Alfentanil 500 microgrammes / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Alfentanil 500 microgrammes / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 1 ml d’Alfentanil 500 microgrammes / ml solution injectable contient:

Chlorhydrate d’alfentanil 543,8 microgrammes, équivalent à 500 microgrammes de base d’alfentanil

Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Le produit est une solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Chez les adultes, en tant que supplément analgésique à utiliser avant et pendant l’anesthésie.

Il est indiqué pour:

• Procédures courtes et chirurgie ambulatoire.

• Procédures de moyenne et de longue durée lorsqu’elles sont administrées en bolus, suivies de doses supplémentaires ou d’une perfusion continue.

Alfentanil 500 microgrammes / ml est indiqué pour une utilisation chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants en tant que:

• un opioïde en association avec un hypnotique pour induire une anesthésie

• un analgésique narcotique associé à une anesthésie générale et à des interventions chirurgicales courtes et longues

À des doses très élevées, l’Alfentanil 500 microgrammes / ml solution injectable peut être utilisé comme agent d’induction anesthésique chez les patients ventilés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Alfentanil 500 microgrammes / ml par voie intraveineuse peut être administré aux adultes et aux enfants. Alfentanil 500 microgrammes / ml devrait être utilisé comme injections bolus (procédures courtes) ou bolus complété par des augmentations ou par perfusion (procédures chirurgicales douloureuses longues). La dose d’Alfentanil 500 microgrammes / ml doit être individualisée en fonction de l’âge, du poids corporel, de l’état physique, de l’état pathologique sous-jacent, de l’utilisation d’autres médicaments et du type de chirurgie et d’anesthésie.

Patients adultes

La posologie habituelle recommandée est indiquée dans le tableau 1:

Tableau 1: Schéma posologique

Initiale

Supplémentaire

Respiration spontanée

500 μg (1 ml)

250 μg (0,5 ml)

Ventilation assistée

30 – 50 μg / kg

15 μg / kg

Si désiré, l’Alfentanil 500 microgrammes / ml peut être mélangé avec l’injection de chlorure de sodium BP, l’injection de glucose BP ou l’injection de Ringer-Lactate BP (solution de Hartmann). De telles dilutions sont compatibles avec des sacs en plastique et des ensembles de distribution. Ces dilutions doivent être utilisées dans les 24 heures suivant la préparation.

Chez les patients obèses (plus de 20% au-dessus du poids corporel total idéal), la dose d’alfentanil doit être déterminée sur la base du poids corporel maigre.

Chez les patients respirant spontanément, la dose initiale de bolus doit être administrée lentement pendant environ 30 secondes (une dilution peut être utile).

Après administration intraveineuse chez des patients adultes non prémédiqués, 1 ml d’Alfentanil 500 microgrammes / ml devrait avoir un effet maximal en 90 secondes et fournir une analgésie pendant 5 à 10 minutes. Les périodes de stimuli plus douloureux peuvent être surmontées par l’utilisation de petits incréments d’Alfentanil 500 microgrammes / ml. Pour les procédures de plus longue durée, des incréments supplémentaires seront nécessaires.

Chez les patients ventilés, la dernière dose d’Alfentanil 500 microgrammes / ml ne doit pas être administrée plus de 10 minutes avant la fin de la chirurgie pour éviter la poursuite de la dépression respiratoire après la fin de la chirurgie.

Chez les patients ventilés soumis à des procédures plus longues, l’alfentanil 500 microgrammes / ml peut être perfusé à raison de 0,5 à 1 μg / kg / minute. Des concentrations plasmatiques adéquates d’alfentanil ne seront atteintes rapidement que si cette perfusion est précédée d’une dose de charge de 50 à 100 μg / kg administrée en bolus ou en perfusion rapide pendant 10 minutes.

Des doses plus faibles peuvent être adéquates, par exemple, chez les patients gériatriques ou lorsque l’anesthésie est complétée par d’autres agents.

La perfusion doit être interrompue jusqu’à 30 minutes avant la fin prévue de la chirurgie.

L’augmentation du débit de perfusion peut prolonger la récupération. La supplémentation de l’anesthésique, si nécessaire, pour des périodes de stimuli douloureux, est mieux gérée par des doses bolus supplémentaires d’Alfentanil 500 microgrammes / ml (1 – 2 ml) ou de faibles concentrations d’un agent volatil pendant de brèves périodes.

Les patients présentant des brûlures sévères et s’habillant, etc., ont reçu une dose de charge de 18 à 28 μg / kg / min pendant 30 minutes maximum sans ventilation mécanique. En chirurgie cardiaque, lorsqu’elle est utilisée comme anesthésique unique, des doses de l’ordre de 12 à 50 mg / heure ont été utilisées.

Patients atteints d’ insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients atteints d’ insuffisance hépatique: La posologie doit être modifiée en fonction de la réponse clinique et du degré d’insuffisance hépatique, mais aucune recommandation quantitative n’est disponible.

Patients pédiatriques

L’équipement de ventilation assistée devrait être disponible pour les enfants de tous âges, même pour les procédures courtes chez les enfants respirant spontanément.

Les données chez les enfants, en particulier ceux âgés de 1 mois à 1 an, sont limitées (voir rubrique 5.2).

Nouveau-nés (0-27 jours): La pharmacocinétique est très variable chez les nouveau-nés, en particulier chez les nouveau-nés prématurés. La clairance et la liaison aux protéines sont plus faibles et une dose plus faible d’alfentanil peut être nécessaire. Les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés et la dose d’alfentanil doit être adaptée en fonction de la réponse.

Nourrissons et tout-petits (28 jours à 23 mois): La clairance peut être plus élevée chez les nourrissons et les tout-petits que chez les adultes. Pour le maintien de l’analgésie, le taux de perfusion d’alfentanil peut devoir être augmenté.

Enfants (2 à 11 ans): La clairance peut être légèrement plus élevée chez les enfants et le taux de perfusion peut devoir être augmenté.

Adolescents: La pharmacocinétique de l’alfentanil chez les adolescents est semblable à celle des adultes et aucune recommandation posologique spécifique n’est requise.

Recommandations posologiques pour les patients pédiatriques

La grande variabilité de la réponse à l’alfentanil rend difficile l’administration de recommandations posologiques aux jeunes enfants. Pour les enfants plus âgés, une dose bolus de 10 à 20 μg / kg d’alfentanil pour l’induction de l’anesthésie (c’est-à-dire pour compléter le propofol ou l’anesthésie par inhalation) ou comme analgésique est considérée comme appropriée. Des bolus supplémentaires de 5 à 10 μg / kg d’alfentanil à des intervalles appropriés peuvent être administrés.

Pour maintenir l’analgésie chez les enfants pendant la chirurgie, un taux de perfusion de 500 microgrammes / ml d’alfentanil de 0,5 à 2 μg / kg / min peut être administré. La dose doit être augmentée ou diminuée en fonction des besoins de chaque patient. Lorsqu’il est associé à un anesthésique intraveineux, la dose recommandée est d’environ 1 μg / kg / min.

Il peut y avoir un risque plus élevé de complications respiratoires et de rigidité musculaire lorsque l’alfentanil est administré aux nouveau-nés et aux très jeunes enfants. Les précautions nécessaires sont détaillées dans la section 4.4.

Directives d’administration

L’alfentanil est administré par voie intraveineuse par injection ou perfusion et ne doit être administré que par des personnes formées à l’administration d’anesthésiques généraux et à la prise en charge des effets respiratoires d’opioïdes puissants. L’oxymétrie de pouls ou d’autres moyens de mesure de la fonction respiratoire sont recommandés. Inspecter visuellement les produits parentéraux pour les particules et la décoloration avant l’administration.

Infuser iv lentement pendant 3 minutes. Les taux d’injections <1 minute sont associés à une incidence accrue d’hypotension.

Les perfusions continues de plus de 4 jours n’ont pas été étudiées.

4.3 Contre-indications

Le chlorhydrate d’alfentanil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament et à d’autres opioïdes.

Maladie des voies aériennes obstructive ou dépression respiratoire si elle n’est pas ventilée.

Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou dans les 2 semaines suivant leur arrêt.

Administration au travail ou avant le clampage de la moelle pendant la césarienne en raison de la possibilité d’une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements

L’alfentanil ne doit être administré que par des personnes spécifiquement formées à l’utilisation d’agents anesthésiques intraveineux et généraux et à la prise en charge des effets respiratoires d’opioïdes puissants.

Un antagoniste opioïde, un équipement de réanimation et d’intubation et de l’oxygène doivent être facilement disponibles.

En raison de la possibilité d’une dépression respiratoire retardée, la surveillance du patient doit se poursuivre bien après la chirurgie.

Le chlorhydrate d’alfentanil administré à des doses initiales allant jusqu’à 20 μg / kg peut entraîner une rigidité des muscles squelettiques, en particulier des muscles tronculaires. L’incidence et la gravité de la rigidité musculaire sont généralement liées à la dose. L’administration d’alfentanil à des doses d’induction anesthésiques (supérieures à 130 μg / kg) produira systématiquement une rigidité musculaire immédiate. L’apparition de la rigidité musculaire survient plus tôt qu’avec les autres opioïdes. L’alfentanil peut produire une rigidité musculaire qui touche tous les muscles squelettiques, y compris ceux du cou et des extrémités. L’incidence peut être réduite par: 1) des méthodes d’administration de routine des agents bloquants neuromusculaires pour l’anesthésie équilibrée aux opioïdes; 2) l’administration d’un maximum de 1/4 de la dose totale paralysante d’un agent bloquant neuromusculaire juste avant l’administration d’alfentanil à des doses allant jusqu’à 130 μg / kg; après la perte de conscience, une dose paralysante complète d’un agent bloquant neuromusculaire doit être administrée; ou 3) l’administration simultanée d’alfentanil et d’une dose paralysante complète d’un agent bloquant neuromusculaire lorsque l’alfentanil est utilisé dans des doses anesthésiques rapidement administrées (au-dessus de 130 μg / kg).

L’agent de blocage neuromusculaire utilisé doit être adapté à l’état cardiovasculaire du patient. Des installations adéquates devraient être disponibles pour la surveillance postopératoire et la ventilation des patients recevant l’alfentanil. Il est essentiel que ces installations soient entièrement équipées pour gérer tous les degrés de dépression respiratoire.

Les patients recevant des soins anesthésiques surveillés doivent être surveillés en permanence par des personnes non impliquées dans la conduite de la procédure chirurgicale ou diagnostique; une supplémentation en oxygène doit être immédiatement disponible et fournie si cela est cliniquement indiqué; la saturation en oxygène doit être surveillée en permanence; le patient doit être observé pour les signes précoces d’hypertension, d’apnée, d’obstruction des voies aériennes supérieures et / ou de désaturation en oxygène.

Une potentialisation sévère et imprévisible des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) a été rapportée pour d’autres analgésiques opioïdes, et rarement avec l’alfentanil. Par conséquent, lorsque l’alfentanil est administré à des patients ayant reçu des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours, une surveillance appropriée et une disponibilité immédiate des vasodilatateurs et des bêta-bloquants pour le traitement de l’hypertension sont recommandées.

Précautions

Une dépression respiratoire retardée, un arrêt respiratoire, une bradycardie, une asystolie, des arythmies et une hypotension ont également été rapportés. Par conséquent, les signes vitaux doivent être surveillés en permanence.

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie, la posologie doit être ajustée avec soin et une surveillance prolongée peut être nécessaire.

Général

La dose initiale d’alfentanil doit être réduite de façon appropriée chez les patients âgés et affaiblis. L’effet de la dose initiale doit être pris en compte pour déterminer les doses supplémentaires. Chez les patients obèses (plus de 20% au-dessus du poids corporel total idéal), le dosage de l’alfentanil doit être déterminé en fonction du poids corporel maigre. Dans un essai clinique, la dose d’alfentanil nécessaire pour produire l’anesthésie, telle que déterminée par l’apparition d’ondes delta dans l’EEG, était 40% plus faible chez les patients gériatriques que chez les patients jeunes en bonne santé.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et chez les patients âgés, la clairance plasmatique de l’alfentanil peut être réduite et la récupération postopératoire peut être prolongée.

Les doses d’induction d’alfentanil devraient être administrées lentement (plus de trois minutes). L’administration peut entraîner une perte de tonus vasculaire et une hypotension. Il faudrait envisager de remplacer le liquide avant l’induction.

Le diazépam administré immédiatement avant ou en association avec de fortes doses d’alfentanil peut entraîner une vasodilatation, une hypotension et entraîner un retard de récupération.

La bradycardie produite par l’alfentanil peut être traitée par l’atropine. Une bradycardie sévère et une asystolie ont été traitées avec succès par de l’atropine et des méthodes classiques de réanimation.

Les effets hémodynamiques d’un myorelaxant particulier et le degré de relaxation musculaire squelettique requis doivent être pris en compte dans la sélection d’un agent bloquant neuromusculaire.

Après une dose d’induction d’anesthésique d’alfentanil, les besoins en anesthésiques volatils par inhalation de perfusion d’alfentanil sont réduits de 30 à 50% pendant la première heure d’entretien.

Les perfusions d’alfentanil doivent être interrompues au moins 10 à 15 minutes avant la fin de la chirurgie pendant l’anesthésie générale. Pendant l’administration d’alfentanil pour les soins anesthésiques surveillés, les perfusions peuvent être poursuivies jusqu’à la fin de la procédure.

La dépression respiratoire causée par les analgésiques opioïdes peut être inversée par des antagonistes opioïdes tels que le naloxone. Comme la durée de la dépression respiratoire produite par l’alfentanil peut durer plus longtemps que la durée de l’action antagoniste des opioïdes, une surveillance appropriée doit être maintenue. Comme avec tous les opioïdes puissants, une analgésie profonde s’accompagne d’une dépression respiratoire et d’une diminution de la sensibilité à la stimulation du CO 2 qui peut persister ou réapparaître dans la période postopératoire.

L’hyperventilation peropératoire peut aggraver la dépression respiratoire. Une surveillance postopératoire appropriée doit être utilisée, en particulier après des perfusions et de fortes doses d’alfentanil, pour s’assurer qu’une respiration spontanée adéquate est établie et maintenue en l’absence de stimulation avant de décharger le patient de la zone de récupération.

Blessures à la tête

L’alfentanil peut masquer l’évolution clinique des patients souffrant de traumatismes crâniens.

Respiration altérée

L’alfentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire, d’une réserve respiratoire réduite ou d’une respiration potentiellement compromise. Chez ces patients, les opioïdes peuvent en outre diminuer la capacité respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires. Pendant l’anesthésie, ceci peut être géré par une respiration assistée ou contrôlée.

Fonction hépatique ou rénale altérée

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique ou rénal, l’alfentanil doit être administré avec prudence en raison de l’importance de ces organes dans le métabolisme et l’excrétion de l’alfentanil.

Population pédiatrique

Le risque de complications respiratoires est plus élevé lorsque l’alfentanil est administré aux nouveau-nés et aux très jeunes enfants que lorsqu’il est utilisé chez les enfants plus âgés et les adultes. Pour cette raison, les jeunes sujets pédiatriques doivent être surveillés immédiatement après l’administration d’alfentanil. L’équipement de ventilation assistée devrait être disponible pour les enfants de tous âges, même pour les procédures courtes chez les enfants respirant spontanément.

Si l’alfentanil est utilisé chez les nouveau-nés et les jeunes enfants, l’utilisation simultanée d’un relaxant musculaire doit être envisagée en raison du risque de rigidité musculaire. Tous les enfants doivent être surveillés pendant une période de temps suffisante après l’arrêt du traitement par l’alfentanil pour s’assurer que la respiration spontanée est rétablie.

En raison de la pharmacocinétique variable chez les nouveau-nés, une dose plus faible d’alfentanil peut être nécessaire. Les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés et la dose d’alfentanil doit être adaptée en fonction de la réponse (voir rubrique 4.2)

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peuvent potentialiser les effets des narcotiques. Il n’est pas recommandé d’administrer l’alfentanil aux patients qui ont reçu des inhibiteurs de la MAO au cours des 14 jours précédents.

L’alfentanil est métabolisé principalement par l’intermédiaire de l’enzyme cytochrome P450 3A4 humaine. Les données de pharmacocinétique humaine disponibles indiquent que le métabolisme de l’alfentanil peut être inhibé par le fluconazole, l’érythromycine, le diltiazem et la cimétidine (inhibiteurs connus de l’enzyme du cytochrome P450 3A4). Les données in vitro suggèrent que d’autres inhibiteurs puissants de l’enzyme P450 3A4 (par exemple le kétoconazole, le ritonavir) peuvent également inhiber le métabolisme de l’alfentanil. Cela pourrait augmenter le risque de dépression respiratoire prolongée ou retardée. L’utilisation concomitante de telles substances actives nécessite des soins et une observation particuliers des patients, en particulier, il peut être nécessaire de réduire la dose d’alfentanil.

L’ampleur et la durée du système nerveux central et des effets cardiovasculaires peuvent être améliorées lorsque l’alfentanil est administré en association avec d’autres dépresseurs du SNC tels que les barbituriques, les tranquillisants, les opioïdes ou les anesthésiques généraux par inhalation. La dépression respiratoire postopératoire peut être augmentée ou prolongée par ces agents. Dans de tels cas de traitement combiné, la dose d’un ou des deux agents devrait être réduite. Une expérience clinique limitée indique que les exigences pour les anesthésiques volatils par inhalation sont réduites de 30 à 50% pendant les soixante (60) premières minutes suivant l’induction de l’alfentanil.

Le traitement par des médicaments qui peuvent déprimer le cœur ou augmenter le tonus vagal, tels que les bêta-bloquants et les agents anesthésiques, peut prédisposer à la bradycardie ou à l’hypertension. Une bradycardie et éventuellement une asystolie peuvent survenir lorsque l’alfentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques.

L’administration périopératoire de médicaments affectant le flux sanguin hépatique ou la fonction enzymatique peut réduire la clairance plasmatique et prolonger la récupération.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il a été démontré que l’alfentanil a un effet embryocide chez les rats et les lapins lorsqu’il est administré à des doses 2,5 fois supérieures à la dose chez l’humain pendant une période de 10 jours à plus de 30 jours. Ces effets pourraient être dus à la toxicité maternelle (diminution de la consommation alimentaire avec augmentation de la mortalité) après l’administration prolongée du médicament.

Aucune preuve d’effets tératogènes n’a été observée après l’administration d’alfentanil chez le rat ou le lapin.

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Alfentanil devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Travail et livraison

L’administration intraveineuse pendant l’accouchement (y compris la césarienne) n’est pas recommandée car l’alfentanil traverse le placenta et parce que le centre respiratoire du fœtus est particulièrement sensible aux opioïdes. Si l’alfentanil est administré néanmoins, l’équipement de ventilation assistée doit être immédiatement disponible si nécessaire. Un antagoniste des opioïdes pour l’enfant doit toujours être disponible. La demi-vie de l’antagoniste des opioïdes peut être plus courte que la demi-vie de l’alfentanil, par conséquent, l’administration répétée de l’antagoniste des opioïdes doit être envisagée.

Allaitement maternel

Dans une étude sur neuf femmes subissant une ligature des trompes post-partum, des concentrations significatives d’alfentanil ont été détectées dans le colostrum quatre heures après l’administration de 60 μg / kg d’alfentanil, sans aucun seuil décelable après 28 heures. Des précautions doivent être prises lorsque l’alfentanil est administré à une femme qui allaite.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de l’alfentanil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, lorsqu’un congé précoce est envisagé, les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines pendant les 24 heures qui suivent l’administration.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur ou dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables chez les patients recevant de l’alfentanil sont généralement légers et transitoires.

Les effets indésirables les plus fréquents des opioïdes sont la dépression respiratoire et la rigidité des muscles squelettiques, en particulier des muscles tronculaires. Alfentanil peut produire une rigidité musculaire qui implique les muscles squelettiques du cou et des extrémités.

Le profil d’expérience défavorable des patients recevant l’alfentanil pour les soins anesthésiques surveillés est similaire au profil établi avec l’alfentanil pendant l’anesthésie générale. Les événements respiratoires signalés pendant les soins anesthésiques surveillés comprenaient l’hypoxie, l’apnée et la bradypnée. Les autres effets indésirables rapportés par les patients recevant l’alfentanil pour des soins anesthésiques contrôlés, par ordre décroissant de fréquence, étaient les nausées, l’hypotension, les vomissements, le prurit, la confusion, la somnolence et l’agitation.

Résumant les effets indésirables rapportés dans la littérature actuellement disponible (essais cliniques et rapports de cas, représentant 2029 patients), l’incidence des effets indésirables probablement ou potentiellement liés à l’alfentanil triés en fonction du système d’organes affecté est présentée dans le tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables, probablement ou possiblement liés à l’alfentanil, triés par fréquence et par organe

– Catégorie de fréquence

Réaction indésirable

– Très commun:

Réactions indésirables gastro-intestinales (16,95%)

– Commun:

Effets indésirables cardiovasculaires (3,3%),

Réactions indésirables centrales du système nerveux central (3,25%),

Réactions indésirables respiratoires (2,0%)

– Rare:

Réactions indésirables cutanées (1,1%),

Les réactions défavorables dans le corps dans son ensemble (0.9%),

Réactions indésirables organo-sensorielles (0,2%),

Réactions indésirables génito-urinaires (0,15%),

Réactions indésirables musculaires / squelettiques (0,15%)

– Rare:

– –

– Très rare:

– –

Un résumé plus détaillé des effets indésirables liés à l’utilisation de l’alfentanil, probablement ou possiblement, est présenté au tableau 2. Les nausées et les vomissements sont les événements indésirables les plus fréquemment observés, puis les réactions cardiovasculaires et les effets respiratoires. Tous les autres effets indésirables signalés sont rares et rares.

Tableau 2: Fréquence des effets indésirables possiblement ou probablement liés à l’alfentanil, signalés dans les essais cliniques

La fréquence

Événement indésirable

Pourcentage

Très commun (≥ 10%)

la nausée

11,29

Commun (1-10%)

mal de tête

1,13

hypotension

2,07

douleur sur le site d’injection

1,03

Prurit / démangeaisons

1,08

dépression respiratoire / hypoxémie

1,08

somnolence / vertiges / somnolence

2,02

vomissement

5,62

Peu fréquent (0,1-1%)

bradycardie

0,15

tousser

0,84

excitation

0,10

hypertension

0,69

laryngospasme / bronchospasme

0,10

rigidité musculaire

0,15

frisson / sensation de froid

0,89

tachycardie

0,39

rétention urinaire

0,15

perturbations visuelles

0,20

Rare (0,01-0,1%)

singultus

0,05

Très rare (≤ 0,01%)

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes, à l’exception de ce qui suit:

Une rigidité musculaire légère à modérée a été observée fréquemment chez les nouveau-nés, bien que le nombre de nouveau-nés inclus dans les études cliniques était faible. Une rigidité sévère et des secousses peuvent se produire moins fréquemment et peuvent s’accompagner d’une ventilation transitoire avec facultés affaiblies, en particulier avec des doses élevées d’alfentanil ou avec un débit rapide d’injection intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme Carte Jaune – Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Le surdosage se manifesterait par l’extension des actions pharmacologiques du chlorhydrate d’alfentanil. Aucune expérience de surdosage avec l’alfentanil n’a été rapportée au cours des essais cliniques. La durée de la dépression respiratoire après un surdosage d’alfentanil peut être plus longue que la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes. L’administration d’un antagoniste des opioïdes ne devrait pas empêcher l’établissement immédiat d’une voie aérienne, l’administration d’oxygène et la ventilation assistée ou contrôlée, comme indiqué pour l’hypoventilation ou l’apnée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, un agent de blocage neuromusculaire peut être requis pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Des liquides intraveineux et des agents vasoactifs peuvent être nécessaires pour gérer l’instabilité hémodynamique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: anesthésiques opioïdes, code ATC: N01AH02 (Alfentanil)

Le chlorhydrate d’alfentanil est un analgésique opioïde avec un début d’action rapide.

À des doses de 8 à 40 μg / kg pour des interventions chirurgicales pouvant durer jusqu’à 30 minutes, l’alfentanil fournit une protection antalgique contre les réponses hémodynamiques au stress chirurgical avec des temps de récupération généralement comparables à ceux observés avec des doses de fentanyl équipotentes.

Pour les procédures plus longues, des doses allant jusqu’à 75 μg / kg atténuent les réponses hémodynamiques à la laryngoscopie, à l’intubation et à l’incision, avec un temps de récupération comparable à celui du fentanyl. À des doses de 50-75 μg / kg suivies d’une perfusion continue de 0,5-3,0 μg / kg / min, l’alfentanil atténue la réponse aux catécholamines avec une récupération plus rapide et un besoin réduit d’analgésiques postopératoires comparativement aux patients recevant de l’enflurane. À des doses de 5 μg / kg, l’alfentanil procure une analgésie au patient conscient mais sous sédation. Selon la réponse du patient, des doses supérieures à 5 μg / kg peuvent être nécessaires. Les patients âgés ou affaiblis peuvent nécessiter des doses plus faibles.

Alfentanil a un début d’action immédiat. À des doses d’environ 105 μg / kg, l’alfentanil produit une hypnose déterminée par les profils EEG; une DE90 esthétique de 182 μg / kg pour l’alfentanil chez les patients non prémédiqués a été déterminée, basée sur la capacité à bloquer la réponse à la mise en place d’une voie naso-pharyngée. Selon les essais cliniques, les doses d’induction varient entre 130 et 245 μg / kg. Pour les procédures d’une durée de 30 à 60 minutes, des doses de charge allant jusqu’à 50 μg / kg produisent des réponses hémodynamiques à l’intubation endotrachéale et à l’incision cutanée comparables à celles du fentanyl. Une dose de charge de pré-intubation de 50 à 75 μg / kg avant une perfusion continue atténue la réponse à la laryngoscopie, à l’intubation et à l’incision. L’administration subséquente d’une perfusion d’alfentanil administrée à raison de 0,5 à 3 μg / kg / min avec de l’oxyde nitreux / oxygène atténue les réponses sympathiques au stress chirurgical avec une récupération plus rapide que l’enflurane.

Les besoins en anesthésiques volatils par inhalation ont été réduits de 30 à 50% au cours des 60 premières minutes d’entretien chez les patients sous anesthésie (supérieure à 130 μg / kg) d’alfentanil comparativement aux patients recevant des doses de 4-5 mg / kg de thiopental pour l’induction anesthésique . Aux doses d’induction anesthésique, l’alfentanil fournit un niveau profond d’anesthésie pendant la première heure de maintenance anesthésique et fournit une atténuation de la réponse hémodynamique pendant l’intubation et l’incision.

Après une dose anesthésique d’alfentanil, les besoins en perfusion d’alfentanil sont réduits de 30 à 50% pendant la première heure d’entretien.

Les patients dont la fonction hépatique est compromise et ceux âgés de plus de 65 ans ont une clairance plasmatique réduite et une élimination terminale prolongée de l’alfentanil, ce qui peut prolonger la récupération postopératoire.

Une bradycardie peut être observée chez les patients recevant l’alfentanil. L’incidence et le degré de bradycardie peuvent être plus prononcés lorsque l’alfentanil est administré en association avec des agents de blocage neuromusculaire non vagolytiques ou en l’absence d’agents anticholinergiques tels que l’atropine.

L’administration de diazépam par voie intraveineuse immédiatement avant ou après de fortes doses d’alfentanil a entraîné une diminution de la pression artérielle pouvant être secondaire à une vasodilatation; la récupération peut également être prolongée.

Les patients ayant reçu des doses allant jusqu’à 200 μg / kg d’alfentanil n’ont montré aucune augmentation significative des taux d’histamine et aucune preuve clinique de libération d’histamine.

La rigidité des muscles squelettiques est liée à la dose et à la vitesse d’administration de l’alfentanil. La rigidité musculaire se produira avec un début immédiat suivant les doses d’induction anesthésiques. Des mesures préventives peuvent réduire le taux et la gravité.

La durée et le degré de dépression respiratoire et la résistance accrue des voies respiratoires augmentent habituellement avec la dose, mais ont également été observés à des doses plus faibles. Bien que des doses plus élevées puissent produire de l’apnée et prolonger la durée de la dépression respiratoire, l’apnée peut également survenir à de faibles doses.

Pendant les soins anesthésiques surveillés, il faut porter attention aux effets respiratoires de l’injection d’alfentanil. Une diminution de la saturation en oxygène, une apnée, une diminution de la fréquence respiratoire et une obstruction des voies aériennes supérieures peuvent survenir.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Une variabilité intrasubjective et intersubjective élevée de la disposition pharmacocinétique de l’alfentanil a été rapportée.

La pharmacocinétique de l’alfentanil peut être décrite comme un modèle à trois compartiments avec des demi-vies de distribution séquentielle de 1 et 14 minutes; et une demi-vie d’élimination terminale de 90 à 111 minutes (comparativement à une demi-vie d’élimination terminale d’environ 475 minutes pour le fentanyl et d’environ 265 minutes pour le sufentanil à des doses de 250 ug). Le foie est le principal site de biotransformation.

L’alfentanil a un volume de distribution apparent de 0,4 à 1 L / kg, ce qui représente environ le quart à un dixième de celui du fentanyl, avec une clairance plasmatique moyenne de 5 ml / kg / min comparativement à environ 8 ml / kg / min pour le fentanyl.

Seulement 1,0% de la dose est excrétée sous forme inchangée; l’excrétion urinaire est la principale voie d’élimination des métabolites. La liaison de l’alfentanil aux protéines plasmatiques est d’environ 92%.

Dans une étude portant sur 15 patients recevant l’alfentanil avec du protoxyde d’azote et de l’oxygène, une gamme étroite de concentrations plasmatiques d’alfentanil, d’environ 310-340 ng / ml, a démontré une anesthésie adéquate pour une chirurgie intra-abdominale, tandis que des concentrations plus faibles étaient d’environ 190 ng / ml , réponses bloquées à la fermeture de la peau. Les concentrations plasmatiques entre 100 et 200 ng / ml ont fourni une anesthésie adéquate pour la chirurgie superficielle.

L’administration répétée ou continue d’alfentanil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques et une accumulation du médicament, en particulier chez les patients dont la clairance plasmatique est réduite.

Population pédiatrique

Les données chez les enfants sont limitées. Les valeurs pour les paramètres pharmacocinétiques sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de l’alfentanil chez des patients pédiatriques

t 1 / 2β

(heure)

CL

(mL / kg / min)

Vd ss

(L / kg)

Nouveau-nés prématurés (0-27 jours)

Âge gestationnel 25-40 semaines; n = 68

0,7-8,8

0,9-8,4

0,3-1,2

Nouveau-nés à terme (0-27 jours)

Âge gestationnel: 35-41 semaines; n = 18

4.1-5.5

1.7-3.2

0,5-0,8

Nourrissons et tout-petits

28 jours – 23 mois; n = 34

0,9-1,2

7.7-13.1

0.4-1.1

Enfants

2-11 ans; n = 32

0,7-1,3

4,7-10,2

0,2-1,0

Adolescents

12-14 ans; n = 3

1.1-1.9

5.5-7.4

0,3-0,6

Remarque: Les données pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants sont données sous la forme de valeurs moyennes.

CL = clairance, Vd ss = volume de distribution à l’état stable, t 1 / 2β = demi-vie en phase d’élimination.

La liaison aux protéines chez les nouveau-nés est de 75% et augmente chez les enfants à 85%.

Les informations pharmacocinétiques sur l’utilisation d’alfentanil chez les enfants sont limitées. L’alfentanil est métabolisé par le CYP3A4. L’activité du CYP3A4 est faible chez les nouveau-nés et augmente après la naissance pour atteindre 30 à 40% des taux chez les adultes à l’âge d’un mois.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à dose unique ou répétée: L’ alfentanil peut être évalué comme un médicament ayant un faible potentiel toxique à des doses thérapeutiques. Les réactions toxiques se produisent principalement en tant qu’extension des effets pharmacodynamiques spécifiques. Par conséquent, les symptômes secondaires dus à la suppression de la fonction du système nerveux central dominent en cas de surdosage aigu, par exemple, suppression respiratoire. Les lésions des régions corticales et du système limbique peuvent être produites chez le rat après des doses suprathérapeutiques.

La DL 50 par voie intraveineuse de l’alfentanil est de 43 à 51 mg / kg chez le rat, de 72 à 74 mg / kg chez la souris, de 72 à 82 mg / kg chez le cobaye et de 60 à 88 mg / kg chez le chien. Sur la base de données expérimentales chez le rat, un indice thérapeutique de 1080 a été calculé après l’administration intraveineuse d’alfentanil.

L’alfentanil est indiqué pour une utilisation à court terme seulement. Les données de toxicité subchronique et chronique ne devraient pas être requises. Théoriquement, le chlorhydrate d’alfentanil peut produire une pharmacodépendance de type morphinique et peut donc être abusé.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité:

Aucune étude à long terme chez l’animal sur l’alfentanil n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène. Aucune mutation chromosomique structurale n’a été produite dans le test du micronoyau in vivo chez des rats femelles à des doses intraveineuses uniques d’alfentanil atteignant 20 mg / kg de poids corporel (environ 40 fois la dose humaine supérieure), soit une dose de 103 mg / m² superficie. Aucune mutation létale dominante n’a été produite dans le test létal dominant in vivo chez les souris mâles et femelles à la dose intraveineuse maximale de 20 mg / kg (60 mg / m²). Aucune activité mutagène n’a été révélée lors du test in vitro d’Ames Salmonella typhimurium, avec et sans activation métabolique.

Les effets sur la reproduction de l’alfentanil ne peuvent être totalement exclus, s’ils sont administrés à des doses suprathérapeutiques en particulier. Alfentanil devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus. Des précautions doivent être prises lorsque l’alfentanil est administré à une femme qui allaite.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets précliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires à ceux de l’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’utilisation clinique, n’ont pas été observés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en 6.6.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation avant la première ouverture

3 années.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation des dilutions (voir section 6.6) a été démontrée pendant 48 heures.

Du point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utilisées immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Durée de conservation après la première ouverture

Le produit doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du contenant.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoules en verre transparent (Ph Eur Type I, coupe en un point) contenant 1 mg / 2 ml

Ampoules en verre transparent (Ph Eur Type I, coupe en un point) contenant 5 mg / 10 ml

Flacons en verre transparent (Ph Eur Type I) contenant 1 mg / 2 ml

Flacons en verre transparent (Ph Eur Type I) contenant 5 mg / 10 ml

Flacons en verre transparent (Ph Eur Type I) contenant 25 mg / 50 ml

Les flacons sont fermés avec des bouchons en caoutchouc bromobutyle et des bouchons en aluminium.

Pack tailles:

Emballage d’origine contenant 5 ou 10 ampoules de 2 ml chacune.

Emballage d’origine contenant 5 ou 10 ampoules de 10 ml chacune.

Emballage d’origine contenant 5 ou 10 flacons de 2 ml chacun.

Emballage original contenant 5 ou 10 flacons de 10 ml chacun.

Emballage d’origine contenant 1, 5 ou 10 flacons de 50 ml chacun

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Alfentanil 500 microgrammes / ml solution injectable peut être dilué avec une injection de chlorure de sodium BP, une injection de glucose BP ou une injection de Ringer-Lactate BP (solution de Hartmann) à une concentration de 25-80 μg / ml. De telles dilutions sont compatibles avec des sacs en plastique et des ensembles de distribution.

Toute solution non utilisée provenant d’ampoules ou de flacons ouverts doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

hameln pharma plus gmbh

Langes Feld 13

D-31789 Hameln

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 25215/0005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/11/2010

10. Date de révision du texte

17/11/2016