Alkindi 5 mg granulés en capsules pour l’ouverture


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1. Nom du médicament

Alkindi 0,5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

Alkindi 1 mg granules en capsules pour l’ouverture

Alkindi 2 mg granulés en capsules pour l’ouverture

Alkindi 5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

2. Composition qualitative et quantitative

Alkindi 0,5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

Chaque capsule contient 0,5 mg d’hydrocortisone

Alkindi 1 mg granules en capsules pour l’ouverture

Chaque capsule contient 1 mg d’hydrocortisone

Alkindi 2 mg granulés en capsules pour l’ouverture

Chaque capsule contient 2 mg d’hydrocortisone

Alkindi 5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

Chaque capsule contient 5 mg d’hydrocortisone

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Granules dans des capsules pour l’ouverture.

Les granules sont blancs à blanc cassé et contenus dans une capsule dure incolore transparente (taille 00).

Alkindi 0,5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

La capsule est imprimée avec “INF-0.5” à l’encre rouge.

Alkindi 1 mg granules en capsules pour l’ouverture

La capsule est imprimée avec “INF-1.0” à l’encre bleue.

Alkindi 2 mg granulés en capsules pour l’ouverture

La capsule est imprimée avec “INF-2.0” à l’encre verte.

Alkindi 5 mg granulés en capsules pour l’ouverture

La capsule est imprimée avec “INF-5.0” en encre grise.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement substitutif de l’insuffisance surrénale chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (de la naissance à <18 ans).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le dosage doit être individualisé en fonction de la réponse du patient individuel. Le dosage le plus bas possible doit être utilisé.

Le suivi de la réponse clinique est nécessaire et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes d’ajustement posologique, y compris les modifications de l’état clinique résultant des rémissions ou des exacerbations de la maladie, la réactivité individuelle au médicament et les effets du stress. , infection, traumatisme). Pendant le stress, il peut être nécessaire d’augmenter temporairement la dose.

Thérapie de remplacement dans l’insuffisance surrénalienne primaire et secondaire

Alkindi est administré en traitement de substitution par administration orale de granules selon la pratique clinique, à une dose à ajuster en fonction de la réponse clinique individuelle.

Les doses de remplacement recommandées d’hydrocortisone sont de 8 à 10 mg / m 2 / jour chez les patients atteints d’insuffisance surrénale seule et de 10 à 15 mg / m 2 / jour chez les patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales (ACh), généralement en trois ou quatre doses fractionnées.

Chez les patients présentant une production de cortisol endogène restante, une dose plus faible peut être suffisante.

Dans les situations où le corps est exposé à un stress physique et / ou mental excessif, les patients peuvent avoir besoin d’une dose accrue, surtout l’après-midi ou le soir.

Pré-opératoire, lors d’un traumatisme grave ou d’une maladie chez les patients présentant une insuffisance surrénale connue ou une réserve surrénalienne douteuse

Avant l’intervention, les anesthésistes doivent être informés si le patient prend des corticostéroïdes ou a déjà pris des corticostéroïdes.

Dans les situations moins graves où l’administration par voie parentérale d’hydrocortisone n’est pas requise, par exemple des infections de bas grade, une fièvre modérée de toute étiologie et des situations stressantes telles que des interventions chirurgicales mineures, le risque de développer une insuffisance surrénalienne aiguë devrait être bien connu. la dose de remplacement quotidienne par voie orale doit être augmentée temporairement; la dose quotidienne totale d’Alkindi doit être augmentée en doublant ou en triplant la dose habituelle. Une fois l’épisode de maladie intercurrente terminé, les patients peuvent revenir à la dose de remplacement normale d’Alkindi.

Dans les situations sévères, une augmentation de la dose est immédiatement requise et l’administration orale d’hydrocortisone doit être remplacée par un traitement parentéral. L’administration parenterale d’hydrocortisone est justifiée lors d’épisodes transitoires tels que des infections sévères, notamment des gastro-entérites associées à des vomissements et / ou diarrhées, une fièvre élevée de toute étiologie ou un stress physique important, comme des accidents graves et une chirurgie sous anesthésie générale. Lorsque l’hydrocortisone parentérale est nécessaire, le patient doit être traité dans un établissement avec des installations de réanimation en cas d’évolution de la crise surrénalienne.

Passage du traitement conventionnel des glucocorticoïdes oraux à Alkindi

Lors du passage d’un traitement de substitution à l’hydrocortisone par voie orale à Alkindi, une dose quotidienne totale identique peut être administrée. Alkindi est thérapeutiquement équivalent aux comprimés d’hydrocortisone conventionnels.

Méthode d’administration

Les granules doivent être administrés par voie orale et ne doivent pas être mâchés. L’enveloppe de la capsule ne doit pas être avalée mais soigneusement ouverte comme suit:

– La capsule est maintenue de telle sorte que la force imprimée est au sommet, et tapée pour s’assurer que toutes les granules sont dans la moitié inférieure de la capsule.

– Le fond de la capsule est doucement pressé.

– Le haut de la capsule est tordu.

– Les granules sont versés directement sur la langue de l’enfant, ou les granulés sont versés dans une cuillère et placés dans la bouche de l’enfant. Pour les enfants qui sont en mesure de prendre des aliments mous, les granulés peuvent être saupoudrés sur une cuillerée de nourriture douce froide ou à température ambiante (comme le yaourt ou la purée de fruits) et donnés immédiatement.

– Quelle que soit la méthode utilisée, la capsule est prélevée pour s’assurer que toutes les granules sont éliminées.

Immédiatement après l’administration, une boisson telle que de l’eau, du lait, du lait maternel ou du lait maternisé doit être administrée pour aider à s’assurer que toutes les granules sont avalées.

Si les granules sont saupoudrés sur une cuillerée d’aliments mous, ils doivent être donnés immédiatement (dans les 5 minutes) et ne pas être conservés pour une utilisation future.

Les granules ne doivent pas être ajoutés au liquide car cela peut entraîner une dose inférieure à la dose totale et peut affecter le masquage du goût, ce qui permettra au goût amer de l’hydrocortisone de devenir apparent.

Ne pas administrer par sonde nasogastrique car il y a un risque de blocage du tube nasogastrique.

Des pictogrammes détaillés sur la façon d’administrer les granulés sont fournis dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients atteints de dysphagie ou les prématurés où l’alimentation orale n’a pas été établie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Crise surrénale

Lorsqu’un enfant vomit ou souffre d’un grave malaise, l’administration d’hydrocortisone par voie parentérale doit être commencée sans délai. Les soignants doivent être formés pour l’administrer en cas d’urgence.

L’arrêt soudain de la thérapie avec Alkindi risque de déclencher une crise surrénalienne et la mort. L’insuffisance surrénalienne secondaire induite par un médicament peut résulter d’un retrait trop rapide des corticostéroïdes et peut être minimisée par une réduction progressive de la posologie. Ce type d’insuffisance relative peut persister plusieurs mois après l’arrêt du traitement. par conséquent, dans toute situation de stress survenant au cours de cette période, la corticothérapie devrait être rétablie.

Infections et immunisation

Les calendriers de remplacement des corticostéroïdes chez les personnes souffrant d’insuffisance surrénale ne provoquent pas d’immunosuppression et ne constituent donc pas des contre-indications à l’administration de vaccins vivants.

L’infection ne devrait pas être plus probable à une dose de remplacement d’hydrocortisone, mais toutes les infections doivent être traitées sérieusement et le dosage de stéroïdes sous contrainte doit être initié précocement (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d’insuffisance surrénalienne courent le risque d’une crise surrénalienne mettant leur vie en danger au cours de l’infection, de sorte que la suspicion clinique d’infection devrait être élevée et que des conseils spécialisés devraient être recherchés tôt.

Effets indésirables de la thérapie de remplacement des corticostéroïdes

La plupart des effets indésirables des corticostéroïdes sont liés à la dose et à la durée de l’exposition. Les effets indésirables sont donc moins probables lors de l’utilisation de corticostéroïdes comme traitement de remplacement.

Les corticostéroïdes peuvent provoquer un retard de croissance pendant la petite enfance, l’enfance et l’adolescence; Cela peut être irréversible. Le traitement doit être limité à la dose minimale requise pour obtenir la réponse clinique désirée et lorsque la réduction du dosage est possible, la réduction doit être graduelle. Un gain de poids excessif avec une diminution de la vitesse de croissance ou d’autres symptômes ou signes du syndrome de Cushing indiquent un remplacement excessif des glucocorticoïdes. Les nourrissons nécessitent une évaluation fréquente et doivent être évalués au minimum tous les 3 à 4 mois pour évaluer la croissance, la tension artérielle et le bien-être général.

La densité minérale osseuse peut être affectée chez les enfants lorsque des doses plus élevées de stéroïdes de remplacement sont utilisées. La plus faible dose appropriée de stéroïde en fonction de la réponse du patient individuel doit être utilisée.

Les patients / et / ou les soignants doivent être avertis que des effets indésirables psychiatriques potentiellement graves; euphorie, manie, psychose accompagnée d’hallucinations et de délire ont été observés chez des patients adultes à des doses de remplacement d’hydrocortisone (voir rubrique 4.8). Les symptômes apparaissent généralement dans quelques jours ou semaines après le début du traitement. Les risques peuvent être plus élevés avec des doses élevées / exposition systémique (voir également rubrique 4.5), bien que les niveaux de dose ne permettent pas de prédire l’apparition, le type, la gravité ou la durée des réactions. La plupart des réactions se rétablissent après la réduction ou le retrait de la dose, bien qu’un traitement spécifique puisse être nécessaire. Les patients / soignants devraient être encouragés à consulter un médecin si des symptômes psychologiques inquiétants se développent, en particulier si une humeur dépressive ou des idées suicidaires sont suspectées. Les patients / soignants doivent également être attentifs à d’éventuelles perturbations psychiatriques qui peuvent survenir pendant ou immédiatement après la réduction ou l’arrêt de la dose de stéroïdes systémiques, bien que de telles réactions aient été rarement rapportées.

De rares cas de réactions anaphylactoïdes sont survenus chez des patients recevant des corticostéroïdes, en particulier lorsqu’un patient a des antécédents d’allergie aux médicaments.

Perturbation visuelle

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient doit être référé à un ophtalmologiste pour évaluation des causes possibles pouvant inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinite séreuse centrale qui ont été rapportées après utilisation des corticostéroïdes systémiques et topiques.

Excrétion de granules

Les granules peuvent parfois être observés dans les selles puisque le centre du granule n’est pas absorbé dans l’intestin après qu’il a libéré la substance active. Cela ne signifie pas que le médicament a été inefficace et que le patient ne devrait pas prendre une autre dose pour cette raison.

Alimentation par sonde nasogastrique

Les granules d’Alkindi ne sont pas appropriés pour l’administration nasogastrique car ils peuvent causer un blocage des tubes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’hydrocortisone est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc conduire à des altérations indésirables des concentrations sériques d’Alkindi avec risque d’effets indésirables, en particulier de crise surrénalienne. La nécessité d’ajuster la posologie lorsque de tels médicaments sont utilisés peut être anticipée et les patients doivent être étroitement surveillés.

Les médicaments inducteurs du CYP3A4, nécessitant une augmentation potentielle du dosage d’Alkindi, comprennent, sans s’y limiter:

– Anticonvulsivants: phénytoïne, carbamazépine et oxcarbazépine

– Antibiotiques: rifampicine et rifabutine

– Les barbituriques, y compris le phénobarbital et la primidone

– Médicaments antirétroviraux: éfavirenz et névirapine

Les médicaments / substances inhibant le CYP3A4, nécessitant une diminution potentielle du dosage d’Alkindi, comprennent, sans s’y limiter:

– Anti-fongiques: itraconazole, posaconazole, voriconazole

– Antibiotiques: érythromycine et clarithromycine

– Médicaments antirétroviraux: ritonavir

– Jus de pamplemousse

– Réglisse

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’hydrocortisone pour le traitement de remplacement peut être utilisé pendant la grossesse. La capacité des corticostéroïdes à traverser le placenta varie entre les différents types de corticostéroïdes, cependant, l’hydrocortisone traverse facilement le placenta.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction des corticostéroïdes (voir rubrique 5.3)

Allaitement maternel

L’hydrocortisone pour le traitement de remplacement peut être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur les effets possibles d’Alkindi sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Alkindi n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, 30 sujets adultes en bonne santé (mais non traités par la dexaméthasone) dans deux études de phase 1 et 24 patients pédiatriques atteints d’insuffisance surrénalienne dans deux études de phase 3 ont été traités avec Alkindi. Il n’y a eu aucun effet indésirable et aucun épisode de crise surrénalienne dans aucune des études.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans la littérature scientifique dans les patients adultes pour d’autres médecines d’hydrocortisone quand donné comme traitement de remplacement d’insuffisance surrénale avec la fréquence non connue (ne peut pas être estimée des données disponibles).

Classe d’organe système MedDRA

Fréquence: inconnu

Troubles psychiatriques

Psychose avec hallucinations et délire

La manie

Euphorie

Problèmes gastro-intestinaux

Gastrite

La nausée

Troubles rénaux et urinaires

Acidose hypokaliémique

On a constaté que les cohortes historiques d’adultes traités pour CAH avaient une densité minérale osseuse réduite et des taux de fractures et un retard de croissance accrus (voir rubrique 4.4) – il est difficile de savoir si ces traitements sont associés à l’hydrocortisone.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme, sur le site Web www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les cas de toxicité aiguë et / ou de décès consécutifs à une surdose d’hydrocortisone sont rares. Aucun antidote n’est disponible. Le traitement n’est probablement pas indiqué pour les réactions dues à un empoisonnement chronique à moins que le patient ne présente une pathologie qui le rendrait inhabituellement susceptible aux effets nocifs de l’hydrocortisone. Dans ce cas, un traitement symptomatique doit être instauré si nécessaire.

La demi-vie biologique de l’hydrocortisone est d’environ 100 minutes.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: corticostéroïdes à usage systémique; Glucocorticoïdes Code ATC: H02AB09

Mécanisme d’action

L’hydrocortisone est un glucocorticoïde. Les glucocorticoïdes sont des stéroïdes corticosurrénaux, naturels ou synthétiques, qui sont facilement absorbés par le tractus gastro-intestinal.

Effets pharmacodynamiques

On croit que l’hydrocortisone est le principal corticostéroïde sécrété par le cortex surrénalien. Les glucocorticoïdes naturels (hydrocortisone et cortisone), qui ont également des propriétés de rétention de sel, sont utilisés comme traitement de remplacement dans les états de carence corticosurrénale. Ils sont également utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires puissants dans les troubles de nombreux systèmes d’organes. Les glucocorticoïdes provoquent des effets métaboliques profonds et variés. En outre, ils modifient les réponses immunitaires du corps à divers stimuli.

Efficacité clinique

Population pédiatrique

L’étude pivot était un essai monocentrique ouvert en une seule dose chez 24 enfants âgés de moins de 6 ans nécessitant un traitement de substitution pour insuffisance surrénalienne dû à une HCC, une insuffisance surrénalienne primaire ou un hypopituitarisme. L’étude comportait trois cohortes consécutives, la première comprenant 12 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, la seconde comprenant 6 patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans et la troisième incluant 6 nouveau-nés âgés de moins de 28 jours.

Parmi ces 24 patients, 23 avaient un diagnostic de CAH et 1 avait un diagnostic d’hypopituitarisme, y compris l’hypothyroïdie. 1 patient avait une hypoplasie rénale, 1 patient une dermatite atopique et 1 patient avait une rhinite. L’étude a utilisé une dose unique de granules Alkindi équivalente à la dose du matin précédente du traitement glucocorticoïde habituel de chaque patient. La gamme de doses d’Alkindi administrée était de 1 mg – 4 mg. Les parents / soignants (et, si possible, les enfants) ont évalué la palatabilité d’Alkindi après administration en utilisant une échelle de Likert à 5 éléments.

Comme il s’agissait d’une étude à dose unique, l’évaluation primaire de l’efficacité était le cortisol sérique à 60 minutes. Chez les 24 patients, Alkindi a augmenté les taux de cortisol par rapport aux valeurs initiales: cortisol médian initial de 14,1 mmol / l (14,1 – 104,5), C max médian 535,2 mmol / l (346,2 – 1445,1).

Alkindi a été évalué positivement en termes de palatabilité. Parmi les parents et les soignants interrogés sur l’expérience de leur enfant de prendre le médicament (n = 23), 82,6% étaient d’accord / tout à fait d’accord avec le fait que leur enfant trouvait avaler Alkindi facile; 65,2% étaient d’accord / fortement d’accord que leur enfant présentait une réaction positive après l’administration d’Alkindi; 95,5% seraient heureux de donner à leur enfant Alkindi à l’avenir; et 95,5% ont déclaré qu’ils préféreraient Alkindi pour le traitement de leur enfant par rapport à leur formulation habituelle d’hydrocortisone. Six des 12 enfants de la cohorte 1 (de 2,6 à 4,7 ans) ont répondu à un questionnaire d’appétence ajusté. ≥50% des sujets ont rapporté que le goût, la sensation dans la bouche et la facilité d’avaler étaient très bons et qu’ils étaient susceptibles de reprendre le médicament. 68,8% des volontaires adultes en bonne santé ont décrit le goût comme neutre.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, l’hydrocortisone est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et la biodisponibilité orale d’Alkindi 4×5 mg était d’environ 87% comparativement à l’hydrocortisone par voie intraveineuse chez les volontaires mâles adultes en bonne santé, sous dexaméthasone.

La coadministration d’Alkindi avec des aliments mous (yaourt et purée de fruits) a été étudiée in vitro sans effet significatif sur la dissolution observée.

Distribution

90% ou plus de l’hydrocortisone circulante est liée de manière réversible à la protéine.

La liaison est représentée par deux fractions protéiques. Un, la globuline liant les corticostéroïdes est une glycoprotéine; l’autre est l’albumine.

Biotransformation et élimination

L’hydrocortisone est métabolisée dans le foie et la plupart des tissus corporels en formes hydrogénées et dégradées telles que la tétrahydrocortisone et le tétrahydrocortisol qui sont excrétés dans l’urine, principalement conjugués en glucuronides, avec une très faible proportion d’hydrocortisone inchangé.

La demi-vie terminale de l’hydrocortisone est d’environ 1,5 heure après l’administration par voie intraveineuse et par voie orale de comprimés d’hydrocortisone et d’Alkindi chez des volontaires mâles adultes en bonne santé, supprimés par la dexaméthasone.

Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut entraîner des anomalies du développement du fœtus, y compris une fente palatine, un retard de croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développement du cerveau.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Granules

La cellulose microcristalline

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Éthylcellulose

Capsule

Hypromellose

Encre à imprimer

Toutes les encres contiennent

Shellac, propylène glycol, solution d’ammoniaque concentrée

Force (couleur de l’encre)

Contient également:

0,5 mg (rouge)

Oxyde de fer rouge (E172), Hydroxyde de potassium

1 mg (bleu)

Indigotine (E132)

2 mg (vert)

Indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171)

5 mg (gris)

Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

30 mois.

Après la première ouverture: 60 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans la bouteille d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Capsule dure pour l’ouverture, contenant une seule dose de granules. Les capsules sont fournies dans des bouteilles en polyéthylène haute densité avec fermeture en polypropylène avec dessiccant intégré.

Pack tailles:

1 bouteille contenant 50 capsules

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Diurnal Ltd

Cardiff Medicentre

Heath Park

Cardiff CF14 4UJ

Royaume-Uni

Tel. 00 44 (0) 2920 682 069

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Alkindi 0,5 mg granules en capsules pour l’ouverture:

Alkindi 1 mg granules en capsules pour l’ouverture:

Alkindi 2 mg granulés en capsules pour l’ouverture:

Alkindi 5 mg granules en capsules pour l’ouverture:

EU / 1/17/1260/001

EU / 1/17/1260/002

EU / 1/17/1260/003

EU / 1/17/1260/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 09 février 2018

10. Date de révision du texte

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu.