Ammonaps 940 mg / g de granules


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1. Nom du médicament

AMMONAPS 940 mg / g de granules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gramme de granules contient 940 mg de phénylbutyrate de sodium.

Une petite cuillère de granules AMMONAPS contient 149 mg de sodium.

Une cuillère de taille moyenne de granules AMMONAPS contient 408 mg de sodium.

Une grande cuillère de granules AMMONAPS contient 1200 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Granules.

Les granules sont blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

AMMONAPS est indiqué comme traitement d’appoint dans la prise en charge chronique des troubles du cycle de l’urée, impliquant des carences en carbamylphosphate synthétase, en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase.

Il est indiqué chez tous les patients présentant une présentation néonatale (déficits enzymatiques complets, se manifestant dans les 28 premiers jours de la vie). Il est également indiqué chez les patients présentant une maladie à développement tardif (carences enzymatiques partielles, se présentant après le premier mois de vie) et ayant des antécédents d’encéphalopathie hyperammoniémique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles du cycle de l’urée.

Les granules d’AMMONAPS doivent être administrés par voie orale (aux nourrissons et aux enfants incapables d’avaler des comprimés et aux patients souffrant de dysphagie) ou par gastrostomie ou sonde nasogastrique.

La dose quotidienne doit être ajustée individuellement en fonction de la tolérance aux protéines du patient et de l’apport quotidien en protéines nécessaires pour favoriser la croissance et le développement.

La dose quotidienne totale habituelle de phénylbutyrate de sodium dans l’expérience clinique est:

• 450 – 600 mg / kg / jour chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants pesant moins de 20 kg

• 9,9 – 13,0 g / m 2 / jour chez les enfants pesant plus de 20 kg, adolescents et adultes.

L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 g / jour n’ont pas été établies.

Surveillance thérapeutique: Les taux plasmatiques d’ammoniaque, d’arginine, d’acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés à chaîne ramifiée), de carnitine et de protéines sériques doivent être maintenus dans les limites normales. La glutamine plasmatique doit être maintenue à des niveaux inférieurs à 1000 μmol / l.

Gestion nutritionnelle: AMMONAPS doit être associé à une restriction protéique alimentaire et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.

La supplémentation en citrulline ou en arginine est requise chez les patients chez qui l’on a diagnostiqué une forme néonatale de carence en carbamyl phosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase à une dose de 0,17 g / kg / jour ou de 3,8 g / m 2 / jour.

Une supplémentation en arginine est requise pour les patients chez qui l’argininosuccinate synthétase a été diagnostiquée avec une dose de 0,4 – 0,7 g / kg / jour ou de 8,8 – 15,4 g / m 2 / jour.

Si une supplémentation calorique est indiquée, un produit sans protéines est recommandé.

La dose quotidienne totale doit être divisée en quantités égales et administrée avec chaque repas ou chaque repas (par exemple 4 à 6 fois par jour chez les jeunes enfants). Lorsqu’ils sont pris par voie orale, les granules doivent être mélangés avec des aliments solides (comme la purée de pommes de terre ou la compote de pommes) ou liquides (comme de l’eau, du jus de pomme, du jus d’orange ou des préparations pour nourrissons sans protéines).

Trois cuillères de dosage sont fournies qui distribuent 1,2 g, 3,3 g ou 9,7 g de phénylbutyrate de sodium. Secouez légèrement la bouteille avant de la distribuer.

4.3 Contre-indications

– Grossesse.

– Allaitement maternel.

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les granules d’AMMONAPS contiennent 124 mg (5,4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium, ce qui correspond à 2,5 g (108 mmol) de sodium pour 20 g de phénylbutyrate de sodium, qui est la dose quotidienne maximale. AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou une insuffisance rénale sévère, et dans des conditions cliniques où il existe une rétention sodée avec œdème.

Puisque le métabolisme et l’excrétion du phénylbutyrate de sodium touchent le foie et les reins, AMMONAPS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Le potassium sérique doit être surveillé pendant le traitement puisque l’excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut induire une perte urinaire de potassium.

Même en thérapie, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.

AMMONAPS n’est pas recommandé pour le traitement de l’hyperammoniémie aiguë, qui est une urgence médicale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de probénécide peut affecter l’excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium.

Des cas d’hyperammoniémie induite par l’halopéridol et par le valproate ont été publiés. Les corticostéroïdes peuvent causer la dégradation des protéines corporelles et augmenter ainsi les concentrations plasmatiques d’ammoniac. Une surveillance plus fréquente des concentrations plasmatiques d’ammoniaque est recommandée lorsque ces médicaments doivent être utilisés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de ce médicament pour une utilisation chez la femme enceinte n’a pas été établie. L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal a montré une toxicité sur la reproduction, c’est-à-dire des effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus. L’exposition prénatale des ratons au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a produit des lésions dans les cellules pyramidales corticales; les épines dendritiques étaient plus longues et plus minces que la normale et leur nombre était réduit. L’importance de ces données chez les femmes enceintes n’est pas connue; par conséquent, l’utilisation d’AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Des mesures contraceptives efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

Lactation

Lorsque de fortes doses de phénylacétate (190 – 474 mg / kg) ont été administrées par voie sous-cutanée à des ratons, on a observé une diminution de la prolifération et une perte accrue des neurones, ainsi qu’une réduction de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre de terminaisons nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été réduit, ce qui a entraîné une détérioration de la croissance cérébrale. Il n’a pas été déterminé si le phénylacétate est sécrété dans le lait maternel et donc l’utilisation d’AMMONAPS est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques avec AMMONAPS, 56% des patients ont présenté au moins un événement indésirable et 78% de ces effets indésirables ont été considérés comme non liés à AMMONAPS.

Les réactions défavorables ont impliqué principalement le système reproducteur et gastro-intestinal.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000). ), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: Anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose

Peu fréquent: anémie aplasique, ecchymose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: acidose métabolique, alcalose, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Fréquent: Dépression, irritabilité

Troubles du système nerveux

Fréquent: Syncope, mal de tête

Troubles cardiaques

Fréquent: œdème

Peu fréquent: Arythmie

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, dysgueusie

Peu fréquent: pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée, odeur anormale de la peau

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: acidose tubulaire rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

Très fréquent : Aménorrhée, menstruation irrégulière

Enquêtes

Fréquent: Diminution du potassium sanguin, de l’albumine, des protéines totales et du phosphate. Augmentation de la phosphatase alcaline du sang, des transaminases, de la bilirubine, de l’acide urique, du chlorure, du phosphate et du sodium. Poids accru.

Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg / kg / j) a été rapporté chez une femme anorexique de 18 ans qui a développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite. Elle s’est rétablie après la réduction de la dose, sauf pour les épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement entraîné l’arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Un cas de surdosage est survenu chez un nourrisson de 5 mois ayant reçu une dose unique accidentelle de 10 g (1370 mg / kg). Le patient a développé une diarrhée, une irritabilité et une acidose métabolique avec hypokaliémie. Le patient s’est rétabli dans les 48 heures suivant un traitement symptomatique.

Ces symptômes sont compatibles avec l’accumulation de phénylacétate, qui a montré une neurotoxicité limitant la dose administrée par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 400 mg / kg / jour. Les manifestations de neurotoxicité étaient principalement la somnolence, la fatigue et l’étourdissement. Les manifestations moins fréquentes étaient la confusion, le mal de tête, la dysgueusie, l’hypacousie, la désorientation, l’altération de la mémoire et l’exacerbation d’une neuropathie préexistante.

En cas de surdosage, interrompre le traitement et instaurer des mesures de soutien. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: divers produits du tractus digestif et du métabolisme, code ATC: A16A X03.

Le phénylbutyrate de sodium est un promédicament et est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est un composé métaboliquement actif qui se conjugue à la glutamine par acétylation pour former de la phénylacétylglutamine qui est ensuite excrétée par les reins. Sur une base molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l’urée (contenant chacun 2 moles d’azote) et fournit donc un véhicule alternatif pour l’excrétion d’azote résiduaire. Sur la base d’études sur l’excrétion de phénylacétylglutamine chez des patients souffrant de troubles du cycle de l’urée, il est possible d’estimer que, pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d’azote de phénylacétylglutamine sont produits. En conséquence, le phénylbutyrate de sodium réduit les taux élevés d’ammoniaque plasmatique et de glutamine chez les patients présentant des troubles du cycle de l’urée. Il est important que le diagnostic soit fait tôt et que le traitement soit initié immédiatement pour améliorer la survie et le résultat clinique.

Auparavant, la présentation néonatale des troubles du cycle de l’urée était presque toujours mortelle au cours de la première année de vie, même lorsqu’elle était traitée par dialyse péritonéale et par des acides aminés essentiels ou leurs analogues sans azote. Avec l’hémodialyse, l’utilisation d’autres voies d’excrétion d’azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), restriction protéique alimentaire et, dans certains cas, supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés diagnostiqués après la naissance. premier mois de vie) a augmenté à près de 80% avec la plupart des décès survenant lors d’un épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique aiguë. Les patients présentant une maladie néonatale ont une incidence élevée de retard mental.

Chez les patients diagnostiqués pendant la gestation et traités avant tout épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique, la survie était de 100%, mais même chez ces patients, plusieurs ont démontré par la suite une déficience cognitive ou d’autres déficits neurologiques.

Chez les patients présentant une carence tardive , dont les femmes hétérozygotes pour un déficit en ornithine transcarbamylase, qui se sont rétablies d’une encéphalopathie hyperammoniémique et ont été traitées chroniquement avec une restriction protéique alimentaire et du phénylbutyrate de sodium, le taux de survie était de 98%. La majorité des patients qui ont été testés avaient un QI dans la gamme de retard mental moyenne / faible moyenne / limite. Leurs performances cognitives sont restées relativement stables pendant le traitement au phénylbutyrate.

L’inversion de l’atteinte neurologique préexistante n’est pas susceptible de se produire avec le traitement, et la détérioration neurologique peut continuer chez certains patients.

AMMONAPS peut être nécessaire à vie à moins qu’une greffe de foie orthotopique ne soit élue.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le phénylbutyrate est connu pour être oxydé en phénylacétate qui est conjugué enzymatiquement avec de la glutamine pour former de la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le phénylacétate est également hydrolysé par les estérases dans le foie et le sang.

Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été mesurées chez des adultes normaux à jeun recevant une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des patients présentant des troubles du cycle de l’urée, des hémoglobinopathies et des cirrhoses recevant des doses orales uniques et répétées jusqu’à 20 g / jour (études non contrôlées). La disposition du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudiée chez des patients cancéreux après perfusion intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu’à 2 g / m 2 ) ou de phénylacétate.

Absorption

Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium, sous forme de granules, des concentrations plasmatiques mesurables de phénylbutyrate sont détectées 15 minutes après l’administration. Le temps moyen de concentration maximale est de 1 heure et la concentration maximale moyenne de 195 μg / ml. La demi-vie d’élimination a été estimée à 0,8 heure.

L’effet de la nourriture sur l’absorption est inconnu.

Distribution

Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l / kg.

Biotransformation

Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium, sous forme de granules, des taux plasmatiques mesurables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés respectivement 30 et 60 minutes après l’administration. Le temps moyen de concentration maximale est de 3,55 et 3,23 heures, respectivement, et la concentration maximale moyenne est de 45,3 et 62,8 μg / ml, respectivement. La demi-vie d’élimination a été estimée à 1,3 et 2,4 heures, respectivement.

Des études avec des doses intraveineuses élevées de phénylacétate ont montré une pharmacocinétique non linéaire caractérisée par un métabolisme saturable en phénylacétylglutamine. Des doses répétées de phénylacétate ont montré une induction de la clairance.

Chez la majorité des patients présentant des troubles du cycle de l’urée ou des hémoglobinopathies recevant diverses doses de phénylbutyrate (300 – 650 mg / kg / jour jusqu’à 20 g / jour), aucun taux plasmatique de phénylacétate n’a pu être détecté après un jeûne. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la conversion du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu une administration orale répétée de phénylbutyrate de sodium (20 g / jour en trois doses) ont montré des taux plasmatiques soutenus de phénylacétate le troisième jour cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première dose.

Chez les volontaires sains, des différences entre les sexes ont été observées dans les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et C max d’ environ 30 à 50% plus élevées chez les femelles), mais pas de la phénylacétylglutamine. Cela peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et aux différences de volume de distribution qui en résultent.

Élimination

Environ 80 à 100% du médicament est excrété par les reins dans les 24 heures sous forme de produit conjugué, la phénylacétylglutamine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le phénylbutyrate de sodium était négatif dans 2 tests de mutagénicité, à savoir le test d’Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n’a induit aucun effet mutagène dans le test d’Ames avec ou sans activation métabolique.

Les résultats des tests du micronoyau indiquent que le phénylbutyrate de sodium n’a pas produit d’effet clastogène chez les rats traités à des doses toxiques ou non toxiques (examinés 24 et 48 heures après une administration orale unique de 878 à 2800 mg / kg). Aucune étude de cancérogénicité et de fertilité n’a été menée sur le phénylbutyrate de sodium.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Stéarate de calcium

Silice colloïdale anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en HDPE, avec des bouchons de sécurité pour enfants, contenant 266 g ou 532 g de granulés.

Trois cuillères de mesure de différentes mesures sont fournies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Il est recommandé de retirer une cuillère graduée du récipient et d’étirer une surface plane, par exemple la lame d’un couteau, sur le dessus de la mesure. Cela donnera les doses suivantes: petite mesure 1,2 g, moyenne mesure 3,3 g et grande mesure 9,7 g de phénylbutyrate de sodium.

Lorsqu’un patient nécessite une administration par tube, il est possible de reconstituer AMMONAPS dans de l’eau avant utilisation (la solubilité du phénylbutyrate de sodium est de 5 g dans 10 ml d’eau). Veuillez noter que les granules reconstitués produisent normalement une suspension blanche laiteuse.

Lorsque des granulés AMMONAPS doivent être ajoutés à de la nourriture, du liquide ou de l’eau, il est important de les prendre immédiatement après le mélange.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Suédois Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/120/003 (266 g de granules)

EU / 1/99/120/004 (granulés de 532 g)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 08/12/1999

Date du dernier renouvellement: 08/12/2009

10. Date de révision du texte

03/03/2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.