Alphanine 1000iu


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1. Nom du médicament

AlphaNine ® 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

AlphaNine ® est une préparation de facteur de coagulation humain IX, lyophilisée et traitée au détergent de haute pureté, traitée par nanofiltration, lyophilisée, Ph. Eur.

AlphaNine ® est présenté sous la forme d’une poudre et d’un solvant pour solution injectable contenant nominalement 1 000 UI de facteur IX de coagulation humain par contenant.

AlphaNine® 1000 UI contient environ 100 UI / ml de facteur IX de coagulation humain après reconstitution avec 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables, Ph. Eur.

La puissance (UI) est déterminée en utilisant le test de coagulation en une étape de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique d’AlphaNine ® est d’environ 150 UI de facteur IX par mg de protéines totales.

Excipient (s) avec effet connu:

AlphaNine ® contient de 1,3 à 3,0 mmol de sodium par 10 ml (seringue).

AlphaNine ® contient de petites quantités d’héparine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Solvant (eau pour préparations injectables, PL 4447/0016).

Flacon contenant de la poudre blanche ou jaune pâle et une seringue avec de l’eau pour préparations injectables (solvant).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Posologie

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité de la déficience en facteur IX, de la localisation et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur IX administré est exprimé en unités internationales (UI), qui sont liées à la norme actuelle de l’OMS pour les produits à base de facteur IX. L’activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).

Une unité internationale (.U) d’activité du facteur IX est équivalente à la quantité de facteur IX dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la posologie requise du facteur IX est basé sur la constatation empirique que 1 unité internationale (UI) facteur IX par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur IX d’environ 1% de l’activité normale. La posologie requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Unités requises = poids corporel (kg) x augmentation désirée du facteur IX (%) x 1,0 UI / kg

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel. Les produits de facteur IX nécessitent rarement d’être administrés plus d’une fois par jour.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur IX ne devrait pas être inférieure au niveau d’activité plasmatique donné (en% de la normale ou en UI / dl) au cours de la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie /

Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur IX requis

(%) (IU / dL)

Fréquence des doses (heures) /

Durée de la thérapie (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou saignement buccal

20 – 40

Répétez toutes les 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode de saignement, tel qu’indiqué par la douleur, soit résolu ou que la guérison soit obtenue.

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome

30 – 60

Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité soient résolues.

Hémorragies menaçant la vie

60 – 100

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Mineur

y compris l’extraction des dents

30 – 60

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Majeur

80 – 100

(pré et postopératoire)

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité du facteur IX de 30% à 60% (UI / dl).

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur IX est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable. La réponse au facteur IX varie d’un patient à l’autre, atteignant différents niveaux de récupération in vivo et démontrant des demi-vies différentes.

Pour la prophylaxie à long terme contre le saignement chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kilogramme de poids corporel à des intervalles de 3 à 4 jours.

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Les patients doivent être surveillés pour le développement d’inhibiteurs du facteur IX. Si les niveaux plasmatiques d’activité du facteur IX attendus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas contrôlé par une dose appropriée, un test doit être effectué pour déterminer si un inhibiteur du facteur IX est présent. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur IX peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être dirigée par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients hémophiles.

Voir la section 4.4.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’AlphaNine ® chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Le produit doit être administré lentement par voie intraveineuse. La vitesse d’injection ne doit pas dépasser 10 ml par minute.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Le produit contient des traces de protéines humaines autres que le facteur IX. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. Si ces symptômes se manifestent, il faut leur conseiller d’arrêter immédiatement l’utilisation du produit et de contacter leur médecin.

En cas de choc, les normes médicales actuelles pour le traitement par choc doivent être respectées.

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC). Les mesures prises peuvent avoir une valeur limitée contre les virus non enveloppés tels que l’hépatite A et le parvovirus B19.

L’infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les individus présentant une immunodéficience ou une augmentation de l’érythropoïèse (par exemple une anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement / à répétition des produits du facteur IX dérivés du plasma humain.

Il est fortement recommandé d’enregistrer le nom et le numéro de lot du produit chaque fois qu’AlphaNine® est administré à un patient afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Après un traitement répété avec des produits du facteur IX de la coagulation humaine, les patients doivent être surveillés pour le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être quantifiés dans les unités Bethesda (BU) en utilisant des tests biologiques appropriés.

Il y a eu des rapports dans la littérature montrant une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Par conséquent, les patients présentant des réactions allergiques devraient être évalués pour la présence d’un inhibiteur. Il convient de noter que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent être exposés à un risque accru d’anaphylaxie avec une provocation subséquente avec le facteur IX. En raison du risque de réactions allergiques avec les concentrés de facteur IX, les administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être effectuées sous observation médicale lorsque des soins médicaux adéquats pour les réactions allergiques pourraient être fournis.

Puisque l’utilisation de concentrés de facteur IX a toujours été associée au développement de complications thromboemboliques, le risque étant plus élevé dans les préparations de faible pureté, l’utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients présentant des signes de fibrinolyse. coagulation intravasculaire (DIC). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, la surveillance clinique des signes précoces de coagulopathie thrombotique et de coagulation doit être initiée par des tests biologiques appropriés lors de l’administration de ce produit chez les patients atteints d’une maladie hépatique, chez les nouveau-nés ou chez les nouveau-nés. patients à risque de phénomènes thrombotiques ou DIC.

Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par AlphaNine ® doit être évalué par rapport au risque de complications.

Avertissements spéciaux sur les excipients:

AlphaNine ® contient de 1,3 à 3,0 mmol de sodium par 10 ml (seringue). Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

AlphaNine ® contient de petites quantités d’héparine. L’héparine peut provoquer des réactions allergiques et une diminution du nombre de plaquettes pouvant affecter le système de coagulation du sang. Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques induites par l’héparine doivent éviter l’utilisation de médicaments contenant de l’héparine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction des produits du facteur IX de la coagulation humaine avec d’autres médicaments n’est connue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas été menées avec le facteur IX. Compte tenu de la rareté de l’hémophilie B chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement que s’il est clairement indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

4.8 Effets indésirables

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observés chez des patients traités avec des produits contenant du facteur IX. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie grave, et elles sont survenues en association temporelle étroite avec le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir rubrique 4.4).

Un syndrome néphrotique a été rapporté suite à une tentative de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique.

En de rares occasions, de la fièvre a été observée.

Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Actuellement, il n’y a pas assez d’informations disponibles pour déterminer l’incidence de la formation d’inhibiteurs avec AlphaNine ® .

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration de produits de facteur IX, avec un risque plus élevé de préparations de faible pureté. L’utilisation de produits de facteur IX de faible pureté a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. L’utilisation de facteur IX de grande pureté comme AlphaNine ® est rarement associée à de tels effets secondaires.

Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir la section 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage avec le facteur IX de coagulation humain n’a été rapporté.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Anti-hémorragiques: facteur IX de coagulation sanguine, code ATC: B02BD04.

Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire ayant une masse moléculaire d’environ 68 000 daltons. C’est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et il est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII / facteur tissulaire dans la voie extrinsèque.

Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot se forme.

L’hémophilie B est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à la diminution du taux de facteur IX et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par traitement substitutif, le niveau plasmatique du facteur IX est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Les données issues des essais cliniques chez les enfants de moins de 6 ans sont insuffisantes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude croisée, randomisée, en double aveugle, la pharmacocinétique d’AlphaNine ® a été comparée à une version non-virale du même produit. Les patients atteints d’hémophilie B (<1 UI de facteur IX / dl) ont reçu des doses permettant d’atteindre des concentrations plasmatiques maximales de facteur IX d’environ 50 unités / dl. Des échantillons de sang ont été prélevés jusqu’à 72 heures après la perfusion. La demi-vie médiane pour AlphaNine ® était de 21,3 heures et la récupération moyenne in vivo était de 58,8%. Après ajustement pour la dose perfusée, l’ASC moyenne a été déterminée à 1293,7 h.IU.dl. Le temps de séjour moyen pour AlphaNine ® était de 28,14 heures et la clairance de 3,27 dl / h. La comparaison de ces valeurs pour AlphaNine ® par rapport aux données publiées indique que ces résultats sont comparables aux valeurs spécifiées dans la littérature.

Selon le degré de saignement, de blessure ou de lésion tissulaire, la demi-vie biologique peut diminuer. Cela doit être pris en compte lors de la détermination du dosage.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le facteur IX de coagulation plasmatique humain est un constituant normal du plasma humain et a la même activité que le facteur IX endogène.

Des doses de quelques fois la dose humaine recommandée par kg de poids corporel ne montrent aucun effet toxique chez les animaux de laboratoire. L’examen de toxicité à dose unique n’est pas approprié car les fortes doses nécessaires entraînent une surcharge hydrique.

La thrombogénicité d’AlphaNine ® chez les animaux est nettement inférieure à celle du complexe du facteur IX. AlphaNine ® n’a pas montré de signes de thrombogénicité lors d’un test direct dans le modèle de stase de lapin de Wessler pour la thrombogénicité à une dose de 200 UI de facteur IX / kg de poids corporel.

L’examen de toxicité à doses répétées chez des animaux de laboratoire est impossible en raison de l’interférence du développement d’anticorps contre des protéines hétérologues.

Comme l’expérience clinique ne donne aucune indication d’effets cancérigènes ou mutagènes du facteur IX de coagulation humain, des études expérimentales, en particulier chez des espèces hétérologues, ne sont pas jugées nécessaires.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Héparine

Dextrose

Hydroxyde de sodium

Acide hydrochlorique

6.2 Incompatibilités

AlphaNine ® ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Seuls les kits d’injection / perfusion fournis doivent être utilisés car une défaillance du traitement peut survenir suite à l’adsorption du facteur IX sur les surfaces internes de certains équipements d’injection / de perfusion.

6.3 Durée de conservation

AlphaNine ® a une durée de conservation de 3 ans lorsqu’il est conservé au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C), à l’abri de la lumière.

Le stockage à plus de 30 ° C pendant 1 mois pendant cette période est acceptable.

AlphaNine ® ne contient aucun agent de conservation et doit être administré immédiatement après reconstitution.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

AlphaNine est fourni dans des flacons en verre de type I contenant nominalement 1000 UI de facteur IX et fermé avec des bouchons en caoutchouc, un joint à sertir en aluminium et un couvercle en plastique.

Chaque flacon d’AlphaNine ® 1000 UI est fourni avec une seringue en verre de type I contenant 10 ml d’eau pour préparations injectables Ph. Eur. (solvant).

Les accessoires fournis avec AlphaNine ® pour la reconstitution et l’administration du produit sont les suivants: adaptateur pour flacon, filtre, deux tampons imbibés d’alcool et une aiguille à ailettes.

Conditionnement: 1 flacon lyophilisé, 1 seringue pré-remplie de solvant et d’accessoires.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon.

Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et l’administration.

Les restes de produits ne doivent jamais être stockés pour une utilisation ultérieure ni stockés dans un réfrigérateur.

Pour préparer la solution:

1. Chauffer le flacon et la seringue mais pas au-dessus de 30 ° C

2. Fixez le piston à la seringue contenant le solvant.

3. Retirez le filtre de l’emballage. Retirer le capuchon de la pointe de la seringue et attacher la seringue au filtre.

4. Retirer l’adaptateur du flacon de l’emballage et le fixer à la seringue et au filtre.

5. Retirez le bouchon du flacon et essuyez le bouchon avec les tampons fournis.

6. Boucher le bouchon du flacon avec l’aiguille de l’adaptateur.

7. Transférer tout le solvant de la seringue dans le flacon.

8. Agitez doucement le flacon jusqu’à ce que tout le produit soit dissous. Comme avec d’autres solutions parentérales, ne pas utiliser si le produit n’est pas correctement dissous ou si les particules sont visibles.

9. Séparez brièvement la seringue / le filtre du flacon / adaptateur pour libérer le vide.

10. Retournez le flacon et aspirez la solution dans la seringue.

11. Préparer le site d’injection, séparer la seringue et injecter le produit à l’aide de l’aiguille à ailettes fournie.

Administrer lentement à une vitesse ne dépassant pas 10 ml / minute.

Après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables, le produit doit être utilisé immédiatement.

Ne réutilisez pas les ensembles d’administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La solution doit être claire ou légèrement opalescente. N’utilisez pas de solutions qui sont troubles ou qui ont des dépôts.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

7. Titulaire de l’autorisation

Instituto Grifols, SA Can Guasc, 2 – Parets del Vallès 08150 Barcelone – ESPAGNE

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

AlphaNine ® 1000 UI

PL 12930/0013

Eau pour les injections

PL 4447/0016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

10 décembre 2003

10. Date de révision du texte

03/06/2015