Amiodarone 150mg / 3ml concentré pour solution pour ampoules d’injection


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1. Nom du médicament

Amiodarone 150 mg / 3 ml concentré pour solution injectable / perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ampoule de 3 ml contient 150 mg de chlorhydrate d’amiodarone.

Excipient à effet notoire: alcool benzylique

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour injection / perfusion.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement doit être initié et normalement surveillé uniquement sous la surveillance d’un hôpital ou d’un spécialiste.

L’amiodarone est indiquée uniquement pour le traitement des troubles du rythme sévère ne répondant pas à d’autres thérapies ou lorsque d’autres traitements ne peuvent pas être utilisés:

• Tachyarythmies associées au syndrome de Wolff-Parkinson-White

• arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, y compris tachycardie ventriculaire persistante ou non persistante ou épisodes de fibrillation ventriculaire, réanimation cardio-pulmonaire en cas d’arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante à la défibrillation; lorsque d’autres substances actives ne peuvent pas être utilisées

• tous les autres types de tachyarythmies, y compris les tachycardies supraventriculaires, nodales et ventriculaires; Flutter auriculaire et fibrillation.

L’amiodarone peut être utilisée lorsqu’une réponse rapide est requise ou lorsqu’une administration par voie orale n’est pas possible.

4.2 Posologie et mode d’administration

L’amiodarone ne doit être utilisé que s’il existe des moyens de surveillance cardiaque, de défibrillation et de stimulation cardiaque. Voir la section 6.6.

L’amiodarone peut être utilisé avant une cardioversion à courant continu (DC).

Posologie

Adultes

Infusion

Dose de chargement :

La dose standard recommandée est de 5 mg / kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 20 minutes à 2 heures. Celui-ci doit être administré sous forme de solution diluée dans 250 ml de dextrose à 5%. Ceci peut être suivi d’une perfusion répétée jusqu’à 1200 mg (environ 15 mg / kg de poids corporel) dans 500 ml de dextrose à 5% par 24 heures, le débit de perfusion étant ajusté en fonction de la réponse clinique (voir rubrique 4.4).

L’effet thérapeutique est visible dans les premières minutes, puis progressivement diminué, suivi d’une perfusion d’entretien.

Dose d’entretien:

10-20 mg par kg de poids corporel dans une solution de glucose physiologique toutes les 24 heures (en moyenne 600 à 800 mg / 24 heures jusqu’à un maximum de 1200 mg / 24 heures en conséquence 4-5 ampoules, maximum 8 ampoules) pendant quelques jours. En raison de la stabilité de la solution, ne pas utiliser de concentrations inférieures à 300 mg par 500 ml et ne pas ajouter d’autres médicaments au liquide de perfusion.

Pour éviter les réactions locales (phlébite), n’utilisez pas de concentrations supérieures à 3 mg / ml.

Des perfusions répétées ou continues dans les veines périphériques peuvent entraîner des réactions locales (inflammation).

Chaque fois que des perfusions répétées ou continues sont prévues, l’administration par une ligne centrale est recommandée.

Injection

En cas d’extrême urgence clinique, l’amiodarone peut, à la discrétion du clinicien, être administrée par injection lente de 150-300 mg (ou 2,5-5 mg / kg) dans 10-20 ml de glucose à 5% pendant au moins 3 minutes. Cela ne devrait pas être répété pendant au moins 15 minutes. Les patients traités de cette manière par Amiodarone doivent être étroitement surveillés, par exemple dans une unité de soins intensifs (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

L’amiodarone doit être administrée par voie veineuse centrale, à l’exception de la réanimation cardiopulmonaire en cas d’arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante à la défibrillation, lorsque la voie veineuse périphérique peut être utilisée (voir rubrique 4.4).

Passage de l’administration intraveineuse à l’administration orale

Dès qu’une réponse adéquate a été obtenue ( si possible, commencer la dose d’entretien par voie orale le premier jour de la perfusion ), le traitement par voie orale doit être instauré en même temps que la dose d’attaque habituelle (200 mg trois fois par jour). L’amiodarone devrait ensuite être progressivement éliminée.

Chez les patients prenant de l’amiodarone en concomitance avec la simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg / jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez les enfants n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2.

En raison de la présence d’alcool benzylique, l’administration intraveineuse d’amiodarone est contre-indiquée chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans.

Personnes âgées

Comme pour tous les patients, il est important d’utiliser la dose minimale efficace. Bien qu’il n’y ait aucune preuve que les besoins posologiques soient différents pour ce groupe de patients, ils peuvent être plus sensibles à la bradycardie et aux défauts de conduction si une dose trop élevée est utilisée. Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la fonction thyroïdienne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).

Réanimation cardiopulmonaire

L’administration par un cathéter veineux central est recommandée lorsqu’elle est immédiatement disponible. Sinon, l’administration doit être réalisée par voie veineuse périphérique, en utilisant une veine périphérique importante et avec un débit aussi important que possible, ou éventuellement, par une injection lente sur un minimum de 3 minutes, suivie de l’administration de 200 ml d’infusion fluide. Ne pas donner d’autres substances médicamenteuses dans la même seringue avec de l’amiodarone. L’amiodarone peut causer une irritation sévère de la veine, par conséquent un rinçage adéquat après injection en bolus doit être assuré. Dans le traitement de la fibrillation ventriculaire réfractaire prolongée, après l’administration d’adrénaline et de défibrillation, 300 mg comme injection bolus et répété, si nécessaire, avec 150 mg d’injection bolus.

La dose recommandée pour les fibrillations ventriculaires / tachycardie ventriculaire sans pouls résistantes à la défibrillation est de 300 mg (ou 5 mg / kg de poids corporel) diluée dans 20 ml de dextrose à 5% et rapidement injectée. Une dose IV supplémentaire de 150 mg (ou 2,5 mg / kg de poids corporel) peut être envisagée si la fibrillation ventriculaire persiste.

Patients avec des problèmes de foie et de rein

Bien qu’aucun ajustement posologique chez les patients présentant des anomalies rénales ou hépatiques n’ait été défini lors d’un traitement chronique par l’amiodarone orale, une surveillance clinique étroite est prudente chez les patients âgés.

Pour les instructions sur la dilution du concentré stérile avant l’administration, voir rubrique 6.6.

Voir la section 6.2 pour plus d’informations sur les incompatibilités

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’iode ou à l’amiodarone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (une ampoule contient environ 56 mg d’iode).

• Bradycardie sinusale, bloc cardiaque sino-auriculaire. Chez les patients présentant des troubles graves de la conduction (bloc AV de haut grade, bloc bifasciculaire ou trifasciculaire) ou une maladie des ganglions sinusaux, Amiodarone doit être utilisé uniquement en association avec un stimulateur cardiaque.

• Association d’Amiodarone avec des médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

• Insuffisance respiratoire sévère, collapsus circulatoire ou hypotension artérielle sévère; l’hypotension, l’insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie sont également des contre-indications lors de l’utilisation d’Amiodarone en bolus. Cependant, ces contre-indications ne sont pas absolues et l’utilisation n’est permise que sous stricte surveillance avec la plus grande prudence possible.

• Preuve ou antécédents de dysfonction thyroïdienne. Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués, le cas échéant, avant le traitement chez tous les patients.

• En raison de la présence d’alcool benzylique, Amiodarone est contre-indiqué chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans.

• Grossesse et allaitement. L’utilisation n’est autorisée que dans des circonstances particulières menaçant le pronostic vital, comme indiqué dans la deuxième indication (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.6).

Toutes ces contre-indications ne s’appliquent pas à l’utilisation de l’amiodarone pour la réanimation cardiopulmonaire de la fibrillation ventriculaire résistante aux chocs.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les données de l’étude SEARCH vérifient un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse dans l’utilisation combinée de l’amiodarone et de la simvastatine, qui varie avec la dose quotidienne de simvastatine. Le mécanisme pharmacologique sur lequel cette interaction est basée n’est pas connu.

L’indication d’un traitement concomitant par l’amiodarone avec une statine doit donc être faite avec une prudence particulière. Comme aucun risque de myopathie / rhabdomyolyse n’est supposé uniquement dans le cas d’une dose quotidienne combinée d’amiodarone et de simvastatine à faible dose quotidienne ≤ 20 mg, cette dose de simvastatine ne doit pas être dépassée. D’autres statines que la simvastatine doivent être utilisées à faible dose en association avec l’amiodarone (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’amiodarone ne peut être prescrite que par des spécialistes compétents. A utiliser uniquement lorsque les autres antiarythmiques ont montré un effet insuffisant. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement pour l’examen radiologique des poumons, la fonction de la glande thyroïde et le test de la fonction hépatique et l’ECG.

L’amiodarone ne doit être utilisé que dans une unité de soins spéciaux sous surveillance continue (ECG et tension artérielle).

L’administration d’injections intraveineuses directes (injections en bolus) est déconseillée en raison du risque d’effets hémodynamiques, tels qu’une hypotension grave et un collapsus cardiovasculaire. De telles injections ne devraient être utilisées qu’en cas d’urgence – au sein d’une unité de soins intensifs coronariens et sous surveillance ECG – lorsque les alternatives thérapeutiques ont échoué. Un collapsus circulatoire peut être précipité par une administration trop rapide ou un surdosage (l’atropine a été utilisée avec succès chez les patients présentant une bradycardie).

Son utilisation doit se faire avec une extrême prudence – avec une surveillance hémodynamique – chez les patients présentant une atteinte pulmonaire sévère, une hypotension artérielle ou une insuffisance cardiaque congestive stable. Ces patients ne doivent pas recevoir d’injection de bolus (risque d’exacerbation).

La dose proposée de 5 mg par kg, administrée par injection directe, ne doit pas être dépassée.

Si l’effet de ce produit est trop fort (par exemple, une bradycardie grave), des mesures appropriées doivent être prises, par exemple l’utilisation d’un stimulateur cardiaque ou d’une stimulation bêta.

La solution non diluée n’ayant pas fait l’objet d’une évaluation adéquate de la sécurité, il est recommandé de ne pas utiliser la solution injectable sans dilution préalable.

Une perfusion répétée ou continue via les veines périphériques peut entraîner des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8). Lorsqu’une perfusion répétée ou continue est prévue, l’administration par un cathéter veineux central est recommandée.

Lorsqu’elle est administrée par perfusion, l’amiodarone peut réduire la taille des gouttes et, le cas échéant, ajuster le débit de perfusion.

Anesthésie (voir rubrique 4.5): Avant la chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient prend de l’amiodarone.

Troubles cardiaques:

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypotension et une cardiomyopathie décompensée et une insuffisance cardiaque sévère (voir également rubrique 4.3).

L’amiodarone a un faible effet pro-arythmique. Des cas de nouvelles arythmies ou d’aggravation des arythmies traitées, parfois mortelles, ont été rapportés. Il est important, mais difficile de différencier un manque d’efficacité du médicament d’un effet proarythmique, que cela soit ou non associé à une aggravation de l’état cardiaque. Les effets proarythmiques avec l’amiodarone sont rarement comparés à d’autres agents anti-rythmiques et se produisent généralement dans le contexte d’interactions médicamenteuses et / ou de troubles électrolytiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Un dosage trop élevé peut conduire à une bradycardie sévère et à des troubles de la conduction avec apparition d’un rythme idioventriculaire, en particulier chez les patients âgés ou lors de la digitalisation. Dans ces circonstances, le traitement par Amiodarone doit être interrompu. Si nécessaire, des béta-adrénostimulants ou du glucagon peuvent être administrés. En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, si la bradycardie est sévère et symptomatique, l’insertion d’un pacemaker doit être envisagée. L’action pharmacologique de l’amiodarone induit des modifications de l’ECG: allongement de l’intervalle QT (lié à une repolarisation prolongée) avec développement possible d’ondes U et d’ondes T déformées; ces changements ne reflètent pas la toxicité. Comme avec d’autres antiarythmiques, ce phénomène peut conduire à des tachycardies ventriculaires atypiques («torsades de pointes») dans des cas exceptionnels.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (voir rubrique 4.8):

De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec l’amiodarone intraveineuse. Lorsque le diagnostic est suspecté, une radiographie pulmonaire doit être effectuée. Le traitement par l’amiodarone doit être réévalué, car la pneumonie interstitielle est généralement réversible et disparaît rapidement après un arrêt précoce de l’amiodarone, et une corticothérapie doit être envisagée (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques disparaissent souvent en quelques semaines, suivis d’une amélioration plus lente de la fonction radiologique et pulmonaire. Certains patients peuvent se détériorer malgré l’arrêt de l’amiodarone. Des cas fatals de toxicité pulmonaire ont été rapportés.

De très rares cas de complications respiratoires sévères, parfois fatales, ont été observés habituellement au cours de la période suivant immédiatement la chirurgie (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte); une interaction possible avec une concentration élevée en oxygène peut être impliquée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Affections hépato-biliaires (voir rubrique 4.8)

Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique (transaminases) après l’initiation et pendant le traitement par l’amiodarone.

Des dysfonctionnements hépatiques aigus (y compris une insuffisance hépatocellulaire sévère ou une insuffisance hépatique, parfois fatale) peuvent survenir, ainsi que des dysfonctionnements hépatiques chroniques, avec les formes d’administration intraveineuses, dans les premières 24 heures de l’amiodarone IV et peuvent parfois être fatals. Une surveillance étroite des transaminases est donc recommandée dès le début de l’amiodarone.

Il peut y avoir des signes cliniques et biologiques d’anomalies hépatiques dues à l’administration orale chronique d’amiodarone, qui peuvent être minimes (hépatomégalie, transaminases élevées 5 fois supérieures aux valeurs normales) et réversibles après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas mortels ont été signalés. Par conséquent, la dose d’amiodarone doit être réduite ou le traitement doit être interrompu si l’augmentation des transaminases dépasse trois fois les valeurs normales.

Troubles oculaires (voir rubrique 4.8)

Pendant le traitement avec le chlorhydrate d’amiodarone, des examens ophtalmiques réguliers sont indiqués – y compris la funduscopie et les examens au moyen d’une lampe à fente.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (voir rubrique 4.8)

L’exposition à la lumière du soleil devrait être évitée pendant le traitement avec le chlorhydrate d’amiodarone; ceci s’applique également aux applications de lumière UV et aux solariums. Si cela n’est pas possible, les parties non couvertes de la peau, en particulier le visage, doivent être protégées par l’application d’une pommade avec un facteur de protection élevé. Même après le retrait du chlorhydrate d’amiodarone, un protecteur de lumière est nécessaire pour un certain temps.

Troubles endocriniens (voir rubrique 4.8)

En raison du risque de développer un dysfonctionnement thyroïdien (hyperthyroïdie ou hypothyroïdie) pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone, la fonction thyroïdienne doit être examinée avant le début du traitement. Pendant la thérapie et jusqu’à un an après son retrait, ces examens devraient être répétés à intervalles réguliers et les patients examinés pour les symptômes cliniques d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie.

Le chlorhydrate d’amiodarone inhibe la conversion de la thyroxine (T 4 ) en triiodothyronine (T 3 ) et peut entraîner une augmentation des valeurs de T 4 ainsi qu’une baisse des valeurs de T 3 chez les patients (euthyroïdiens) sans symptômes cliniques. Cette constellation de résultats ne devrait pas entraîner l’arrêt du traitement.

Le diagnostic clinique de l’hypothyroïdie est confirmé par la preuve de l’augmentation considérable de la valeur de la TSH ultrasensible et de la diminution de la valeur T 4 . En prouvant l’hypothyroïdie, le dosage d’hydrochlorure d’amiodarone devrait être réduit – si possible – et / ou la substitution avec L-thyroxine a commencé. Dans des cas isolés, l’arrêt du chlorhydrate d’amiodarone peut être nécessaire.

Le diagnostic clinique de l’hyperthyroïdie est confirmé par la preuve d’une diminution considérable de la TSH ultrasensible et de l’augmentation des valeurs de T 3 et T 4 . En prouvant l’hyperthyroïdie, la posologie doit être réduite – si possible – ou le chlorhydrate d’amiodarone doit être arrêté; Dans les cas graves, un traitement par des dépresseurs thyroïdiens, des bêta-bloquants et / ou des corticostéroïdes doit être instauré.

En raison de sa teneur en iode, le chlorhydrate d’amiodarone fausse les tests thyroïdiens classiques (test de liaison à l’iode).

Affections du système nerveux (voir rubrique 4.8):

L’amiodarone peut induire une neuropathie sensorimotrice périphérique et / ou une myopathie. Ces deux conditions peuvent être sévères, bien que la récupération se produise habituellement dans les quelques mois suivant le retrait de l’amiodarone, mais peut parfois être incomplète.

Interactions avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5)

L’utilisation concomitante de l’amiodarone avec les médicaments suivants n’est pas recommandée: bêtabloquants, inhibiteurs de la régulation du rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la stimulation du rythme cardiaque pouvant provoquer une hypokaliémie.

Des concentrations plasmatiques accrues de flécaïnide ont été signalées lors de l’administration concomitante d’amiodarone. La dose de flécaïnide doit être réduite en conséquence et le patient doit être étroitement surveillé.

Après la fin de la thérapie, il se peut qu’une concentration encore efficace d’amiodarone dans le sérum sanguin soit maintenue pendant quelques semaines en cas d’administration intraveineuse répétée en raison de la longue demi-vie de l’amiodarone. Après une nouvelle baisse du taux d’amiodarone, les arythmies peuvent réapparaître. Les patients doivent être surveillés régulièrement après la fin du traitement.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’amiodarone chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Par conséquent, son utilisation chez les patients pédiatriques n’est pas recommandée, mais si nécessaire, l’utilisation doit être sous la supervision d’un cardiologue pédiatrique. Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été entreprise. Dans les études non contrôlées publiées, des doses efficaces pour les enfants ont été identifiées (voir rubrique 4.2).

L’injection d’amiodarone contient de l’alcool benzylique (20 mg / ml).

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Compte tenu de la demi-vie longue et variable de l’amiodarone (environ 50 jours), il existe un potentiel d’interactions avec d’autres médicaments non seulement avec des médicaments concomitants, mais aussi avec des médicaments administrés après l’arrêt de l’amiodarone.

Parmi les substances actives les plus importantes qui interagissent avec l’amiodarone, citons les anticoagulants oraux (warfarine), la digoxine, la phénytoïne et toute substance active qui prolonge l’intervalle QT.

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques des anticoagulants oraux (warfarine) en inhibant le CYP 2C9. La dose d’anticoagulants (warfarine) doit être réduite en conséquence. Une surveillance plus fréquente du temps de prothrombine pendant et après le traitement par l’amiodarone est recommandée.

Similaire aux anticoagulants, par inhibition du CYP 2C9, l’amiodarone interagit également avec la phénytoïne. Le dosage de phénytoïne devrait être réduit si des signes de surdosage apparaissent, et les niveaux de plasma peuvent être mesurés.

L’administration d’amiodarone à un patient recevant déjà de la digoxine entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de digoxine et précipite ainsi les symptômes et les signes associés à des taux élevés de digoxine. Une surveillance clinique, ECG et biologique est recommandée et le dosage de digoxine doit être réduit de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.

La thérapie combinée avec les médicaments suivants qui prolongent l’intervalle QT est contre-indiquée ( voir rubrique 4.3 ) en raison du risque accru de torsades de pointes; par exemple:

• Médicaments anti-arythmiques de classe Ia, par exemple quinidine, procaïnamide, disopyramide

• Médicaments anti-arythmiques de classe III, par exemple le sotalol, le brétylium, le dofétilide et l’ibutilide

• injection intraveineuse d’érythromycine, de co-trimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) ou de pentamidine

• certains antipsychotiques, par exemple la chlorpromazine, la thioridazine, la fluphénazine, le pimozide, l’halopéridol, l’amisulpride et le sertindole

• antidépresseurs au lithium et tricycliques, par exemple doxépine, maprotiline, amitriptyline

• certains antihistaminiques, par exemple la terfénadine, l’astémizole, la mizolastine

• antipaludiques, par exemple la quinine, la méfloquine, la chloroquine, l’halofantrine, la luméfantrine

• les agents gastro-intestinaux, par exemple le cisapride, le dropéridol.

La thérapie combinée avec les substances actives suivantes n’est pas recommandée:

• les substances actives bradycardiques telles que les bêta-bloquants, les anticholinestérases (par exemple la néostigmine) et certains inhibiteurs des canaux calciques (diltiazem, vérapamil); la potentialisation des propriétés chronotrope négatives et des effets de ralentissement de la conduction peuvent se produire.

• substances actives hypokaliémiques telles que les laxatifs stimulants, les diurétiques, les corticostéroïdes systémiques, le tétracosactide, l’amphotéricine intraveineuse pouvant provoquer une hypokaliémie et / ou une hypomagnésémie augmentant ainsi le risque de torsades de pointes; d’autres types de laxatifs devraient être utilisés.

En cas d’hypokaliémie, des mesures correctives doivent être prises et un intervalle QT doit être surveillé. En cas de torsades de pointes, les antiarythmiques ne doivent pas être administrés; une stimulation peut être instaurée et du magnésium IV peut être utilisé.

La prudence est recommandée chez les patients subissant une anesthésie générale ou recevant une oxygénothérapie à haute dose. Des complications potentiellement sévères ont été rapportées chez des patients prenant de l’amiodarone sous anesthésie générale: bradycardie ne répondant pas à l’atropine, hypotension, troubles de la conduction, diminution du débit cardiaque. Quelques cas de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, le plus souvent au cours de la période postopératoire, ont été observés. Une interaction possible avec une concentration élevée en oxygène peut être impliquée.

Le jus de pamplemousse inhibe également le cytochrome P450 3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de l’amiodarone. Le jus de pamplemousse devrait être évité pendant le traitement avec amiodarone.

Substances actives métabolisées par le cytochrome P450 3A4

Lorsque de tels médicaments sont co-administrés avec de l’amiodarone, un inhibiteur du CYP 3A4, ceci peut entraîner un niveau plus élevé de leurs concentrations plasmatiques, ce qui peut conduire à une augmentation possible de leur toxicité:

• Ciclosporine: les taux plasmatiques de ciclosporine peuvent doubler lorsqu’ils sont utilisés en association. Une réduction de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour maintenir la concentration plasmatique dans la plage thérapeutique.

• Les autres substances actives métabolisées par le cytochrome P450 3A4 sont: les statines, la lidocaïne, le tacrolimus, le sildénafil, le fentanyl, le midazolam et l’ergotamine.

• La simvastatine (à des doses supérieures à 20 mg / jour) en association avec l’amiodaron a été associée à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse (voir rubriques 4.2, 4.4).

Flécaïnide

Étant donné que le flécaïnide est principalement métabolisé par le CYP 2D6, en inhibant cette isoenzyme, l’amiodarone peut augmenter les taux plasmatiques de flécaïnide; Il est conseillé de réduire la dose de flécaïnide de 50% et de surveiller étroitement le patient pour détecter les effets indésirables. La surveillance des taux plasmatiques de flécaïnide est fortement recommandée dans de telles circonstances.

Interaction avec les substrats d’autres isoenzymes du CYP 450

Des études in vitro montrent que l’amiodarone a également le potentiel d’inhiber le CYP 1A2, le CYP 2C19 et le CYP 2D6 par l’intermédiaire de son principal métabolite. Lorsqu’il est co-administré, l’amiodarone devrait augmenter la concentration plasmatique des médicaments dont le métabolisme dépend du CYP 1A2, du CYP 2C19 et du CYP 2D6.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des données sur un nombre limité de grossesses exposées sont disponibles. L’amiodarone et la N-déméthylamiodarone traversent la barrière placentaire et atteignent 10 à 25% des concentrations plasmatiques maternelles chez le nourrisson. Les complications les plus fréquentes comprennent une altération de la croissance, une naissance prématurée et une altération de la fonction de la glande thyroïde chez les nouveau-nés. Une hypothyroïdie, une bradycardie et des intervalles QT prolongés ont été observés chez environ 10% des nouveau-nés. Dans des cas isolés, on a observé une augmentation de la glande thyroïde ou des souffles cardiaques. Le taux de malformation ne semble pas être augmenté. Cependant, la possibilité de malformations cardiaques doit être gardée à l’esprit. Par conséquent, Amiodarone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue et le risque réel de réapparition d’arythmies potentiellement mortelles doit être évalué par rapport au risque potentiel pour le fœtus. Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, les femmes en âge de procréer devraient prévoir une grossesse commençant au moins une demi-année après la fin du traitement, afin d’éviter l’exposition de l’embryon / fœtus au début de la grossesse.

Allaitement maternel

Le passage dans le lait maternel est prouvé pour l’ingrédient actif et pour le métabolite actif. Si un traitement est nécessaire pendant la période de lactation, ou si Amiodarone a été pris pendant la grossesse, l’allaitement doit être arrêté.

La fertilité

Des taux sériques élevés de LH et de FSH ont été retrouvés chez des patients masculins après un traitement à long terme indiquant des dysfonctionnements testiculaires.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas de données connues disponibles. Comme une vision floue et / ou réduite peut se produire, un effet possible sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines devrait être envisagé.

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes sont classées par classe de système d’organe et classées sous l’en-tête de convention de fréquence de MedDRA: très commun ≥1 / 10), commun≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100); rare (≥1 / 10000, <1/1000), très rare (<1/10000); Non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles endocriniens (voir rubrique 4.4):

Commun:

• hypothyroïdie

• hyperthyroïdie, parfois fatale

Très rare:

• Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles oculaires (voir rubrique 4.4):

Très commun:

• Des micro-dépôts à la surface antérieure de la cornée se retrouvent chez presque tous les patients, généralement limités à la région située sous la pupille. Ils peuvent être associés à des halos colorés dans une lumière éblouissante ou une vision floue. Ils régressent habituellement 6-12 mois après l’arrêt du chlorhydrate d’amiodarone

Très rare:

• neuropathie optique / névrite pouvant évoluer vers la cécité

Troubles cardiaques:

Commun:

• bradycardie, généralement modérée

Très rare:

• bradycardie marquée, arrêt sinusal nécessitant l’arrêt de l’amiodarone, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement du ganglion sinusal et / ou chez les patients âgés

• apparition d’une aggravation de l’arythmie, parfois suivie d’un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Problèmes gastro-intestinaux:

Très rare:

• la nausée

Inconnu:

• pancréatite (aiguë)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun:

• réactions au site d’injection telles que douleur, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration, inflammation, induration, thrombophlébite, phlébite, cellulite, infection, changements de pigmentation

Troubles hépato-biliaires:

Très rare:

• augmentation isolée des transaminases sériques, habituellement modérée (1,5 à 3 fois la normale) au début du traitement. Ils peuvent revenir à la normale avec une réduction de la dose ou même spontanément

• troubles hépatiques aigus avec transaminases sériques et / ou ictère, y compris une insuffisance hépatique, parfois fatale (voir rubrique 4.4)

Troubles du système immunitaire:

Rare:

• les excipients alcool benzylique peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité

Très rare:

• choc anaphylactique

Troubles du système nerveux:

Commun:

• tremblement extrapyramidal, pour lequel la régression survient habituellement après la réduction de la dose ou le retrait

Rare:

• neuropathie sensorimotrice périphérique et / ou myopathie, généralement réversible à l’arrêt du médicament (voir rubrique 4.4)

• vertiges

Très rare:

• ataxie cérébelleuse, pour laquelle la régression se produit habituellement après réduction de la dose ou du retrait

• hypertension intracrânienne bénigne (pseudo-tumeur cérébrale)

• mal de tête

• vertige

Troubles psychiatriques:

Commun:

• cauchemars

• les troubles du sommeil

Pas connu:

• hallucinations

• délire (y compris la confusion)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Commun:

• faiblesse musculaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Très rare:

• pneumonie interstitielle (voir rubrique 4.4)

• complications respiratoires sévères (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte), parfois mortelles (voir rubriques 4.4 et 4.5)

• bronchospasme et / ou apnée en cas d’insuffisance respiratoire sévère, en particulier chez les patients asthmatiques.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très commun:

• photosensibilité (voir rubrique 4.4).

Commun:

• eczéma

• les pigmentations grisâtres ou bleuâtres de la peau exposée à la lumière, en particulier du visage, en cas de traitement prolongé avec des doses quotidiennes élevées; ces pigmentations disparaissent lentement après l’arrêt du traitement.

Très rare:

• transpiration

• érythème au cours de la radiothérapie

• éruptions cutanées, généralement non spécifiques

• dermatite exfoliative.

Inconnu:

• réaction cutanée sévère comme nécrolyse épidermique toxique (TEN) / syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dermatite bulleuse et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systématiques (DRESS).

Troubles vasculaires

Commun:

• diminution de la pression artérielle, habituellement modérée et transitoire. Des cas d’hypotension ou d’effondrement ont été rapportés après un surdosage ou une injection trop rapide.

Très rare:

• bouffées de chaleur

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune information concernant le surdosage avec l’amiodarone intraveineuse.

Peu d’informations sont disponibles concernant le surdosage aigu avec l’amiodarone orale. Peu de cas de bradycardie sinusale, de bloc cardiaque, d’attaques de tachycardie ventriculaire, de torsades de pointes, d’insuffisance circulatoire et de lésion hépatique ont été rapportés.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique, en plus des mesures de soutien générales.

Le patient doit être surveillé et, en cas de bradycardie, des bêta-adrénostimulants ou du glucagon peuvent être administrés.

Des attaques spontanées de tachycardie ventriculaire peuvent également se produire. En raison de la pharmacocinétique de l’amiodarone, une surveillance adéquate et prolongée du patient, en particulier son état cardiaque, est recommandée.

Ni l’amiodarone ni ses métabolites ne sont dialysables.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: 3.2.3. Appareil cardiovasculaire. Antiarythmiques, allongeurs de repolarisation (classe III); Code ATC: C01BD 01

L’amiodarone est un dérivé di-iodé du benzofurane et est classé comme antiarythmique de classe III en raison de sa capacité à augmenter la durée du potentiel cardiaque dans les myocytes auriculaires et ventriculaires via le blocage des canaux K + cardiaques (principalement de la composante rapide du retard). redresseur K + courant, I Kr ). Ainsi, il prolonge la période réfractaire du potentiel d’action conduisant à la dépression des ectopies et des rentrées-arythmies et à la prolongation de l’intervalle QT c dans l’ECG. En outre, l’amiodarone bloque également les courants cardiaques Na + (effet de classe I) et les courants de Ca 2+ (effet de classe IV). Ce dernier peut conduire à un ralentissement de la conduction à travers les noeuds sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire. Pendant l’administration à long terme, Amiodarone semble également inhiber le trafic de canaux ioniques du réticulum endoplasmique à la membrane plasmique dans les myocytes cardiaques, et ces effets peuvent contribuer aux actions électrophysiologiques cardiaques d’Amiodarone sous administration chronique. De plus, l’amiodarone est un antagoniste non compétitif des ß- et α-adrénocepteurs et, par conséquent, a des effets hémodynamiques: dilatation des artères coronaires et vasodilatation périphérique entraînant une réduction de la pression artérielle systémique. Des effets négatifs inotropes négatifs, chronotropes négatifs et dromotropes négatifs semblent être induits par les effets antagonistes ß-adrénergiques induits par Amiodarone. Certains effets de l’amiodarone sont comparables à l’hypothyroïdie, qui pourrait être due à l’inhibition de la synthèse des hormones thyroïdiennes. L’amiodarone est un puissant inhibiteur de l’activité de l’iodothyronine-5′-monodéiodinase (principale enzyme de conversion T4-T3). Chez le rat, des augmentations de la thyréostimuline (TSH), de la thyroxine (T4) et de la triiodothyronine inverse (rT3) et des diminutions de la triiodothyronine sérique (T3) suite à l’inhibition de la désiodation de T4 en T3 ont été observées. Ces actions antithyroïdiennes d’Amiodarone pourraient contribuer à ses effets électrophysiologiques cardiaques.

Le principal métabolite N-déséthylamiodarone a des effets sur l’électrophysiologie cardiaque similaires à ceux du composé d’origine

Réanimation cardiopulmonaire en cas d’arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante à la défibrillation

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone IV chez les patients en arrêt cardiaque à l’hôpital pour fibrillation ventriculaire résistante à la défibrillation ont été évaluées dans deux études cliniques en double aveugle: l’étude ARREST comparant l’amiodarone au placebo et l’étude ALIVE comparant l’amiodarone avec de la lidocaïne. Le critère d’évaluation principal des deux essais était la survie après l’hospitalisation.

Dans l’étude ARREST, 504 patients ont été randomisés à l’hôpital pour fibrillation ventriculaire / tachycardie ventriculaire sans pouls résistante à trois défibrillations ou plus et adrénaline, dont 246 patients ont reçu 300 mg d’amiodarone dilués dans 20 ml de dextrose à 5% par injection intraveineuse. veine périphérique, et 258 patients avec un placebo. Parmi les 197 patients qui ont survécu (39%), l’amiodarone a significativement augmenté le scénario de réanimation et d’hospitalisation: 44% dans le groupe amiodarone et 34% dans le groupe placebo, respectivement (p = 0,03). Après modification des autres prédicteurs de résultats, le rapport ajusté de la probabilité de survie à l’admission dans le groupe amiodarone par rapport au groupe placebo était de 1,6 (intervalle de confiance à 95%, 1,1 à 2,4, p = 0,02). Il y avait plus de patients avec hypotension dans le groupe traité par amiodarone que dans le groupe placebo (59% vs 25%, p = 0,04) ou avec bradycardie (41% vs 25%, p = 0,004).

Dans l’étude ALIVE, 347 patients ont été randomisés avec une fibrillation ventriculaire résistante à trois défibrillations électriques, à l’adrénaline et à une autre défibrillation électrique ou à une fibrillation ventriculaire récidivante après une défibrillation initiale réussie, certains avec de l’amiodarone (5mg / kg à 10mg / ml) placebo correspondant à la lidocaïne, ou avec de la lidocaïne (1,5 mg / kg à une concentration de 10 mg / ml) et un placebo correspondant à l’amiodarone avec le même diluant (polysorbate 80). Parmi les 347 patients inclus, il a été établi que l’amiodarone augmentait le scénario de réanimation et d’hospitalisation: 22,8% dans le groupe amiodarone (41 patients de 180) et 12% dans le groupe lidocaïne (20 patients de 167), p = 0,009. Après ajustement à d’autres facteurs pouvant affecter la probabilité de survie, le rapport ajusté de la probabilité de survie à l’hospitalisation dans le groupe amiodarone, comparé au groupe de lidocaïne était de 2,49 (intervalle de confiance à 95%, 1,28 à 4,85; 0,007). Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes concernant le pourcentage de patients qui avaient besoin de médicaments pour la bradycardie, avec un traitement par atropine ou vasoconstricteur avec la dopamine, ni concernant le pourcentage de patients recevant de la lidocaïne ouverte. Le pourcentage de patients ayant présenté une asystolie à la suite de la défibrillation après l’administration du traitement initial était significativement plus élevé dans le groupe de la lidocaïne (28,9%) que dans le groupe de l’amiodarone (18,4%), p = 0,04.

La proportion de patients chez qui l’asystole est survenue après un choc de défibrillation après l’administration du médicament à l’étude était significativement plus élevée dans le groupe lidocaïne (28,9%) que dans le groupe amiodarone (18,4%), p = 0,04.

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été entreprise.

Dans des études publiées, l’innocuité de l’amiodarone a été évaluée chez 1118 patients pédiatriques atteints de diverses arythmies. Les doses suivantes ont été utilisées dans des essais cliniques pédiatriques.

Oral

• Dose de charge: 10 à 20 mg / kg / jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg / m2 / jour si exprimé par mètre carré)

• Dose d’entretien: la dose minimale efficace doit être utilisée; Selon la réponse individuelle, il peut varier de 5 à 10 mg / kg / jour (ou 250 mg / m2 / jour si exprimé par mètre carré)

Intraveineux

• Dose de charge: 5 mg / kg de poids corporel en 20 minutes à 2 heures,

• Dose d’entretien: 10 à 15 mg / kg / jour de quelques heures à plusieurs jours

Si nécessaire, un traitement oral peut être initié en même temps que la dose de charge habituelle.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’amiodarone est inhabituelle et complexe et n’a pas été complètement élucidée.

Absorption

L’absorption après l’administration orale est variable et peut être prolongée, avec le cycle enterohepatic.

Distribution

L’amiodarone est fortement liée aux protéines> 95%).

Une étude chez des volontaires sains et des patients après administration intraveineuse d’amiodarone a indiqué que les volumes calculés de distribution et la clairance totale du sang en utilisant un modèle ouvert à deux compartiments étaient similaires pour les deux groupes.

Le très haut volume de distribution combiné avec un volume apparent relativement faible pour le compartiment central suggère une distribution tissulaire étendue. Une injection IV bolus de 400 mg a donné une T½ terminale d’environ 11 heures.

Biotransformation

Le principal métabolite est la déséthylamiodarone.

Élimination

L’excrétion rénale est minime et l’excrétion fécale est la voie principale.

L’élimination de l’amiodarone après injection intraveineuse semble être biexponentielle avec une phase de distribution d’environ 4 heures.

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été entreprise. Dans les données publiées limitées disponibles chez les patients pédiatriques, il n’y avait pas de différences notées par rapport aux adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité chronique, l’amiodarone a entraîné des lésions pulmonaires (fibrose, phospholipidose chez les hamsters, les rats et les chiens). La toxicité pulmonaire semble résulter de la formation de radicaux et de la perturbation de la production d’énergie cellulaire. En outre, l’amiodarone a causé des dommages au foie chez les rats.

En ce qui concerne les aspects génotoxiques, le test d’Ames in vitro et le test in vivo du micronoyau sur la moelle osseuse de souris ont été réalisés. Les deux études ont donné des résultats négatifs.

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, l’amiodarone a provoqué une augmentation de l’incidence des tumeurs folliculaires thyroïdiennes (adénomes et / ou carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les résultats de mutagénicité étant négatifs, un mécanisme épigénique plutôt que génotoxique est proposé pour ce type d’induction tumorale. Chez la souris, aucun carcinome n’a été observé, mais une hyperplasie folliculaire thyroïdienne dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez les rats et les souris sont très probablement dus aux effets de l’amiodarone sur la synthèse et / ou la libération des hormones thyroïdiennes. La pertinence de ces résultats pour l’homme est faible.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polysorbate 80, alcool benzylique, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium, eau pour injection

6.2 Incompatibilités

L’utilisation de matériel d’administration ou de dispositifs contenant des plastifiants tels que le DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) en présence d’amiodarone peut entraîner la lixiviation du DEHP. Afin de minimiser l’exposition du patient au DEHP, la dilution finale de l’amiodarone pour perfusion doit de préférence être administrée à travers des ensembles ne contenant pas de DEHP.

Voir la section 6.6, «Précautions particulières d’élimination et de manipulation»

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Le stockage à basse température peut provoquer la formation de précipité. Ne pas utiliser sauf si la solution est claire.

Stocker dans le récipient d’origine.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment se débarrasser des médicaments qui ne sont plus nécessaires. Ces mesures aideront à protéger l’environnement.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque boîte contient 5 ou 10 ampoules en verre.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’amiodarone est incompatible avec une solution saline et doit être administré uniquement dans une solution de dextrose à 5%. L’amiodarone diluée avec une solution de dextrose à 5% à une concentration inférieure à 0,6 mg / ml est instable. Les solutions contenant moins de deux ampoules d’Amiodarone dans 500 ml de dextrose à 5% sont instables et ne doivent pas être utilisées.

Pour une dose unique seulement. Jetez toute solution non utilisée immédiatement après l’utilisation initiale.

La dilution doit être faite dans des conditions aseptiques. Avant utilisation, le concentré stérile doit être inspecté visuellement pour vérifier la clarté, les particules, la décoloration et l’intégrité du contenant. La solution ne doit être utilisée que si elle est claire, exempte de particules et si le récipient n’est pas endommagé et intact.

Préalablement à l’administration par perfusion intraveineuse, l’Amiodarone doit être dilué selon les directives du liquide de perfusion recommandé, 5% p / v de perfusion intraveineuse de glucose. Le contenu d’une ampoule du concentré stérile dilué comme recommandé dans 250 ml d’infusion intraveineuse de glucose à 5% p / v contient 0,6 mg / ml d’Amiodarone.

Les solutions contenant moins de 300 mg d’amiodarone (deux ampoules) dans 500 ml d’une perfusion intraveineuse de glucose à 5% p / v ne sont pas stables et ne doivent pas être utilisées. Il convient également de souligner qu’aucun autre composé ne doit être mélangé avec une solution pour perfusion d’amiodarone.

L’amiodarone doit être administré uniquement en perfusion intraveineuse de glucose à 5% p / v.

L’amiodarone ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments dans la même seringue.

Perfusion intraveineuse:

La dose calculée est diluée avec 250 ml de perfusion intraveineuse de glucose à 5% p / v. Voir la section 4.2.

Injection intraveineuse:

150-300 mg (correspondant à 3-6 ml d’Amiodarone) sont dilués avec 10-20 ml d’infusion intraveineuse de glucose à 5% p / v. Voir la section 4.2.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ibigen Srl

Via Fossignano, 2

04011 Aprilia (LT)

Italie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31745/0013

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/10/2012

10. Date de révision du texte

26/05/2016