Amiodarone 100mg comprimés


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1. Nom du médicament

Amiodarone 100mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 100 mg de chlorhydrate d’amiodarone.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés

Comprimés non enduits de couleur blanche à blanc cassé, à bords biseautés, portant l’inscription AY d’un côté et la côte de l’autre côté

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement doit être initié et normalement surveillé uniquement sous la surveillance d’un hôpital ou d’un spécialiste. L’amiodarone orale est indiquée uniquement pour le traitement des troubles du rythme sévère ne répondant pas à d’autres thérapies ou lorsque d’autres traitements ne peuvent pas être utilisés.

Tachyarythmies associées au syndrome de Wolff-Parkinson-White.

Flutter auriculaire et fibrillation lorsque d’autres médicaments ne peuvent pas être utilisés.

Tous les types de tachyarythmies de nature paroxystique, y compris: tachycardies supraventriculaires, nodales et ventriculaires. fibrillation ventriculaire; quand d’autres médicaments ne peuvent pas être utilisés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes:

Il est particulièrement important que la dose efficace minimale soit utilisée. Dans tous les cas, la prise en charge du patient doit être jugée sur la réponse individuelle et le bien-être. Le régime posologique suivant est généralement efficace:

Stabilisation initiale:

Le traitement doit être commencé avec 200 mg, trois fois par jour et peut être poursuivi pendant 1 semaine.

La posologie doit ensuite être réduite à 200 mg deux fois par jour pendant une semaine supplémentaire.

Entretien:

Après la période initiale, la dose doit être réduite à 200 mg par jour, ou moins si nécessaire.

Rarement, le patient peut nécessiter une dose d’entretien plus élevée. Le comprimé de 100 mg marqué doit être utilisé pour titrer la dose minimale requise pour maintenir le contrôle de l’arythmie. La dose d’entretien doit être revue régulièrement, en particulier lorsque celle-ci dépasse 200 mg par jour.

Considérations générales

Dosage initial:

Une dose élevée est nécessaire pour atteindre des niveaux tissulaires adéquats rapidement.

Entretien:

Une dose trop élevée au cours du traitement d’entretien peut provoquer des effets secondaires que l’on croit liés à des taux élevés d’amiodarone et de ses métabolites dans les tissus.

L’amiodarone est fortement liée aux protéines et sa demi-vie plasmatique moyenne est de 50 jours (plage signalée de 20 à 100 jours). Il s’ensuit qu’il faut laisser suffisamment de temps pour qu’un nouvel équilibre de distribution soit atteint entre les ajustements de dosage. Chez les patients présentant des arythmies potentiellement létales, la longue demi-vie est une garantie précieuse, car l’omission de doses occasionnelles n’influence pas significativement l’effet thérapeutique global. Il est particulièrement important d’utiliser la dose minimale efficace et de surveiller régulièrement le patient caractéristiques de l’excès de dosage de l’amiodarone. La thérapie peut ensuite être ajustée en conséquence.

Réduction de dosage / retrait

Les effets secondaires disparaissent lentement à mesure que les taux de tissus chutent. Après l’arrêt du médicament, l’amiodarone liée aux tissus résiduels peut protéger le patient jusqu’à un mois. Cependant, la probabilité de récurrence de l’arythmie au cours de cette période doit être prise en compte.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez les enfants n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Comme pour tous les patients, il est important d’utiliser la dose minimale efficace. Bien qu’il n’y ait aucune preuve que les besoins posologiques soient différents pour ce groupe de patients, ils peuvent être plus sensibles à la bradycardie et aux défauts de conduction si une dose trop élevée est utilisée. Une attention particulière devrait être accordée à la surveillance de la fonction thyroïdienne. (Voir les sections 4.3.4.4 et 4.8).

Amiodarone est pour l’administration orale.

4.3 Contre-indications

Bradycardie sinusale et bloc sino-auriculaire: Chez les patients présentant des troubles sévères de la conduction (bloc AV de haut grade, bloc bifasciculaire ou trifasciculaire) ou des ganglions sinusaux, l’amiodarone ne doit être utilisée qu’avec un stimulateur cardiaque.

Preuve d’antécédents de dysfonction thyroïdienne: Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués avant le traitement chez tous les patients.

Hypersensibilité connue à l’iode ou à l’amiodarone (un comprimé de 100 mg contient environ 37,5 mg d’iode) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La combinaison d’amiodarone avec des médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Grossesse – sauf dans des circonstances exceptionnelles (voir la section 4.6)

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

L’amiodarone peut provoquer des effets indésirables graves affectant les yeux, le coeur, les poumons, le foie, la glande thyroïde, la peau et le système nerveux périphérique ( voir rubrique 4.8. ). Parce que ces réactions peuvent être retardées, les patients sous traitement à long terme doivent être surveillés attentivement. Comme les effets indésirables sont généralement liés à la dose, la dose d’entretien minimale efficace doit être administrée.

Avant la chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient prend de l’amiodarone (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Troubles cardiaques (voir rubrique 4.8):

Un dosage trop élevé peut conduire à une bradycardie sévère et à des troubles de la conduction avec apparition d’un rythme idioventriculaire, en particulier chez les patients âgés ou lors de la digitalisation. Dans ces circonstances, le traitement par amiodarone doit être interrompu. Si nécessaire, des béta-adrénostimulants ou du glucagon peuvent être administrés. En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, si la bradycardie est sévère et symptomatique, l’insertion d’un pacemaker doit être envisagée.

L’amiodarone par voie orale n’est pas contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou manifeste, mais des précautions doivent être prises car, à l’occasion, l’insuffisance cardiaque existante peut s’aggraver. Dans de tels cas, l’amiodarone peut être utilisée avec d’autres thérapies appropriées.

L’action pharmacologique de l’amiodarone induit des modifications de l’ECG: allongement de l’intervalle QT (lié à une repolarisation prolongée) avec développement possible d’ondes U et d’ondes T déformées; ces changements ne reflètent pas la toxicité.

Chez les personnes âgées, la fréquence cardiaque peut diminuer considérablement.

Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition d’un bloc auriculo-ventriculaire de stade 2 ou 3, d’un bloc sino-auriculaire ou d’un bloc bifasciculaire.

L’amiodarone a un faible effet pro-arythmique. Des cas de nouvelles arythmies ou d’aggravation des arythmies traitées, parfois mortelles, ont été rapportés. Il est important, mais difficile, de différencier un manque d’efficacité du médicament d’un effet proarythmique, que cela soit ou non associé à une aggravation de l’état cardiaque. Les effets proarythmiques surviennent généralement dans le contexte d’interactions médicamenteuses et / ou de troubles électrolytiques ( voir rubriques 4.5 et 4.8 ). Malgré l’allongement de l’intervalle QT, l’amiodarone présente une faible activité torsadogène.

Avant de commencer l’amiodarone, il est recommandé d’effectuer une ECG et une mesure du potassium sérique. La surveillance de l’ECG est recommandée pendant le traitement.

L’amiodarone peut augmenter le seuil de défibrillation et / ou le seuil de stimulation chez les patients porteurs d’un défibrillateur cardioverteur implantable ou d’un stimulateur cardiaque, ce qui peut nuire à l’efficacité du dispositif. Des tests réguliers sont recommandés pour assurer le bon fonctionnement de l’appareil après le début du traitement ou le changement de posologie.

Bradycardie sévère ( voir rubrique 4.5 ):

Des cas de bradycardie grave et potentiellement mortelle ont été observés lorsque l’amiodarone est associée au sofosbuvir associé à un autre antiviral à action directe (AAD) du virus de l’hépatite C (VDA), comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir. Par conséquent, la coadministration de ces agents avec l’amiodarone n’est pas recommandée.

Si l’administration concomitante d’amiodarone ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lorsqu’ils instaurent le sofosbuvir en association avec d’autres AAD. Les patients qui présentent un risque élevé de bradyarythmie doivent être surveillés en permanence pendant au moins 48 heures dans un milieu clinique approprié après l’instauration du traitement concomitant par le sofosbuvir.

Les patients recevant ces médicaments contre l’hépatite C avec de l’amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque, doivent être avertis des symptômes de la bradycardie et du blocage cardiaque et doivent être avisés de consulter un médecin d’urgence s’ils les ressentent.

Troubles endocriniens (voir rubrique 4.8)

L’amiodarone peut induire une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie, en particulier chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles thyroïdiens. La surveillance clinique et biologique [y compris la TSH ultrasensible (usTSH)] doit être effectuée avant le traitement chez tous les patients. La surveillance doit être effectuée pendant le traitement, à des intervalles de six mois et pendant plusieurs mois après son arrêt. Ceci est particulièrement important chez les personnes âgées. Chez les patients dont les antécédents indiquent un risque accru de dysfonction thyroïdienne, une évaluation régulière est recommandée. Le taux d’utilisation du sérum doit être mesuré en cas de suspicion de dysfonction thyroïdienne.

L’amiodarone contient de l’iode et peut donc interférer avec l’absorption de radio-iode. Cependant, les tests de la fonction thyroïdienne (free-T3, free-T4, usTSH) restent interprétables. L’amiodarone inhibe la conversion périphérique de la lévothyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) et peut provoquer des changements biochimiques isolés (augmentation de la T4 libre du sérum, la T3 libre étant légèrement diminuée ou même normale) chez les patients cliniquement euthyroïdiens. Dans de tels cas, il n’y a pas de raison d’interrompre le traitement par l’amiodarone s’il n’y a pas de signe clinique ou biologique (usTSH) de maladie thyroïdienne.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie doit être soupçonnée si les signes cliniques suivants surviennent: prise de poids, intolérance au froid, activité réduite, bradycardie excessive. Le diagnostic est confirmé par une augmentation du taux sérique de STTS et une réponse TSH exagérée à la TRH. Les niveaux T 3 et T 4 peuvent être faibles. L’éuthyroïdie est habituellement obtenue dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement. Dans les situations potentiellement mortelles, le traitement par l’amiodarone peut être poursuivi, en association avec la lévothyroxine. La dose de lévothyroxine est ajustée en fonction des niveaux de TSH.

Hyperthyroïdie

L’hyperthyroïdie peut survenir pendant le traitement par l’amiodarone ou jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Les caractéristiques cliniques, telles que la perte de poids, l’asthénie, l’agitation, l’augmentation du rythme cardiaque, l’apparition de l’arythmie, l’angine de poitrine, l’insuffisance cardiaque congestive devraient alerter le médecin. Le diagnostic est confirmé par une diminution du taux sérique d’usTSH, une T 3 élevée et une réponse réduite de la TSH à l’hormone libérant la thyrotropine. Une élévation de T3 inverse (rT3) peut également être trouvée.

Dans le cas de l’hyperthyroïdie, le traitement doit être interrompu. Le rétablissement clinique se produit généralement en quelques mois, bien que des cas graves, parfois mortels, aient été signalés. La récupération clinique précède la normalisation des tests de la fonction thyroïdienne.

Des traitements anti-thyroïdiens ont été utilisés pour le traitement de l’hyperactivité thyroïdienne sévère; de fortes doses peuvent être nécessaires initialement. Ceux-ci peuvent ne pas toujours être efficaces et une corticothérapie à forte dose concomitante (par exemple 1 mg / kg de prednisolone) peut être nécessaire pendant plusieurs semaines.

Troubles oculaires ( voir rubrique 4.8 )

Si la vision est floue ou diminuée, un examen ophtalmologique complet, y compris un examen de fond, doit être effectué rapidement. L’apparition d’une neuropathie optique et / ou d’une névrite optique nécessite le retrait de l’amiodarone en raison de la progression potentielle vers la cécité. À moins d’une vision floue ou diminuée, un examen ophtalmologique est recommandé chaque année.

Affections hépato-biliaires ( voir rubrique 4.8 ):

L’amiodarone peut être associée à divers effets hépatiques, notamment la cirrhose, l’hépatite, la jaunisse et l’insuffisance hépatique. Certains décès ont été signalés, principalement après un traitement à long terme, bien qu’ils aient été rares après le début du traitement, en particulier après l’administration intraveineuse d’amiodarone. Il est conseillé de surveiller la fonction hépatique en particulier les transaminases avant le traitement et six mois par la suite. La dose d’amiodarone doit être réduite ou le traitement doit être interrompu si l’augmentation des transaminases dépasse trois fois la normale.

Au début du traitement, une élévation des transaminases sériques pouvant être isolée (1,5 à 3 fois la normale) peut survenir. Ceux-ci peuvent revenir à la normale avec une réduction de la dose, ou parfois spontanément.

Des cas isolés de troubles hépatiques aigus avec transaminases sériques et / ou jaunisse peuvent survenir; dans de tels cas, le traitement doit être interrompu.

Des cas de maladie hépatique chronique ont été signalés. L’altération des tests de laboratoire, qui peuvent être minimes (transaminases élevées de 1,5 à 5 fois la normale) ou cliniques (hépatomégalie possible) pendant plus de 6 mois, devrait suggérer ce diagnostic. Une surveillance systématique des tests de la fonction hépatique est donc conseillée. Les résultats anormaux des tests cliniques et de laboratoire régressent habituellement à l’arrêt du traitement, mais des cas mortels ont été rapportés. Les résultats histologiques peuvent ressembler à une hépatite pseudo-alcoolique, mais ils peuvent être variables et inclure une cirrhose.

Bien qu’il n’y ait eu aucun rapport de la littérature sur la potentialisation des effets indésirables hépatiques de l’alcool, les patients devraient être invités à modérer leur consommation d’alcool tout en prenant des comprimés Amiodarone.

Affections du système nerveux ( voir rubrique 4.8 ):

L’amiodarone peut induire une neuropathie sensorimotrice périphérique et / ou une myopathie. Ces deux conditions peuvent être sévères, bien que la récupération se produise habituellement dans les quelques mois suivant le retrait de l’amiodarone, mais peut parfois être incomplète.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ( voir rubrique 4.8 ):

L’apparition d’une dyspnée ou d’une toux non productive peut être liée à une toxicité pulmonaire (pneumopathie d’hypersensibilité, pneumopathie alvéolaire / interstitielle ou fibrose, pleurésie, bronchiolite oblitérante, pneumonite organisatrice, dyspnée pouvant être sévère et inexpliquée par l’état cardiaque actuel). la toux non productive et la détérioration de la santé en général (fatigue, perte de poids et fièvre) Le début est généralement lent mais peut être rapidement progressif Bien que la majorité des cas aient été rapportés avec une thérapie à long terme, quelques-uns sont survenus traitement.

Les patients doivent être soigneusement évalués cliniquement et les radiographies pulmonaires doivent être prises en considération avant de débuter le traitement. Pendant le traitement, si une toxicité pulmonaire est suspectée, elle doit être répétée et associée à des tests de la fonction pulmonaire, y compris, si possible, la mesure du facteur de transfert. Les changements radiologiques initiaux peuvent être difficiles à distinguer de la congestion veineuse pulmonaire. La toxicité pulmonaire a généralement été réversible après un arrêt précoce du traitement par l’amiodarone, avec ou sans corticothérapie. Les symptômes cliniques disparaissent souvent en quelques semaines, suivis d’une amélioration plus lente de la fonction radiologique et pulmonaire. Certains patients peuvent se détériorer malgré l’arrêt des comprimés d’Amiodarone.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (voir rubrique 4.8)

Les patients doivent être informés d’éviter l’exposition au soleil et d’utiliser des mesures de protection pendant le traitement, car les patients prenant Amiodarone peuvent devenir excessivement sensibles à la lumière du soleil, qui peut persister après plusieurs mois d’arrêt des comprimés d’Amiodarone. Dans la plupart des cas, les symptômes se limitent aux picotements, à la brûlure et à l’érythème de la peau exposée au soleil, mais des réactions phototoxiques sévères accompagnées de cloques peuvent être observées.

Réactions bulleuses sévères:

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital voire mortelles Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), Nécrolyse épidermique toxique (TEN) (voir rubrique 4.8). Si des symptômes ou des signes de SJS, de TEN (par ex. Éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par amiodarone doit être arrêté immédiatement.

Interactions médicamenteuses ( voir rubrique 4.5 )

L’utilisation concomitante de l’amiodarone n’est pas recommandée avec les médicaments suivants: bêta-bloquants, inhibiteurs de la chaîne cardiaque réduisant le rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem), agents laxatifs stimulants pouvant causer une hypokaliémie.

Des concentrations plasmatiques accrues de flécaïnide ont été signalées lors de l’administration concomitante d’amiodarone. La dose de flécaïnide doit être réduite en conséquence et le patient doit être étroitement surveillé.

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Avertissements de l’excipient

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

• Médicaments induisant la torsade de pointes ou prolongeant l’intervalle QT

– Médicaments induisant la torsade de pointes

La thérapie combinée avec les médicaments suivants qui prolongent l’intervalle QT est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison du risque accru de torsades de pointes, par exemple:

• Médicaments anti-arythmiques de classe Ia, par exemple quinidine, procaïnamide, disopyramide

• Médicaments anti-arythmiques de classe III, par exemple sotalol, bretylium

• injection intraveineuse d’érythromycine, de co-trimoxazole ou de pentamidine

• certains antipsychotiques, par exemple la chlorpromazine, la thioridazine, la fluphénazine, le pimozide, l’halopéridol, l’amisulpiride et le sertindole

• antidépresseurs au lithium et tricycliques, par exemple doxépine, maprotiline, amitriptyline

• certains antihistaminiques, par exemple la terfénadine, l’astémizole, la mizolastine

• antipaludiques, par exemple la quinine, la méfloquine, la chloroquine, l’halofantrine.

• Moxifloxacine

– Médicaments prolongeant l’intervalle QT

L’administration concomitante d’amiodarone et de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (comme la clarithromycine) doit être basée sur une évaluation attentive des risques et des avantages potentiels pour chaque patient, car le risque de torsade de pointes peut augmenter et les patients doivent être surveillés. prolongement.

L’administration concomitante d’amiodarone et de fluoroquinolones doit être évitée (l’utilisation concomitante avec la moxifloxacine est contre-indiquée).

De rares cas d’allongement de l’intervalle QTc, avec ou sans torsades de pointes, ont été rapportés chez des patients prenant de l’amiodrone avec des fluoroquinolones (voir rubrique 4.3).

• Médicaments abaissant la fréquence cardiaque ou provoquant des troubles d’automaticité ou de conduction

La thérapie combinée avec les médicaments suivants n’est pas recommandée:

– Les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques diminuant la fréquence cardiaque (diltiazem, vérapamil), la potentialisation des propriétés chronotrope négatives et les effets de ralentissement de la conduction peuvent survenir.

• Agents pouvant induire une hypokaliémie

La thérapie combinée avec les médicaments suivants n’est pas recommandée:

– Les laxatifs stimulants, qui peuvent provoquer une hypokaliémie augmentant ainsi le risque de torsades de pointes, d’autres types de laxatifs doivent être utilisés.

Des précautions doivent être prises en cas de traitement combiné avec les médicaments suivants pouvant également provoquer une hypokaliémie et / ou une hypomagnésémie, par exemple des diurétiques, des corticostéroïdes systémiques, du tétracosactide, de l’amphotéricine par voie intraveineuse.

En cas d’hypokaliémie, des mesures correctives doivent être prises et un intervalle QT doit être surveillé. En cas de torsades de pointes, il ne faut pas administrer d’agents antiarythmiques, on peut instaurer une stimulation et administrer du magnésium IV.

• Anesthésie générale

La prudence est recommandée chez les patients subissant une anesthésie générale ou recevant une oxygénothérapie à haute dose.

Des complications potentiellement sévères ont été rapportées chez des patients prenant de l’amiodarone sous anesthésie générale: bradycardie ne répondant pas à l’atropine, hypotension, troubles de la conduction, diminution du débit cardiaque.

Quelques cas de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, parfois mortels, le plus souvent au cours de la période postopératoire, ont été observés. Une interaction possible avec une concentration élevée en oxygène peut être impliquée.

Effet de l’amiodarone sur d’autres médicaments

L’amiodarone et / ou son métabolite, la déséthylamiodarone, inhibent le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine et peuvent augmenter l’exposition de leurs substrats.

En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, des interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

• Substrats de PgP

L’amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. L’administration de Co avec des substrats de la P-gp devrait entraîner une augmentation de leur exposition:

– Digitale: l’administration d’amiodarone à un patient recevant déjà de la digoxine entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de digoxine et précipite ainsi les symptômes et les signes associés à des taux élevés de digoxine. Une surveillance clinique, ECG et biologique est recommandée et le dosage de digoxine doit être réduit de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.

– Dabigatran: des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante d’amiodarone et de dabigatran en raison du risque de saignement. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de dabigatran selon son étiquette.

• Substrats CYP 2C9

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques des anticoagulants oraux (warfarine) et de la phénytoïne par inhibition du CYP 2C9:

– Warfarine: la dose de warfarine doit être réduite en conséquence. Une surveillance plus fréquente du temps de prothrombine pendant et après le traitement par l’amiodarone est recommandée.

– Phénytoïne: la dose de phénytoïne doit être réduite si des signes de surdosage apparaissent (entraînant des signes neurologiques), et les taux plasmatiques peuvent être mesurés.

• Supports CYP P450 3A4

Lorsque de tels médicaments sont administrés en concomitance avec l’amiodarone, un inhibiteur du CYP 3A4, il peut en résulter un niveau plus élevé de leurs concentrations plasmatiques, ce qui peut entraîner une augmentation possible de leur toxicité:

– Ciclosporine: les taux plasmatiques de ciclosporine peuvent augmenter jusqu’à 2 fois lorsqu’ils sont utilisés en association. Une réduction de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour maintenir la concentration plasmatique dans la plage thérapeutique.

– Statines: le risque de toxicité musculaire (egrhabdomyolyse) est augmenté par l’administration concomitante d’amiodarone avec des statines métabolisées par le CYP 3A4 telles que la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine. Il est recommandé d’utiliser une statine non métabolisée par le CYP 3A4 en association avec l’amiodarone.

– Autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4: par exemple, la lidocaïne, le tacrolimus, le sildénafil, le fentanyl, le midazolam, le triazolam, la dihydroergotamine, l’ergotamine et la colchicine.

• Substrats CYP 2D6

– Flécaïnide: étant donné que le flécaïnide est principalement métabolisé par le CYP 2D6, en inhibant cette isoenzyme, l’amiodarone peut augmenter les taux plasmatiques de flécaïnide, réduire de 50% la dose de flécaïnide et surveiller de près les effets indésirables. La surveillance des taux plasmatiques de flécaïnide est fortement recommandée dans de telles circonstances.

Effet d’autres produits sur l’amiodarone

Les inhibiteurs du CYP3A4 et les inhibiteurs du CYP2C8 peuvent inhiber le métabolisme de l’amiodarone et augmenter son exposition.

Il est recommandé d’éviter les inhibiteurs du CYP 3A4 pendant le traitement par l’amiodarone.

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de l’amiodarone. Le jus de pamplemousse doit être évité pendant le traitement par l’amiodarone orale.

Autres interactions médicamenteuses avec l’amiodarone (voir rubrique 4.4)

L’administration concomitante d’amiodarone et de sofosbuvir en association avec un autre antiviral à action directe du VHC (tel que le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. Le mécanisme de cet effet de bradycardie est inconnu.

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une surveillance cardiaque est recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Les données sur l’utilisation de l’amiodarone pendant la grossesse chez l’homme sont insuffisantes pour juger de la toxicité éventuelle.

Cependant, compte tenu de son effet sur la glande thyroïde fœtale, l’amiodarone est contre-indiquée pendant la grossesse, sauf dans des circonstances exceptionnelles.

Si, en raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, l’interruption du traitement est envisagée avant la conception prévue, le risque réel de récurrence d’arythmies potentiellement mortelles doit être évalué par rapport au risque possible pour le fœtus.

Allaitement maternel

L’amiodarone est excrétée dans le lait maternel en quantités significatives et l’allaitement est contre-indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capacité de conduire ou d’utiliser des machines peut être altérée chez les patients présentant des symptômes cliniques de troubles oculaires induits par l’amiodarone.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont classés par classe de systèmes d’organes et classés en fonction de la fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), Rare (≥1 / 10.000 à <1/1000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique:

• Très rare:

– l’anémie hémolytique

– l’anémie aplasique

– thrombocytopénie.

Chez les patients prenant de l’amiodarone, des cas de granulomes de la moelle osseuse ont été observés. La signification clinique de ceci est inconnue.

Troubles cardiaques:

• Fréquent: bradycardie, généralement modérée et liée à la dose.

• Rare:

– apparition ou aggravation d’une arythmie, parfois suivie d’un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5)

– les troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc AV de divers degrés) ( voir rubrique 4.4 )

• Très rare: bradycardie marquée ou arrêt sinusal chez des patients présentant un dysfonctionnement du ganglion sinusal et / ou chez des patients âgés.

• Inconnu: torsade de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5.)

Troubles endocriniens ( voir rubrique 4.4 ):

• Commun:

– l’hypothyroïdie

– hyperthyroïdie, parfois fatale

• Très rare

– Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles oculaires:

• Très commun: microdépôts cornéens généralement limités à la zone sous la pupille, qui ne sont généralement discernables que par des examens à la lampe à fente. Ils peuvent être associés à des halos colorés dans une lumière éblouissante ou une vision floue. Les micro-dépôts cornéens sont constitués de dépôts lipidiques complexes et sont réversibles après l’arrêt du traitement. Les dépôts sont considérés comme essentiellement bénins et ne nécessitent pas l’arrêt de l’amiodarone.

• Très rare: neuropathie optique / névrite pouvant évoluer vers la cécité ( voir rubrique 4.4 ).

Problèmes gastro-intestinaux:

• Très fréquent: troubles gastro-intestinaux bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) survenant habituellement avec le dosage de charge et se résolvant avec réduction de la dose.

• Fréquent: constipation

• Peu fréquent: bouche sèche

• Inconnu: pancréatite / pancréatite aiguë

Troubles généraux

• Inconnu: Granulome, y compris le granulome de la moelle osseuse

Troubles hépato-biliaires: ( voir rubrique 4.4 ).

• Très fréquent: augmentation isolée des transaminases sériques, habituellement modérée (1,5 à 3 fois la normale), survenant au début du traitement. Il peut revenir à la normale avec une réduction de la dose ou même spontanément.

• Fréquent: troubles hépatiques aigus avec transaminases sériques et / ou ictère, y compris une insuffisance hépatique, parfois fatals

• Très rare: maladie hépatique chronique (hépatite pseudo-alcoolique, cirrhose), parfois fatale.

Troubles du système immunitaire:

Pas connu:

• Œdème angioneurotique (œdème de Quincke)

• Choc anaphylactique / réaction anaphylactoïde incluant un choc

Enquêtes

Très rare:

• augmentation de la créatinine sanguine.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Pas connu:

• diminution de l’appétit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Pas connu:

• Syndrome pseudo-lupique

Troubles du système nerveux:

• Commun:

– tremblement extrapyramidal, pour lequel la régression se produit habituellement après réduction de la dose ou du retrait

– cauchemars

– les troubles du sommeil.

• Peu fréquent: neuropathie sensorimotrice périphérique et / ou myopathie, généralement réversible à l’arrêt du médicament ( voir rubrique 4.4 ).

• Très rare:

– l’ataxie cérébelleuse, pour laquelle la régression survient habituellement après la réduction de la dose ou le retrait

– hypertension intracrânienne bénigne (pseudo-tumeur cérébrale)

– mal de tête

– vertige.

Pas connu:

• parkinsonisme

• parosmie

Troubles psychiatriques:

Pas connu:

• état confusionnel / délire

Système reproducteur et troubles mammaires:

• Très rare:

– épididymo-orchite

– L’impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

• Fréquent: toxicité pulmonaire [pneumopathie d’hypersensibilité, pneumopathie alvéolaire / interstitielle ou fibrose, pleurésie, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée (BOOP)], parfois mortelle ( voir rubrique 4.4 ).

• Très rare:

– bronchospasme chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère et en particulier chez les patients asthmatiques

– chirurgie (interaction possible avec une concentration élevée en oxygène) ( voir rubriques 4.4 et 4.5 ).

Hémorragie pulmonaire (des cas d’hémorragie pulmonaire ont été signalés, bien que les fréquences exactes ne soient pas connues)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

• Très fréquent: photosensibilité ( voir rubrique 4.4 ).

• Commun:

– eczéma,

– les pigmentations grisâtres ou bleuâtres de la peau exposée à la lumière, en particulier du visage, en cas de traitement prolongé avec des doses quotidiennes élevées; ces pigmentations disparaissent lentement après l’arrêt du traitement

• Très rare:

– érythème au cours de la radiothérapie

– éruptions cutanées, généralement non spécifiques

– Dermatite exfoliatrice

– l’alopécie.

• Inconnu / Inconnu:

– urticaire,

– réactions cutanées sévères parfois mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS),

-dermatite bulleuse, réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et symptômes systématiques (DRESS).

Troubles vasculaires

• Très rare: vascularite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du programme de carte jaune.

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Peu d’informations sont disponibles concernant le surdosage aigu avec l’amiodarone. Peu de cas de bradycardie sinusale, de bloc cardiaque, d’attaques de tachycardie ventriculaire, de torsades de pointes, d’insuffisance circulatoire et de lésion hépatique ont été rapportés.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique, un lavage gastrique peut être utilisé pour réduire l’absorption en plus des mesures de soutien générales. Le patient doit être surveillé et, en cas de bradycardie, des bêta-adrénostimulants ou du glucagon peuvent être administrés. Des attaques spontanées de tachycardie ventriculaire peuvent également se produire. En raison de la pharmacocinétique de l’amiodarone, une surveillance adéquate et prolongée du patient, en particulier son état cardiaque, est recommandée. Ni l’amiodarone ni ses métabolites ne sont dialysables.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Le chlorhydrate d’amiodarone est un antiarythmique.

Code ATC: CO1B DOl

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été entreprise.

Dans des études publiées, l’innocuité de l’amiodarone a été évaluée chez 1118 patients pédiatriques atteints de diverses arythmies. Les doses suivantes ont été utilisées dans des essais cliniques pédiatriques.

Oral

– Dose de charge: 10 à 20 mg / kg / jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg / m 2 / jour si exprimé par mètre carré)

– Dose d’entretien: la dose minimale efficace doit être utilisée; selon la réponse individuelle, il peut varier de 5 à 10 mg / kg / jour (ou 250 mg / m 2 / jour si exprimé par mètre carré)

Intraveineux

– Dose de charge: 5 mg / kg de poids corporel sur 20 minutes à 2 heures

– Dose d’entretien: 10 à 15 mg / kg / jour de quelques heures à plusieurs jours

Si nécessaire, le traitement par voie orale peut être initié en même temps que la dose de charge habituelle.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’amiodarone est fortement liée aux protéines et la demi-vie plasmatique est habituellement de l’ordre de 50 jours. Cependant, il peut y avoir une variation inter-patient considérable; chez des patients individuels, une demi-vie de moins de 20 jours et demi de plus de 100 jours a été rapportée. Des doses élevées d’amiodarone, par exemple 600 mg / jour, devraient être administrées initialement pour obtenir des taux tissulaires efficaces aussi rapidement que possible. En raison de la longue demi-vie du médicament, une dose d’entretien de seulement 200 mg / jour ou moins est habituellement nécessaire. Il faut laisser suffisamment de temps pour qu’un nouvel équilibre de distribution soit atteint entre les ajustements de dose.

La longue demi-vie est une garantie précieuse pour les patients présentant des arythmies potentiellement mortelles, car l’omission de doses occasionnelles n’influence pas significativement la protection offerte par Amiodarone.

Aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été entreprise. Dans les données publiées limitées disponibles chez les patients pédiatriques, il n’y avait pas de différences notées par rapport aux adultes.

L’amiodarone est métabolisée principalement par le CYP3A4 et également par le CYP2C8. L’amiodarone et son métabolite, la déséthylamiodarone, peuvent inhiber in vitro le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP3A4, le CYP2A6, le CYP2B6 et le 2C8. L’amiodarone et la déséthylamiodarone ont aussi le potentiel d’inhiber certains transporteurs tels que la Pgp et le transporteur de cations organiques (OCT2) (une étude montre une augmentation de 1,1% de la concentration en créatine (un substrat OCT 2). , Substrats CYP2D6 et Pgp.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, l’amiodarone a provoqué une augmentation des tumeurs folliculaires thyroïdiennes (adénomes et / ou carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les résultats de mutagénicité étant négatifs, un mécanisme épigénique plutôt que génotoxique est proposé pour ce type d’induction tumorale. Chez la souris, aucun carcinome n’a été observé, mais une hyperplasie folliculaire thyroïdienne dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez les rats et les souris sont très probablement dus aux effets de l’amiodarone sur la synthèse et / ou la libération des hormones thyroïdiennes. La pertinence de ces résultats pour l’homme est faible.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

lactose monohydraté

povidone K 90

silice colloïdale anhydre

stéarate de magnésium

amidon prégélatinisé

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés d’amiodarone sont emballés dans une plaquette thermoformée composée de PVC blanc transparent transparent ou opaque (250 microns) et d’une pellicule d’aluminium de 20 microns ou 25 microns

Le carton contient 28 comprimés avec la notice du patient.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, chemin Pinner,

North Harrow

Middlesex

HA1 4HF

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0032

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/10/2005

10. Date de révision du texte

17/05/2017