Anagrelide 0,5 mg gélules


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1. Nom du médicament

Anagrelide 0,5 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 0,5 mg d’anagrélide (sous forme de chlorhydrate d’anagrélide monohydraté)

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque gélule contient du lactose monohydraté (28,0 mg) et du lactose (32,9 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Une capsule dure (taille 4) avec un corps blanc opaque et une casquette.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’anagrélide est indiqué pour réduire la numération plaquettaire chez les patients à risque de thrombocytémie essentielle (ET) qui ne tolèrent pas leur traitement actuel ou dont la numération plaquettaire n’est pas réduite à un niveau acceptable par leur traitement actuel.

Un patient à risque

Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:

•> 60 ans ou

• un nombre de plaquettes> 1000 x 109 / l ou

• une histoire d’événements thrombo-hémorragiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par anagrélide doit être initié par un clinicien expérimenté dans la prise en charge de la thrombocytémie essentielle.

Posologie

La dose initiale recommandée d’anagrélide est de 1 mg / jour, qui doit être administré par voie orale en deux doses fractionnées (0,5 mg / dose).

La dose initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la dose peut être ajustée, sur une base individuelle, pour obtenir la dose efficace la plus faible nécessaire pour réduire et / ou maintenir un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 109 / l et idéalement entre 150 x 109 / l et 400 x 109 / l. L’augmentation de la dose ne doit pas dépasser plus de 0,5 mg / jour par semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas dépasser 2,5 mg (voir rubrique 4.9). Au cours du développement clinique, des doses de 10 mg / jour ont été utilisées.

Les effets du traitement par l’anagrélide doivent être surveillés régulièrement (voir rubrique 4.4). Si la dose initiale est> 1 mg / jour, les numérations plaquettaires doivent être effectuées tous les deux jours pendant la première semaine de traitement et au moins toutes les semaines par la suite jusqu’à ce qu’une dose d’entretien stable soit atteinte. Typiquement, une baisse de la numération plaquettaire sera observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et chez la plupart des patients une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg / jour (pour plus d’informations sur les effets cliniques se référer à la section 5.1).

Personnes âgées

Les différences pharmacocinétiques observées entre les patients âgés et jeunes avec ET (voir rubrique 5.2) ne justifient pas l’utilisation d’un régime de départ différent ou d’une étape de titration de dose différente pour obtenir un régime d’anagrélide individuel optimisé pour le patient.

Au cours du développement clinique, environ 50% des patients traités par l’anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification spécifique de l’âge n’était nécessaire chez ces patients. Cependant, comme prévu, les patients de ce groupe d’âge ont eu deux fois plus d’effets indésirables graves (principalement cardiaques).

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques sont limitées pour cette population de patients. Les risques et les avantages potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une altération de la fonction rénale doivent être évalués avant le début du traitement (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques sont limitées pour cette population de patients. Cependant, le métabolisme hépatique représente la principale voie d’élimination des médicaments et on peut donc s’attendre à ce que la fonction hépatique influence ce processus. Par conséquent, il est recommandé de ne pas traiter les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère avec l’anagrélide. Les risques et les avantages potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant le début du traitement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’anagrélide chez les enfants n’ont pas été établies. L’expérience chez les enfants et les adolescents est très limitée; L’anagrélide doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients. En l’absence de directives pédiatriques spécifiques, les critères diagnostiques de l’OMS pour le diagnostic d’ET chez l’adulte sont considérés comme pertinents pour la population pédiatrique. Les lignes directrices diagnostiques pour la thrombocytémie essentielle doivent être suivies attentivement et le diagnostic réévalué périodiquement en cas d’incertitude, en faisant un effort pour distinguer la thrombocytose héréditaire ou secondaire, qui peut inclure l’analyse génétique et la biopsie de la moelle osseuse.

Typiquement, la thérapie cytoréductrice est envisagée chez les patients pédiatriques à haut risque.

Le traitement par l’anagrélide ne doit être instauré que lorsque le patient présente des signes de progression de la maladie ou souffre d’une thrombose. Si un traitement est initié, les bénéfices et les risques du traitement par anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité d’un traitement continu doit être évaluée périodiquement.

Les cibles plaquettaires sont attribuées individuellement au patient par le médecin traitant.

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriques dont la réponse au traitement n’est pas satisfaisante après environ 3 mois.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Pour usage oral. Les capsules doivent être avalées entières. Ne pas écraser ou diluer le contenu dans un liquide.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’anagrélide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance hépatique

Les risques et les avantages potentiels du traitement par l’anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant le début du traitement. Il n’est pas recommandé chez les patients présentant des taux élevés de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale) (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Les risques et les avantages potentiels du traitement par l’anagrélide chez un patient présentant une altération de la fonction rénale doivent être évalués avant le début du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.3).

surveillance

Le traitement nécessite une surveillance clinique étroite du patient (hémoglobine et globules blancs et numération plaquettaire), évaluation de la fonction hépatique (ALAT et AST), fonction rénale (créatinine sérique et urée) et électrolytes (potassium, magnésium). et calcium).

Plaquettes

La numération plaquettaire augmentera dans les 4 jours suivant l’arrêt du traitement par les capsules d’anagrélide et reviendra aux niveaux pré-traitement dans les 10 à 14 jours.

Cardiovasculaire

Des effets indésirables cardiovasculaires graves, y compris des cas de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire, de cardiomyopathie, de cardiomégalie et d’insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de l’anagrélide chez des patients présentant des facteurs de risque connus de prolongation de l’intervalle QT, tels que le syndrome du QT long congénital, des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QTc, des médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc et une hypokaliémie.

Des précautions doivent également être prises dans les populations pouvant présenter une concentration plasmatique maximale (Cmax) supérieure de l’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, par exemple une insuffisance hépatique ou une utilisation avec des inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).

Une surveillance étroite de l’effet sur l’intervalle QTc est conseillée.

Un examen cardiovasculaire avant le traitement, y compris un ECG de base et une échocardiographie, est recommandé pour tous les patients avant le début du traitement par l’anagrélide. Tous les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement (p. Ex., ECG ou échocardiographie) pour déceler des effets cardiovasculaires pouvant nécessiter un examen et une investigation cardiovasculaires plus poussés. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration de l’anagrélide et doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, l’anagrélide doit être utilisé avec prudence chez les patients de tout âge présentant une cardiopathie connue ou soupçonnée. De plus, des événements indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients sans maladie cardiaque soupçonnée et avec un examen cardiovasculaire normal avant le traitement.

L’anagrélide ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels.

Population pédiatrique

Des données très limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’anagrélide dans la population pédiatrique et l’anagrélide doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

Comme pour la population adulte, une numération globulaire complète et une évaluation de la fonction cardiaque, hépatique et rénale doivent être effectuées avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. La maladie peut évoluer vers une myélofibrose ou une LMA. Bien que le taux de cette progression ne soit pas connu, les enfants ont une évolution plus longue de la maladie et peuvent, par conséquent, présenter un risque accru de transformation maligne, par rapport aux adultes. Les enfants doivent être surveillés régulièrement pour la progression de la maladie conformément aux pratiques cliniques standard, telles que l’examen physique, l’évaluation des marqueurs de la maladie pertinents et la biopsie de la moelle osseuse.

Toute anomalie doit être évaluée rapidement et les mesures appropriées doivent être prises, ce qui peut également inclure la réduction de la dose, l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Interactions cliniquement pertinentes

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclodiestérase III (PDE III). L’utilisation concomitante de l’anagrélide avec d’autres inhibiteurs de la PDE III tels que la milrinone, l’amrinone, l’énoximone, l’olprinone et le cilostazol n’est pas recommandée.

L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques majeurs (voir rubrique 4.5).

Excipients

L’anagrélide contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l’anagrélide et d’autres médicaments ont été menées.

Effets d’autres substances sur l’anagrélide

• L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. On sait que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, y compris la fluvoxamine et l’énoxacine, et que ces médicaments pourraient théoriquement avoir un effet négatif sur la clairance de l’anagrélide.

• Des études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n’affectaient pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.

Effets de l’anagrélide sur d’autres substances

• L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 qui peut présenter un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments co-administrés partageant ce mécanisme de clairance, par exemple la théophylline.

• L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments ayant des propriétés similaires tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol peuvent être exacerbés par l’anagrélide.

• Des études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que l’anagrélide n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.

• Aux doses recommandées pour le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide peut potentialiser les effets d’autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire, par exemple l’acide acétylsalicylique.

• Une étude d’interaction clinique réalisée chez des sujets sains a montré que l’administration concomitante d’anagrélide à doses répétées 1 mg une fois par jour et d’acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut augmenter les effets antiagrégants plaquettaires de chaque substance active par rapport à l’administration d’acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients ET traités simultanément par l’acide acétylsalicylique et l’anagrélide, des hémorragies majeures sont survenues. Par conséquent, les risques potentiels de l’utilisation concomitante de l’anagrélide et de l’acide acétylsalicylique doivent être évalués, en particulier chez les patients présentant un profil hémorragique à haut risque avant le début du traitement.

• L’anagrélide peut causer des troubles intestinaux chez certains patients et compromettre l’absorption des contraceptifs oraux hormonaux.

Interactions alimentaires

• Les aliments retardent l’absorption de l’anagrélide, mais n’altèrent pas significativement l’exposition systémique.

• Les effets de la nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l’utilisation de l’anagrélide.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures adéquates de contrôle des naissances pendant le traitement par l’anagrélide.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’anagrélide chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par conséquent, l’anagrélide n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Si l’anagrélide est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant l’utilisation du médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’anagrélide / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de l’anagrélide / métabolites dans le lait. Un risque pour le nouveau-né / nourrisson ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l’anagrélide.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de l’anagrélide sur la fertilité n’est disponible. Chez les rats mâles, il n’y avait aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction avec l’anagrélide. Chez les rats femelles, en utilisant des doses dépassant la gamme thérapeutique, l’anagrélide a perturbé l’implantation (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En développement clinique, des étourdissements ont été fréquemment rapportés. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines en prenant de l’anagrélide en cas de vertiges.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de l’anagrélide a été étudiée dans 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 des études, 942 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg / jour ont été évalués pour leur innocuité. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l’anagrélide pendant 4 ans.

Dans l’étude ultérieure, 3660 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg / jour ont été évalués pour leur innocuité. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’anagrélide pendant 5 ans.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les suivants: céphalées à environ 14%, palpitations à environ 9%, rétention hydrique et nausées à environ 6% et diarrhée à 5%. Ces effets indésirables sont attendus sur la base de la pharmacologie de l’anagrélide (inhibition de la PDE III). Une titration graduelle de la dose peut aider à diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables découlant d’études cliniques, d’études de sécurité post-autorisation et de rapports spontanés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans les classes d’organes du système, elles sont répertoriées sous les rubriques suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

MedDRA

System Organ Class

Fréquence des réactions indésirables

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Pancytopénie

Thrombocytopénie

Hémorragie

Ecchymose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

La rétention d’eau

Œdème

Perte de poids

Gain de poids

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Dépression

Amnésie

Confusion

Insomnie

Paresthésie

Hypoesthésie

Nervosité

Bouche sèche

Migraine

Dysarthrie

Somnolence

Coordination anormale

Troubles oculaires

Diplopia

Vision anormale

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Troubles cardiaques

Tachycardie

Palpitations

Tachycardie ventriculaire

Insuffisance cardiaque congestive

La fibrillation auriculaire

Tachycardie supraventriculaire

Arythmie

Hypertension

Syncope

Infarctus du myocarde

Cardiomyopathie

Cardiomégalie

Épanchement péricardique

Angine de poitrine

Hypotension orthostatique

Vaso-dilatation

Torsade de pointes

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumonie

Épanchement pleural

Dyspnée

Épistaxis

Hypertension pulmonaire

Infiltrations pulmonaires

Maladie pulmonaire interstitielle incluant une pneumonite et une alvéolite allergique

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Vomissement

Douleur abdominale

La nausée

Flatulence

Hémorragie gastro-intestinale

Pancréatite

Anorexie

Dyspepsie

Constipation

Trouble gastro-intestinal

Colite

Gastrite

Saignement gingival

Troubles hépatobiliaires

Les enzymes hépatiques ont augmenté

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Alopécie

Prurit

Décoloration de la peau

Peau sèche

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Myalgie

Mal au dos

Troubles rénaux et urinaires

Impuissance

Insuffisance rénale

Nocturie

Néphrite tubulo-interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Douleur de poitrine

Fièvre

Des frissons

Malaise

La faiblesse

Syndrome pseudo-grippal

Douleur

Asthénie

Enquêtes

La créatinine sanguine a augmenté

Population pédiatrique

48 patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu de l’anagrélide pendant 6,5 ans, soit dans le cadre d’études cliniques, soit dans le cadre d’un registre de maladie (voir rubrique 5.1).

La majorité des effets indésirables observés étaient parmi ceux listés dans le RCP. Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas une comparaison significative entre les patients adultes et les patients pédiatriques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage intentionnel d’anagrélide ont été signalés après la commercialisation. Les symptômes signalés comprennent une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont été résolus avec une gestion conservatrice.

L’anagrélide, à des doses plus élevées que celles recommandées, a montré une réduction de la pression artérielle avec des cas occasionnels d’hypotension. Une dose unique de 5 mg d’anagrélide peut entraîner une chute de la pression artérielle accompagnée généralement de vertiges.

Un antidote spécifique à l’anagrélide n’a pas été identifié. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est requise; cela inclut la surveillance de la numération plaquettaire pour la thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou arrêtée, selon le cas, jusqu’à ce que le nombre de plaquettes redevienne normal.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XX35.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action spécifique par lequel l’anagrélide réduit la numération plaquettaire n’est pas encore complètement compris bien qu’il ait été confirmé que l’anagrélide est sélectif pour les plaquettes à partir d’informations d’étude in vitro et in vivo.

Des études in vitro de la mégacaryocytopoïèse humaine ont établi que les actions inhibitrices de l’anagrélide sur la formation des plaquettes chez l’homme sont dues à un retard de maturation des mégacaryocytes et à une réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des preuves d’actions in vivo similaires ont été observées dans des échantillons de biopsie de moelle osseuse provenant de patients traités.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclodiestérase III.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité de l’anagrélide en tant qu’agent abaissant les plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques non contrôlés en ouvert (numéros d’étude 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301), y compris plus de 4000 patients troubles myéloprolifératifs (MPD). Chez les patients présentant une thrombocytémie essentielle, la réponse complète était définie par une diminution de la numération plaquettaire inférieure ou égale à 600 x 109 / l ou une réduction de 50% par rapport aux valeurs initiales et le maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999 et l’étude 13970-301, le délai pour compléter la réponse allait de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes d’événements thrombo-hémorragiques n’a pas été démontré de manière convaincante.

Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc

L’effet de deux doses d’anagrélide (doses uniques de 0,5 mg et de 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et contrôle actif chez des hommes adultes en bonne santé. femmes.

Une augmentation de la fréquence cardiaque liée à la dose a été observée au cours des 12 premières heures, l’augmentation maximale se produisant vers le moment des concentrations maximales. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne est survenue 2 heures après l’administration et était de +7,8 battements par minute (bpm) pour 0,5 mg et de +29,1 bpm pour 2,5 mg.

Une augmentation transitoire du QTc moyen a été observée pour les deux doses pendant les périodes de fréquence cardiaque croissante et la variation maximale de la QTcF moyenne (correction de Fridericia) était de +5,0 msec à 2 heures pour 0,5 mg et +10,0 msec à 1 heure pour 2,5 mg .

Population pédiatrique

Dans une étude clinique ouverte chez 8 enfants et 10 adolescents (y compris les patients qui n’avaient jamais reçu de traitement anagrélide ou qui recevaient de l’anagrélide jusqu’à 5 ans avant l’étude), les numérations plaquettaires médianes ont été abaissées à des niveaux contrôlés après 12 semaines de traitement. . La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus élevée chez les adolescents.

Dans une étude de registre pédiatrique, les numérations plaquettaires médianes ont été réduites du diagnostic et maintenues jusqu’à 18 mois chez 14 patients ET pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) sous anagrélide. Dans des études ouvertes antérieures, des réductions médianes du nombre de plaquettes ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités entre 3 mois et 6,5 ans.

La dose quotidienne totale moyenne d’anagrélide dans toutes les études chez les patients pédiatriques ET était très variable, mais les données suggèrent que les adolescents pourraient suivre des doses initiales et d’entretien similaires à celles des adultes et qu’une dose initiale plus faible de 0,5 mg / jour serait plus appropriée. les enfants de plus de 6 ans (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Chez tous les patients pédiatriques, une titration prudente à une dose quotidienne spécifique au patient est nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l’administration orale d’anagrélide chez l’homme, au moins 70% est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Chez les sujets à jeun, les concentrations plasmatiques maximales se produisent environ 1 heure après l’administration. Les données pharmacocinétiques de sujets sains ont établi que la nourriture diminue la Cmax de l’anagrélide de 14%, mais augmente l’ASC de 20%. La nourriture a également diminué la Cmax du métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, de 29%, bien qu’elle n’ait eu aucun effet sur l’ASC.

Biotransformation

L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 pour former le 3-hydroxy anagrélide, qui est ensuite métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l’anagrélide est courte, environ 1,3 heure et, comme on pouvait s’y attendre de sa demi-vie, il n’y a aucune preuve d’accumulation d’anagrélide dans le plasma. Moins de 1% est récupéré dans l’urine sous forme d’anagrélide. La récupération moyenne de la 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline dans l’urine est d’environ 18 à 35% de la dose administrée.

De plus, ces résultats ne montrent aucune preuve d’auto-induction de la clairance de l’anagrélide.

Linéarité

La proportionnalité de dose a été trouvée dans la gamme de dose 0.5 mgs à 2 mgs.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents exposés à jeun (âgés de 7 à 16 ans) présentant une thrombocytémie essentielle indiquent que l’exposition normalisée par dose, Cmax et AUC, de l’anagrélide avait tendance à être plus élevée chez les enfants / adolescents que chez les adultes. Il y avait aussi une tendance à une exposition dose-normalisée plus élevée au métabolite actif.

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun âgés (65-75 ans) par rapport aux patients adultes à jeun (22-50 ans) indiquent que la Cmax et l’ASC de l’anagrélide étaient respectivement 36% et 61% plus élevées chez les patients âgés, mais que la Cmax et l’ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, étaient respectivement inférieures de 42% et 37% chez les patients âgés. Ces différences étaient probablement dues au métabolisme présystémique inférieur de l’anagrélide en 3-hydroxy anagrélide chez les patients âgés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées

Après l’administration orale répétée d’anagrélide chez le chien, une hémorragie sous-endocardique et une nécrose myocardique focale ont été observées à 1 mg / kg / jour ou plus chez les mâles et les femelles, les mâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (DSEO) chez les chiens mâles (0,3 mg / kg / jour) correspond à 0,1, 0,1 et 1,6 fois l’ASC chez l’humain pour l’anagrélide à 2 mg / jour et les métabolites BCH24426 et RL603, respectivement.

Toxicologie de la reproduction

La fertilité

Chez les rats mâles, l’anagrélide à des doses orales allant jusqu’à 240 mg / kg / jour (> 1 000 fois la dose de 2 mg / jour, selon la surface corporelle) n’a eu aucun effet sur la fertilité et la performance de reproduction. Chez les rats femelles, une augmentation des pertes avant et après l’implantation et une diminution du nombre moyen d’embryons vivants ont été observées à 30 mg / kg / jour. La NOEL (10 mg / kg / jour) à cet effet était 143, 12 et 11 fois plus élevée que l’ASC chez les humains recevant une dose d’anagrélide 2 mg / jour, et les métabolites BCH24426 et RL603, respectivement.

Etudes de développement embryofoetal

Des doses maternellement toxiques d’anagrélide (60 mg / kg / jour et plus) chez les rats et les lapins étaient associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et à une mortalité fœtale.

Dans une étude de développement pré- et post-natal chez des rats femelles, l’anagrélide à des doses orales ≥ 10 mg / kg a entraîné une augmentation non-négative de la durée de la gestation. À la dose de NOEL (3 mg / kg / jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l’ASC chez les humains recevant une dose orale d’anagrélide à 2 mg / jour.

L’anagrélide à ≥ 60 mg / kg a augmenté le temps de mise bas et la mortalité dans le barrage et le fœtus respectivement. À la dose de NOEL (30 mg / kg / jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois plus élevées que l’ASC chez les humains recevant une dose orale d’anagrélide 2 mg / jour. .

Potentiel mutagène et cancérogène

Les études sur le potentiel génotoxique de l’anagrélide n’ont identifié aucun effet mutagène ou clastogène.

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, des résultats non néoplasiques et néoplasiques ont été observés et reliés ou attribués à un effet pharmacologique exagéré. Parmi eux, l’incidence des phéochromocytomes surrénaliens a augmenté par rapport au contrôle chez les mâles à toutes les doses (≥ 3 mg / kg / jour) et chez les femelles recevant 10 mg / kg / jour et plus. La dose la plus faible chez les mâles (3 mg / kg / jour) correspond à 37 fois l’exposition humaine à l’ASC après une dose de 1 mg deux fois par jour. Les adénocarcinomes utérins, d’origine épigénétique, pourraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ont été observés chez des femelles recevant 30 mg / kg / jour, ce qui correspond à 572 fois l’exposition humaine à l’ASC après une dose de 1 mg deux fois par jour.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Povidone (E1201)

Eau purifiée

Lactose

Cellulose microcristalline (E460)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermetures de sécurité pour enfants et déshydratant contenant 100 gélules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Synthon BV,

Microweg 22, 6545 CM Nijmegen,

Les Pays-Bas.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14048/0255

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/07/2017

10. Date de révision du texte

11/07/2017