’aromatase non stéroïdienne. Chez les femmes ménopausées, l’estradiol est produit principalement par la conversion de l’androstènedione en œstrone à travers le complexe enzymatique de l’aromatase dans les tissus périphériques. L’estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré que la réduction des taux d’œstradiol circulants a un effet bénéfique chez les femmes atteintes d’un cancer du sein.

Chez les femmes ménopausées, l’anastrozole à la dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l’œstradiol supérieure à 80% en utilisant un test hautement sensible.

L’anastrozole ne possède aucune activité progestative, androgénique ou œstrogénique.

Des doses quotidiennes d’anastrozole allant jusqu’à 10 mg n’ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d’aldostérone, mesurée avant ou après le test de provocation par l’hormone adrénocorticotrophique standard (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.

Efficacité clinique et sécurité

Cancer du sein avancé

Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé

Deux études cliniques contrôlées en double aveugle de conception similaire (étude 1033IL / 0030 et étude 1033IL / 0027) ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’anastrozole par rapport au tamoxifène comme traitement de première intention pour les récepteurs hormonaux positifs ou récepteurs hormonaux inconnus localement avancés. ou cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées. Un total de 1 021 patients ont été randomisés pour recevoir 1 mg d’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les principaux critères d’évaluation pour les deux essais étaient le délai de progression de la tumeur, le taux de réponse tumorale objective et l’innocuité.

Pour les paramètres primaires, l’étude 1033IL / 0030 a montré que l’anastrozole avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour la progression de la tumeur (rapport de risque (HR) 1,42, intervalle de confiance 95% [1,11, 1,82], temps médian jusqu’à progression et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifène respectivement, p = 0,006); les taux de réponse tumorale objective étaient similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. L’étude 1033IL / 0027 a montré que l’anastrozole et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des critères d’évaluation secondaires étaient en faveur des résultats des principaux critères d’évaluation de l’efficacité. Il y avait trop peu de décès survenus dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.

Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé

L’anastrozole a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui avaient progressé après un traitement au tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Un total de 764 patients ont été randomisés pour recevoir soit une dose quotidienne unique de 1 mg soit 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d’acétate de mégestrol quatre fois par jour. Le délai de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d’efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études, il n’y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement par rapport à l’un des paramètres d’efficacité.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III / IV (Étude de l’anastrozole avec le risédronate de bisphosphonate [SABER]), 234 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux positifs et recevant 1 mg / jour d’anastrozole ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d’efficacité était l’analyse de la densité de la masse osseuse du rachis lombaire à l’aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium. Les patients du groupe à faible risque ont reçu l’anastrozole seul (N = 42), ceux du groupe modéré ont été randomisés entre l’anastrozole et le risédronate 35 mg une fois par semaine (N = 77) ou l’anastrozole et le placebo (N = 77). Le groupe à risque a reçu l’anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N = 38). Le critère d’évaluation principal était la variation de la masse osseuse du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales à 12 mois.

L’analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant un risque modéré à élevé de fracture de fragilité ne présentaient pas de diminution de la densité osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire en utilisant le DEXA) en association avec l’anastrozole 1 mg / jour avec risédronate 35 mg une fois par semaine.

De plus, une diminution de la DMO qui n’était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité avec l’anastrozole 1 mg / jour seul. Ces résultats se sont reflétés dans la variable d’efficacité secondaire du changement par rapport à la ligne de base dans la DMO totale de la hanche à 12 mois.

Cette étude apporte la preuve que l’utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perte minérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce devant être traitées par l’anastrozole.

Population pédiatrique

L’anastrozole n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité. Aucune donnée sur les effets potentiels à long terme du traitement par l’anastrozole chez les enfants et les adolescents n’est disponible (voir également rubrique 5.3).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’études réalisées avec l’anastrozole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d’un déficit en hormone de croissance (GHD), testotoxicose, gynécomastie et syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2 ).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) avec GHD traités pendant 12 à 36 mois avec anastrozole 1 mg / jour ou un placebo en combinaison avec l’hormone de croissance. Seulement 14 sujets sous anastrozole ont complété 36 mois.

Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n’a été observée pour les paramètres liés à la croissance, tels que la taille adulte prédite, la taille, le SDS en hauteur (score d’écart type) et la vitesse en hauteur. Les données de hauteur finale n’étaient pas disponibles. Alors que le nombre d’enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité, il y avait un taux de fracture accru et une tendance à la réduction de la densité minérale osseuse dans le bras anastrozole par rapport au placebo.

Testotoxicose

Une étude ouverte multicentrique non comparative a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints d’une puberté précoce limitée aux hommes, également connue sous le nom de testotoxicose, traités avec une combinaison d’anastrozole et de bicalutamide. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de ce schéma thérapeutique sur 12 mois. Treize des 14 patients inclus ont complété 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu de vue). Il n’y avait pas de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance au cours des 6 mois précédant l’entrée dans l’étude.

Etudes de gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique de 82 garçons pubertés (âgés de 11 à 18 ans inclusivement) atteints de gynécomastie de plus de 12 mois traités par l’anastrozole à raison de 1 mg / jour ou d’un placebo par jour jusqu’à 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patients ayant présenté une réduction de 50% ou plus du volume mammaire total après 6 mois de traitement n’a été observée entre le groupe traité par anastrozole 1 mg et le groupe placebo.

L’essai 0001 était une étude pharmacocinétique ouverte en doses multiples de l’anastrozole 1 mg / jour chez 36 garçons pubères atteints de gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la proportion de patients avec des réductions de base dans le volume calculé de gynécomastie des deux seins combinés d’au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement de l’étude, et tolérabilité et sécurité du patient. Une diminution de 50% ou plus du volume mammaire total a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.

Étude du syndrome de McCune-Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert sur l’anastrozole chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans) atteintes du syndrome de McCune-Albright (MAS). L’objectif principal était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’anastrozole 1 mg / jour chez les patients atteints de MAS. L’efficacité du traitement à l’étude était basée sur la proportion de patients répondant à des critères définis concernant les saignements vaginaux, l’âge osseux et la vitesse de croissance.

Aucun changement statistiquement significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal sur le traitement n’a été observé. Il n’y avait aucun changement cliniquement significatif dans la classification de Tanner, le volume ovarien moyen, ou le volume utérin moyen. Aucune variation statistiquement significative du taux d’augmentation de l’âge osseux au traitement par rapport au taux observé au départ n’a été observée. Le taux de croissance (en cm / an) était significativement réduit (p <0,05) du prétraitement du mois 0 au mois 12 et du prétraitement au second 6 mois (du mois 7 au mois 12).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’absorption de l’anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques maximales se produisent habituellement dans les deux heures suivant l’administration (à jeun).

La nourriture diminue légèrement le taux mais pas l’ampleur de l’absorption. La faible variation du taux d’absorption ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre lors de l’administration une fois par jour de comprimés d’Anastrozole à 1 mg. Environ 90% à 95% des concentrations plasmatiques d’anastrozole à l’état d’équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes et l’accumulation est de 3 à 4 fois. Il n’y a aucune preuve de temps ou de dépendance à la dose des paramètres pharmacocinétiques de l’anastrozole.

La pharmacocinétique de l’anastrozole est indépendante de l’âge chez les femmes ménopausées.

L’anastrozole est seulement lié à 40% aux protéines plasmatiques.

L’anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L’anastrozole est largement métabolisé par les femmes ménopausées avec moins de 10% de la dose excrétée dans l’urine inchangée dans les 72 heures suivant l’administration. Le métabolisme de l’anastrozole se produit par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation. Les métabolites sont excrétés principalement par l’urine. Le triazole, un métabolite majeur dans le plasma et l’urine, n’inhibe pas l’aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

La clairance apparente (CL / F) de l’anastrozole, après administration orale, était environ 30% plus faible chez les volontaires présentant une cirrhose hépatique stable que chez les témoins appariés (étude 1033IL / 0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chez les volontaires présentant une cirrhose hépatique se situaient dans la plage des concentrations observées chez des sujets normaux dans d’autres essais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées au cours des essais d’efficacité à long terme chez les patients atteints d’insuffisance hépatique se situaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez les patients sans insuffisance hépatique.

La clairance apparente (CL / F) de l’anastrozole, après administration orale, n’a pas été modifiée chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min) dans l’étude 1033IL / 0018, ce qui correspond au fait que l’anastrozole est principalement métabolisé. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées au cours d’essais d’efficacité à long terme chez des patients atteints d’insuffisance rénale se situaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez des patients sans insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole doit être réalisée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Chez les garçons atteints de gynécomastie pubertaire (10-17 ans), l’anastrozole a été rapidement absorbé, largement distribué et éliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance de l’anastrozole était plus faible chez les filles (3 à 10 ans) que chez les garçons plus âgés et l’exposition était plus élevée. Anastrozole chez les filles a été largement distribué et lentement éliminé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction pour la population indiquée, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité aiguë

Dans les études animales, la toxicité n’a été observée qu’à des doses élevées. Dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs, la dose létale médiane de l’anastrozole était supérieure à 100 mg / kg / jour par voie orale et supérieure à 50 mg / kg / jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de toxicité aiguë par voie orale chez le chien, la dose létale médiane était supérieure à 45 mg / kg / jour.

Toxicité chronique

Dans les études animales, des effets indésirables ont été observés uniquement à des doses élevées. Des études de toxicité à doses multiples ont utilisé des rats et des chiens. Aucun niveau sans effet n’a été établi pour l’anastrozole dans les études de toxicité, mais ces effets ont été observés aux faibles doses (1 mg / kg / jour) et aux doses moyennes (chien 3 mg / kg / jour, rat 5 mg / kg / jour) étaient liés aux propriétés pharmacologiques ou inductrices d’enzymes de l’anastrozole et n’étaient pas accompagnés de changements toxiques ou dégénératifs importants.

Mutagénicité

Des études de toxicologie génétique avec l’anastrozole montrent qu’il ne s’agit pas d’un mutagène ou d’un clastogène.

Toxicologie de la reproduction

Dans une étude sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçu par voie orale 50 ou 400 mg / l d’anastrozole via leur eau de boisson pendant 10 semaines. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaient respectivement de 44,4 (± 14,7) ng / ml et 165 (± 90) ng / ml. Les indices d’accouplement ont été négativement affectés dans les deux groupes de doses, tandis qu’une réduction de la fertilité n’était évidente qu’à la dose de 400 mg / l. La réduction était transitoire car tous les paramètres d’accouplement et de fertilité étaient similaires aux valeurs des groupes témoins après une période de récupération sans traitement de 9 semaines.

L’administration orale d’anastrozole à des rates a entraîné une forte incidence d’infertilité à 1 mg / kg / jour et une augmentation de la perte avant l’implantation à 0,02 mg / kg / jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquement pertinentes. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du composé et étaient complètement inversés après une période de retrait de composé de 5 semaines.

L’administration orale d’anastrozole à des rates et à des lapines gravides n’a pas provoqué d’effets tératogènes à des doses allant jusqu’à 1,0 et 0,2 mg / kg / jour respectivement. Les effets observés (élargissement du placenta chez le rat et échec de la grossesse chez le lapin) étaient liés à la pharmacologie du composé.

La survie des portées de rats traités à l’anastrozole à raison de 0,02 mg / kg / jour et plus (du jour 17 de la gestation au jour 22 après l’accouchement) a été compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques du composé sur la parturition. Il n’y a eu aucun effet négatif sur le comportement ou la performance de reproduction de la progéniture de première génération attribuable au traitement maternel avec l’anastrozole.

Cancérogénicité

Une étude de deux ans sur l’oncogénicité chez le rat a entraîné une augmentation de l’incidence des néoplasmes hépatiques et des polypes stromaux utérins chez les femelles et des adénomes thyroïdiens chez les mâles à la dose élevée (25 mg / kg / jour) seulement. Ces changements sont survenus à une dose qui représente une exposition 100 fois plus élevée que celle qui se produit à des doses thérapeutiques chez l’humain, et qui ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d’anastrozole.

Une étude de deux ans sur l’oncogénicité chez la souris a entraîné l’induction de tumeurs bénignes de l’ovaire et une perturbation de l’incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femmes et plus de décès par suite de lymphomes). Ces changements sont considérés comme des effets spécifiques à la souris de l’inhibition de l’aromatase et non cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d’anastrozole.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Povidone (K31) (E1201)

Stéarate de magnésium (E572)

Film-revêtement

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

48 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Boîtes en carton contenant des plaquettes thermoformées en PVC / PE / PVDC / Aluminium de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimés et blisters hospitaliers (PVC / PE / PVDC / Aluminium) avec 28, 50, 84, 98, 300 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Genthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15919/0030

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/02/2010

10. Date de révision du texte

Mars 2012