Alecensa 150 mg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Alecensa 150 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

Excipients à effet connu

Chaque gélule contient 33,7 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 6 mg de sodium (sous forme de laurylsulfate de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsule blanche de 19,2 mm de long, avec “ALE” imprimé à l’encre noire sur le bouchon et “150 mg” imprimé à l’encre noire sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Alecensa en monothérapie est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé avec lymphome kinase anaplasique (ALK).

Alecensa en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité par le crizotinib.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Alecensa doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Un test ALK validé est nécessaire pour la sélection des patients atteints de CPNPC ALK-positif. Le statut NSCLC ALK-positif devrait être établi avant l’initiation du traitement d’Alecensa.

Posologie

La dose recommandée d’Alecensa est de 600 mg (quatre gélules de 150 mg) prises deux fois par jour avec de la nourriture (dose quotidienne totale de 1200 mg).

Durée du traitement

Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Doses retardées ou manquées

Si une dose planifiée d’Alecensa est manquée, les patients peuvent compenser cette dose à moins que la dose suivante ne soit due dans les 6 heures. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée. Si des vomissements surviennent après la prise d’une dose d’Alecensa, les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Ajustements de dose

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la dose, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement par Alecensa. La dose d’Alecensa doit être réduite par paliers de 150 mg deux fois par jour en fonction de la tolérabilité. Le traitement par Alecensa doit être arrêté définitivement si les patients ne peuvent pas tolérer la dose de 300 mg deux fois par jour.

Des conseils de modification de dose sont fournis dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessous.

Tableau 1 Calendrier de réduction de la dose

Calendrier de réduction de la dose

Niveau de dose

Dose de départ

600 mg deux fois par jour

Première réduction de dose

450 mg deux fois par jour

Deuxième réduction de dose

300 mg deux fois par jour

Tableau 2 Conseils de modification posologique pour les réactions indésirables au médicament spécifiées (voir rubriques 4.4 et 4.8)

Grade CTCAE

Alecensa traitement

Pneumopathie interstitielle / pneumonite de toute classe de gravité

Interrompre immédiatement et arrêter définitivement Alecensa si aucune autre cause potentielle de pneumopathie interstitielle n’a été identifiée.

Altération de l’ALT ou de l’AST de grade ≥ 3 (> 5 fois la LSN) avec bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN

Retenir temporairement jusqu’à la récupération ou jusqu’à la valeur de référence 1 (≤ 3 fois la LSN), puis reprendre à la dose réduite (voir le tableau 1).

Altération de l’ALAT ou de l’AST de grade ≥ 2 (> 3 fois la LSN) avec élévation de la bilirubine totale> 2 fois la LSN en l’absence de cholestase ou d’hémolyse

Arrêter définitivement Alecensa.

Bradycardie a Grade 2 ou Grade 3 (symptomatique, peut être sévère et médicalement significatif, intervention médicale indiquée)

Retenir temporairement jusqu’à la guérison d’une bradycardie ≤ Grade 1 (asymptomatique) ou d’une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm. Évaluer les médicaments concomitants connus pour provoquer la bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs.

Si un médicament concomitant concomitant est identifié et arrêté, ou si sa dose est ajustée, reprendre à la dose précédente lors de la récupération jusqu’à une bradycardie ≤ Grade 1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm.

Si aucun médicament concomitant concomitant n’est identifié, ou si les médicaments concomitants ne sont pas interrompus ou si la dose n’a pas été modifiée, reprendre à dose réduite (voir Tableau 1) lors de la récupération ≤ Grade 1 (asymptomatique) bradycardie ou fréquence cardiaque ≥ 60 bpm .

Bradycardie a Grade 4 (conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée)

Arrêter définitivement si aucun médicament concomitant concomitant n’est identifié.

Si un médicament concomitant concomitant est identifié et arrêté, ou si sa dose est ajustée, reprendre à dose réduite (voir Tableau 1) lors du rétablissement à une bradycardie ≤ Grade 1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm, avec surveillance cliniquement indiqué.

Arrêtez définitivement en cas de récidive.

Élévation CPK> 5 fois LSN

Retenir temporairement jusqu’à la récupération ou jusqu’à ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre à la même dose.

Élévation de la PCK> 10 fois la LSN ou la deuxième occurrence de l’élévation de la PCK> 5 fois la LSN

Retenir temporairement jusqu’à la récupération ou jusqu’à ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre à la dose réduite selon le tableau 1.

ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; CPK = créatine phosphokinase; CTCAE = NCI Common Terminology Critères pour les événements indésirables; ILD = maladie pulmonaire interstitielle; ULN = limite supérieure de la normale

a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Alecensa n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Par conséquent, Alecensa n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Alecensa n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, l’élimination de l’alectinib par voie rénale étant négligeable, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données limitées sur la sécurité et l’efficacité d’Alecensa chez les patients âgés de 65 ans et plus ne suggèrent pas qu’un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données disponibles sur les patients de plus de 80 ans.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Alecensa chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Poids corporel extrême (> 130 kg)

Bien que les simulations de PK pour Alecensa n’indiquent pas une faible exposition chez les patients ayant un poids corporel extrême (> 130 kg), l’alectinib est largement distribué et les études cliniques sur l’alectinib ont inclus des patients pesant entre 36,9 et 12 kg. Il n’y a pas de données disponibles sur les patients ayant un poids supérieur à 130 kg.

Méthode d’administration

Alecensa est à usage oral. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être ouvertes ou dissoutes. Ils doivent être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’alectinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Des cas de pneumopathie interstitielle / pneumonie ont été rapportés lors d’essais cliniques avec Alecensa (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour des symptômes pulmonaires indiquant une pneumonie. L’alecensa doit être immédiatement interrompu chez les patients ayant un diagnostic de pneumopathie interstitielle / pneumonite et doit être définitivement arrêté si aucune autre cause potentielle de pneumopathie interstitielle / pneumonite n’a été identifiée (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) supérieures à 5 fois la LSN ainsi que des élévations de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN sont survenues chez des patients dans des essais cliniques pivot avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements sont survenus au cours des trois premiers mois de traitement. Dans les essais cliniques pivots d’Alecensa, il a été rapporté que trois patients présentant des élévations AST / ALT de grade 3-4 avaient des lésions hépatiques induites par le médicament. Des élévations concomitantes d’ALT ou d’AST supérieures ou égales à 3 fois la LSN et de bilirubine totale supérieure ou égale à 2 fois la LSN, avec une phosphatase alcaline normale, sont survenues chez un patient traité dans les essais cliniques d’Alecensa.

La fonction hépatique, y compris l’ALT, l’AST et la bilirubine totale, doit être surveillée au départ, puis toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement. Par la suite, la surveillance doit être effectuée périodiquement, car les événements peuvent survenir au-delà de 3 mois, avec des tests plus fréquents chez les patients qui développent une élévation des taux d’aminotransférase et de bilirubine. En fonction de la gravité de la réaction indésirable, Alecensa doit être arrêté et repris à une dose réduite, ou définitivement arrêté comme décrit dans le tableau 2 (voir rubrique 4.2).

Élévation de la myalgie sévère et de la créatine phosphokinase (CPK)

Des douleurs myalgiques ou musculo-squelettiques ont été rapportées chez des patients dans des études pivots avec Alecensa, y compris des événements de grade 3 (voir rubrique 4.8).

Des élévations de la CPK sont survenues lors d’essais pivots avec Alecensa, y compris des événements de grade 3 (voir rubrique 4.8). L’élévation médiane de la CPK en fonction du temps jusqu’à la 3e année était de 14 jours dans les essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984).

Les patients devraient être avisés de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Les concentrations de CPK doivent être évaluées toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement et selon les indications cliniques chez les patients présentant des symptômes. En fonction de la gravité de l’élévation de la PCK, Alecensa doit être arrêté, puis repris ou réduit à la dose (voir rubrique 4.2).

Bradycardie

Une bradycardie symptomatique peut survenir avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être surveillées selon les indications cliniques. Une modification de dose n’est pas nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique (voir rubrique 4.2). Si des patients présentent une bradycardie symptomatique ou des événements potentiellement mortels, les médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs, doivent être évalués et le traitement par Alecensa doit être ajusté comme décrit dans le tableau 2 (voir rubriques 4.2 et 4.5 -gp substrates ‘et’ BCRP substrates ‘).

Photosensibilité

Une photosensibilité à la lumière du soleil a été rapportée avec l’administration d’Alecensa (voir rubrique 4.8). On devrait conseiller aux patients d’éviter l’exposition prolongée au soleil tout en prenant Alecensa, et pour au moins 7 jours après l’arrêt du traitement. Il faut également conseiller aux patients d’utiliser un écran solaire et un baume pour les lèvres à large spectre Ultraviolet A (UVA) / Ultraviolet B (UVB) (FPS ≥50) pour aider à protéger contre les coups de soleil potentiels.

Femmes en âge de procréer

Alecensa peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d’Alecensa (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Allergique au lait

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit congénital en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

La dose quotidienne recommandée (1200 mg) d’Alecensa contient 2,1 mmol (ou 48 mg) de sodium. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur l’alectinib

D’après des données in vitro , le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de l’alectinib et de son principal métabolite actif M4, et le CYP3A contribue à 40% – 50% du métabolisme hépatique total. M4 a montré une puissance et une activité in vitro similaires contre ALK.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, d’un puissant inducteur du CYP3A et d’une dose orale unique de 600 mg d’alectinib a réduit l’alectinib C max et l’ASC de 51% et 73% respectivement et augmenté la M4 Cmax et l’ASC Inf 2.20 et 1.79 fois respectivement. L’effet sur l’exposition combinée de l’alectinib et de M4 était mineur, réduisant les Cmax et les AUC inf de 4% et de 18%, respectivement. Compte tenu des effets sur l’exposition combinée à l’alectinib et au M4, aucun ajustement posologique n’est requis lorsque Alecensa est co-administré avec des inducteurs du CYP3A. Une surveillance appropriée est recommandée chez les patients prenant de puissants inducteurs du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum)).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique de 300 mg d’alectinib, a augmenté l’exposition à l’alectinib Cmax et ASC respectivement de 1,18 et 1,75 ASC de 71% et 25% respectivement. L’effet sur l’exposition combinée de l’alectinib et de M4 était mineur, réduisant la C max de 7% et augmentant l’ASC de 1,36 fois. Compte tenu des effets sur l’exposition combinée à l’alectinib et au M4, aucun ajustement posologique n’est requis lorsque Alecensa est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A. Une surveillance appropriée est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole néfazodone, le pamplemousse ou les oranges de Séville).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

Des doses multiples d’ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, 40 mg une fois par jour, n’ont démontré aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition combinée à l’alectinib et au M4. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Alecensa est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou d’autres médicaments augmentant le pH gastrique (par exemple, antagonistes des récepteurs H2 ou antiacides).

Effet des transporteurs sur la disposition de l’alectinib

M4 est un substrat de P-gp. Comme l’alectinib inhibe la P-gp, on ne s’attend pas à ce que la co-médication avec les inhibiteurs de la P-gp ait un effet pertinent sur l’exposition à M4.

Effets de l’alectinib sur d’autres médicaments

Substrats P-gp

In vitro , l’alectinib et son principal métabolite actif M4 sont des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) du transporteur d’efflux. Par conséquent, l’alectinib et le M4 peuvent potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substrats co-administrés de la P-gp. Lorsque Alecensa est co-administré avec des substrats de la P-gp (par exemple, digoxine, dabigatran etexilate, topotécan, sirolimus, évérolimus, nilotinib et lapatinib), une surveillance appropriée est recommandée.

Substrats BCRP

In vitro , l’alectinib et M4 sont des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) du transporteur d’efflux. Par conséquent, l’alectinib et le M4 peuvent potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substrats co-administrés de BCRP. Lorsque Alecensa est co-administré avec des substrats BCRP (par exemple, le méthotrexate, la mitoxantrone, le topotécan et le lapatinib), une surveillance appropriée est recommandée.

Substrats de CYP

In vitro , l’alectinib et le M4 montrent une faible inhibition du CYP3A4 dépendante du temps, et l’alectinib présente un faible potentiel d’induction du CYP3A4 et du CYP2B6 aux concentrations cliniques.

Des doses multiples de 600 mg d’alectinib n’ont eu aucune influence sur l’exposition au midazolam (2 mg), un substrat sensible du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est requis pour les substrats du CYP3A co-administrés.

Un risque d’induction d’enzymes régulées par le CYP2B6 et le PXR hormis le CYP3A4 ne peut être complètement exclu. L’efficacité de l’administration concomitante de contraceptifs oraux peut être réduite.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant leur traitement par Alecensa. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d’Alecensa.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation d’Alecensa chez la femme enceinte. En fonction de son mécanisme d’action, Alecensa peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les patientes qui tombent enceintes pendant leur traitement par Alecensa ou au cours des 3 mois qui suivent la dernière dose d’Alecensa doivent contacter leur médecin et être informées des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’alectinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né / nourrisson ne peut pas être exclu. Les mères devraient être avisées contre l’allaitement pendant qu’elles reçoivent Alecensa.

La fertilité

Aucune étude de fertilité chez les animaux n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’Alecensa. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observé dans les études toxicologiques générales (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Alecensa a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, car les patients peuvent présenter une bradycardie symptomatique (par exemple, syncope, vertiges, hypotension) ou des troubles de la vision pendant le traitement par Alecensa (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à Alecensa chez 405 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ayant participé à un essai clinique de phase III randomisé (BO28984) et à deux essais cliniques de phase II à un bras (NP28761, NP28673). Ces patients ont été traités avec la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour. Dans les essais cliniques de phase II (NP28761, NP28673, N = 253), la durée médiane d’exposition à Alecensa était de 11 mois. Dans BO28984 (ALEX; N = 152), la durée médiane d’exposition à Alecensa était de 17,9 mois, tandis que la durée médiane d’exposition au crizotinib était de 10,7 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) étaient la constipation (35%), l’œdème (30%, y compris œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème des paupières, œdème périorbitaire, œdème facial et œdème localisé) et la myalgie (28%, y compris la myalgie et la douleur musculo-squelettique).

Liste tabulée des réactions indésirables aux médicaments

Le tableau 3 énumère les réactions indésirables observées chez les patients ayant reçu Alecensa au cours de deux essais cliniques de phase II (NP28761, NP28673) et d’un essai clinique de phase III (BO28984; ALEX), et pendant la commercialisation.

Les ADR listés dans le Tableau 3 sont présentés par catégories de systèmes d’organes et de fréquences, définis selon la convention suivante: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu commun (≥1 / 1000) <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000). Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques d’Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) et pendant la post-commercialisation

Classe d’organe de système

ADR (MedDRA)

Alecensa

N = 405

Toutes les notes

(%)

Catégorie de fréquence

(toutes les notes)

3e et 4e année

(%)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie 1)

17

Très commun

3,0

Troubles du système nerveux

Dysgeusie 2)

5.2

Commun

0,2

Troubles oculaires

Troubles de la vision 3)

8.6

Commun

0

Troubles cardiaques

Bradycardie 4)

8,9

Commun

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

0,7

Rare

0,2

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

35

Très commun

0

La nausée

19

Très commun

0.5

La diarrhée

16

Très commun

0,7

Vomissement

11

Très commun

0,2

Stomatite 5)

3,0

Commun

0

Troubles hépatobiliaires

Augmentation de la bilirubine 6)

18

Très commun

3.2

AST augmenté

15

Très commun

3,7

ALT augmenté

14

Très commun

3,7

Augmentation de la phosphatase alcaline **

6.2

Commun

0,2

Lésion hépatique médicamenteuse 7)

0,7

Rare

0,7

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 8)

18

Très commun

0.5

Photosensibilité

9.1

Commun

0,2

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Myalgie 9)

28

Très commun

0,7

Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

dix

Très commun

3.2

Troubles rénaux et urinaires

La créatinine sanguine a augmenté

7.2

Commun

0,7 *

Lésion rénale aiguë

1.0

Commun

1,0 *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème 10)

30

Très commun

0,7

Enquêtes

Poids augmenté

12

Très commun

0,7

* Comprend un événement de 5e année

** Une augmentation de la phosphatase alcaline a été signalée après la commercialisation et lors des essais cliniques pivots de phase II et de phase III.

1) comprend les cas d’anémie et d’hémoglobine diminués

2) comprend les cas de dysgueusie et d’hypogueusie

3) comprend les cas de vision trouble, de déficience visuelle, de corps flottants vitréens, d’acuité visuelle réduite, d’asthénopie et de diplopie

4) comprend les cas de bradycardie et de bradycardie sinusale

5) comprend les cas de stomatite et d’ulcération buccale

6) comprend les cas de bilirubine sanguine augmentée, l’hyperbilirubinémie et la bilirubine conjuguée

7) comprend deux patients avec un terme MedDRA de lésion hépatique induite par un médicament, ainsi qu’un patient avec une AST et une ALT accrus de grade 4 qui ont eu une lésion hépatique induite par un médicament et documentée par biopsie hépatique.

8) comprend les cas d’éruption cutanée, d’éruption maculopapuleuse, de dermatite acnéiforme, d’érythème, d’éruption cutanée généralisée, d’éruption papuleuse, d’éruption cutanée prurigineuse, d’éruption cutanée maculaire et d’éruption exfoliative

9) comprend les cas de myalgie et de douleur musculo-squelettique

10) comprend des cas d’œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème des paupières, œdème périorbitaire, œdème du visage et œdème localisé

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Le profil de sécurité d’Alecensa était généralement le même au cours de l’essai clinique pivot de phase III BO28984 (ALEX) et des essais de phase II (NP28761, NP28673).

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Une pneumopathie interstitielle sévère et une pneumonie sont survenues chez des patients traités par Alecensa. Au cours des essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984), 1 des 405 patients traités par Alecensa (0,2%) présentaient une ILD de grade 3. Cet événement a entraîné le retrait du traitement par Alecensa. Dans l’essai clinique de phase III BO28984, on n’a pas observé de pneumopathie interstitielle de grade 3 ou 4 chez les patients recevant Alecensa par rapport à 2,0% des patients recevant du crizotinib. Il n’y a eu aucun cas mortel de pneumopathie interstitielle dans aucun des essais cliniques. Les patients doivent être surveillés pour des symptômes pulmonaires indiquant une pneumonie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Hépatotoxicité

Au cours des essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984), deux patients présentant des élévations d’AST / ALT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique induite par un médicament par biopsie du foie. En outre, un patient a présenté un événement indésirable de grade 4 lié à une atteinte hépatique induite par un médicament. Deux de ces cas ont conduit à un retrait du traitement par Alecensa. Des effets indésirables d’augmentation des taux d’AST et d’ALT (15% et 14% respectivement) ont été signalés chez des patients traités par Alecensa au cours d’essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984). La majorité de ces événements étaient d’intensité de grade 1 et 2, et des événements de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,7% et 3,7% des patients, respectivement. Les événements sont généralement survenus pendant les 3 premiers mois de traitement, étaient généralement transitoires et résolus après une interruption temporaire du traitement par Alecensa (respectivement 1,5% et 3,0% des patients) ou une réduction de la dose (2,2% et 1,2%, respectivement). Chez 1,2% et 1,5% des patients, les élévations d’AST et d’ALT, respectivement, ont conduit à l’arrêt du traitement par Alecensa. Des élévations d’ALAT ou d’AST de grade 3 ou 4 ont été observées chez 5% des patients recevant Alecensa contre 15% et 11% des patients recevant du crizotinib dans l’essai clinique de phase III BO28984.

Des effets indésirables de l’élévation de la bilirubine ont été rapportés chez 18% des patients traités par Alecensa au cours des essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984). La majorité des événements étaient d’intensité 1 et 2; Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 3,2% des patients. Les événements sont généralement survenus au cours des 3 premiers mois de traitement, étaient généralement transitoires et la majorité a été résolue lors de la modification de la dose. Chez 5,2% des patients, l’élévation de la bilirubine a entraîné des modifications de la dose et chez 1,5% des patients, l’élévation de la bilirubine a conduit à l’arrêt du traitement par Alecensa. Dans l’essai clinique de phase III BO28984, des élévations de bilirubine de grade 3 ou 4 sont survenues chez 3,3% des patients recevant Alecensa par rapport à aucun patient recevant du crizotinib.

Des élévations concomitantes d’ALT ou d’AST supérieures ou égales à trois fois la LSN et de bilirubine totale supérieure ou égale à deux fois la LSN, avec une phosphatase alcaline normale, sont survenues chez un patient (0,2%) traité dans les essais cliniques d’Alecensa.

Les patients doivent être surveillés pour la fonction hépatique, y compris ALT, AST et la bilirubine totale comme indiqué dans la section 4.4 et géré comme recommandé dans la section 4.2.

Bradycardie

Des cas de bradycardie (8,9%) de grade 1 ou 2 ont été signalés chez des patients traités par Alecensa au cours d’essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984). Aucun patient n’a présenté d’événement de gravité ≥ 3. Parmi les 365 patients (18%) traités par Alecensa, 66 avaient des valeurs de fréquence cardiaque post-dose inférieures à 50 battements par minute (bpm). Dans l’essai clinique de phase III BO28984, 15% des patients traités par Alecensa présentaient des valeurs de fréquence cardiaque post-dose inférieures à 50 bpm contre 20% des patients traités par crizotinib. Les patients qui développent une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations des sections 4.2 et 4.4. Aucun cas de bradycardie n’a entraîné le retrait du traitement par Alecensa.

Altérations sévères de la myalgie et du CPK

Des cas de myalgie (28%) comprenant des cas de myalgie (22%) et des douleurs musculo-squelettiques (7,4%) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa au cours d’essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984). La majorité des événements étaient de grade 1 ou 2 et trois patients (0,7%) ont eu un événement de grade 3. Des modifications de la posologie du traitement par Alecensa dues à ces effets indésirables n’ont été nécessaires que chez deux patients (0,5%); Alecensa traitement n’a pas été retiré en raison de ces événements de myalgie. Des élévations de CPK sont survenues chez 43% des 362 patients avec des données de laboratoire de CPK disponibles dans les essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984) avec Alecensa. L’incidence des élévations de la PCK de grade 3 était de 3,7%. L’élévation médiane de la CPK en fonction du temps jusqu’à la 3e année était de 14 jours entre les essais (NP28761, NP28673, BO28984). Des modifications de dose pour l’élévation de la CPK sont survenues chez 3,2% des patients; l’arrêt du traitement par Alecensa ne s’est pas produit en raison d’élévations de la PCK. Une myalgie sévère n’a pas été rapportée dans l’essai clinique BO28984. Une élévation de la CPK de grade 3 a été signalée chez 2,6% des patients recevant Alecensa et chez 1,3% des patients recevant du crizotinib; et le temps médian jusqu’à l’élévation de la PCK de grade 3 était de 27,5 jours et de 369 jours, respectivement, dans l’essai clinique pivot de phase III BO28984 (ALEX).

Effets gastro-intestinaux

La constipation (35%), les nausées (19%), la diarrhée (16%) et les vomissements (11%) étaient les réactions gastro-intestinales (GI) les plus fréquemment rapportées. La plupart de ces événements étaient d’intensité légère ou modérée; Des cas de grade 3 ont été signalés pour diarrhée (0,7%), nausées (0,5%) et vomissements (0,2%). Ces événements n’ont pas entraîné le retrait du traitement par Alecensa. Le délai médian d’apparition de la constipation, de la nausée, de la diarrhée et / ou des vomissements au cours des essais cliniques (NP28761, NP28673, BO28984) était de 21 jours. Les événements ont diminué de fréquence après le premier mois de traitement. Dans l’essai clinique de phase III BO28984, un patient (0,2%) a présenté une nausée de grade 4 dans le bras Alecensa et l’incidence des événements de grade 3 et 4 pour les nausées, les vomissements et la diarrhée était de 3,3%, 3,3% et 2,0 %, respectivement, dans le bras crizotinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Les patients qui subissent un surdosage doivent être étroitement surveillés et des soins de soutien généraux doivent être institués. Il n’y a aucun antidote spécifique pour le surdosage avec Alecensa.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteur de la protéine kinase; Code ATC: L01XE36.

Mécanisme d’action

L’alectinib est un inhibiteur hautement sélectif et puissant de la tyrosine kinase ALK et RET. Dans les études précliniques, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase ALK a conduit à un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K / AKT et l’induction de la mort des cellules tumorales (apoptose).

L’alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre des formes mutantes de l’enzyme ALK, y compris des mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l’alectinib (M4) a montré une puissance et une activité in vitro similaires.

Selon les données précliniques, l’alectinib n’est pas un substrat de la p-glycoprotéine ou BCRP, qui sont tous deux des transporteurs d’efflux dans la barrière hémato-encéphalique, et est donc capable de se répartir dans le système nerveux central et d’y être retenu.

Efficacité clinique et sécurité

Cancer bronchique non à petites cellules ALK positif

Patients naïfs de traitement

L’innocuité et l’efficacité d’Alecensa ont été étudiées dans le cadre d’un essai clinique ouvert de phase III randomisé mondial (BO28984, ALEX) chez des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif qui n’avaient jamais été traités. Des tests centraux pour l’expression de la protéine ALK positivité des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie (IHC) Ventana anti-ALK (D5F3) a été nécessaire avant la randomisation dans l’étude.

Un total de 303 patients ont été inclus dans l’essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa recevant Alecensa par voie orale, à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.

ECOG PS (0/1 vs 2), race (asiatique vs non asiatique), et les métastases du SNC au départ (oui vs non) étaient des facteurs de stratification pour la randomisation. Le critère d’évaluation principal de l’essai était de démontrer la supériorité d’Alecensa par rapport au crizotinib sur la base de la survie sans progression (SSP) selon l’évaluation de l’investigateur utilisant RECIST 1.1. Les caractéristiques démographiques et morbides initiales d’Alecensa étaient l’âge médian 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55% féminins (58% pour le crizotinib), 55% non asiatiques (54% pour le crizotinib), 61% sans antécédents tabagiques (65% 93% d’ECOG PS de 0 ou 1 (93% pour le crizotinib), 97% de stade IV (96% pour le crizotinib), 90% d’histologie des adénocarcinomes (94% pour le crizotinib), 40% de métastases au départ (38 % pour le crizotinib) et 17% ayant reçu antérieurement le rayonnement du SNC (14% pour le crizotinib).

L’essai a atteint son critère d’évaluation principal lors de l’analyse primaire, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP par l’investigateur. Les données sur l’efficacité sont résumées au tableau 4 et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par l’investigateur est présentée à la figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats d’efficacité de l’étude BO28984 (ALEX)

Crizotinib

N = 151

Alecensa

N = 152

Durée médiane de suivi (mois)

17,6

(plage 0,3 – 27,0)

18,6

(intervalle de 0,5 à 29,0)

Paramètre d’efficacité primaire

PFS (INV)

Nombre de patients avec événement n (%)

Médiane (mois)

[IC 95%]

102 (68%)

11,1

[9.1; 13.1]

62 (41%)

NE

[17,7; NE]

HEURE

[IC 95%]

Valeur p-stratifiée du log-rank

0,47

[0,34, 0,65]

p <0,0001

Paramètres secondaires d’efficacité

PFS (IRC) *

Nombre de patients avec événement n (%)

Médiane (mois)

[IC 95%]

92 (61%)

10,4

[7.7; 14.6]

63 (41%)

25,7

[19,9; NE]

HEURE

[IC 95%]

Valeur p-stratifiée du log-rank

0,50

[0,36; 0,70]

p <0,0001

Temps de progression du SNC (IRC) *, **

Nombre de patients avec événement n (%)

68 (45%)

18 (12%)

HR par cause

[IC 95%]

Valeur p-stratifiée du log-rank

0,16

[0,10; 0,28]

p <0,0001

Incidence cumulative sur 12 mois de la progression du SNC (IRC)

[IC 95%]

41,4%

[33.2; 49,4]

9,4%

[5.4; 14.7]

ORR (INV) *, ***

Répondeurs n (%)

[IC 95%]

114 (75,5%)

[67.8; 82.1]

126 (82,9%)

[76,0; 88.5]

La survie globale*

Nombre de patients avec événement n (%)

Médiane (mois)

[IC 95%]

40 (27%)

NE

[NE; NE]

35 (23%)

NE

[NE; NE]

HEURE

[IC 95%]

0,76

[0,48; 1.20]

Durée de la réponse (INV)

Médiane (mois)

[IC 95%]

N = 114

11,1

[7,9; 13,0]

N = 126

NE

[NE; NE]

CNS-ORR chez les patients avec des métastases du système nerveux central mesurables à la ligne de base

Répondeurs CNS n (%)

[IC 95%]

CNS-CR n (%)

CNS-DOR, médiane (mois)

[IC 95%]

N = 22

11 (50,0%)

[28,2; 71,8]

1 (5%)

5.5

[2.1, 17.3]

N = 21

17 (81,0%)

[58.1; 94,6]

8 (38%)

17,3

[14.8, NE]

CNS-ORR chez les patients avec des métastases du système nerveux central mesurables et non mesurables au départ (IRC)

Répondeurs CNS n (%)

[IC 95%]

CNS-CR n (%)

CNS-DOR, médiane (mois)

[IC 95%]

N = 58

15 (25,9%)

[15,3; 39,0]

5 (9%)

3,7

[3.2, 6.8]

N = 64

38 (59,4%)

[46,4; 71.5]

29 (45%)

NE

[17.3, NE]

* Principaux points finaux secondaires partie des tests hiérarchiques

** Analyse concurrente des risques de progression du SNC, de progression systémique et de décès en tant qu’événements concurrents

*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une RC

CI = intervalle de confiance; SNC = système nerveux central; CR = réponse complète; DOR = durée de la réponse; HR = hazard ratio; IRC = Comité d’examen indépendant; INV = investigateur; NE = non estimable; ORR = taux de réponse objective; PFS = survie sans progression

Le bénéfice PFS était cohérent pour les patients avec des métastases CNS à l’inclusion (HR = 0,40, IC 95%: 0,25-0,64, PFS médiane pour Alecensa = NE, IC 95%: 9,2-NE, PFS médiane pour crizotinib = 7,4 mois, 95% CI: 6,6-9,6) et sans métastases du SNC au départ (HR = 0,51, IC 95%: 0,33-0,80, PFS médiane pour Alecensa = NE, IC 95%: NE, NE, PFS médiane pour le crizotinib = 14,8 mois, 95% IC: 10,8-20,3), indiquant un bénéfice d’Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.

Figure 1: Tracé de Kaplan Meier de la PFS évaluée par INV dans BO28984 (ALEX)

Crizotinib patients prétraités

L’innocuité et l’efficacité d’Alecensa chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif pré-traités par le crizotinib ont été étudiées dans deux essais cliniques de phase I / II (NP28673 et NP28761).

NP28673

L’étude NP28673 était une étude multicentrique de phase I / II à un seul bras réalisée chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ayant déjà progressé sous Crizotinib. En plus du crizotinib, les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par chimiothérapie. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l’étude et ont reçu Alecensa par voie orale, à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par le taux de réponse objective (ORR) selon l’évaluation du Comité central d’examen indépendant (IRC) en utilisant les critères d’évaluation de la réponse dans la population globale (avec et sans exposition antérieure). traitements de chimiothérapie cytotoxiques). Le critère d’évaluation co-primaire était d’évaluer l’ORR selon l’évaluation IRC centrale en utilisant RECIST 1.1 chez les patients ayant déjà été exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxiques. Une limite de confiance inférieure pour le TRG estimé au-delà du seuil prédéterminé de 35% permettrait d’obtenir un résultat statistiquement significatif.

Les données démographiques des patients concordaient avec celles d’une population NSCLC ALK positive. Les caractéristiques démographiques de l’ensemble de la population étudiée étaient de 67% de race blanche, 26% d’asiatique, 56% de sexe féminin et l’âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n’avaient pas d’antécédents de tabagisme (70%). L’état de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au départ était de 0 ou 1 chez 90,6% des patients et de 2 chez 9,4% des patients. Au moment de l’inclusion dans l’étude, 99% des patients avaient une maladie de stade IV, 61% avaient des métastases cérébrales et 96% des patients étaient classés comme adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l’étude, 20% des patients avaient auparavant progressé uniquement avec le traitement par le crizotinib, et 80% avaient déjà progressé avec le crizotinib et au moins un traitement de chimiothérapie.

Étude NP28761

L’étude NP28761 était une étude multicentrique de phase I / II à un seul bras réalisée chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ayant déjà progressé sous Crizotinib. En plus du crizotinib, les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par chimiothérapie. Au total, 87 patients ont été inclus dans la phase II de l’étude et ont reçu Alecensa par voie orale, à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par ORR selon l’évaluation IRC centrale en utilisant la version 1.1 de RECIST. Une limite de confiance inférieure pour le TRG estimé au-delà du seuil prédéterminé de 35% permettrait d’obtenir un résultat statistiquement significatif.

Les données démographiques des patients concordaient avec celles d’une population NSCLC ALK positive. Les caractéristiques démographiques de l’ensemble de la population étudiée étaient de 84% de Caucasiens, 8% Asiatiques, 55% de Femmes. L’âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n’avaient pas d’antécédents de tabagisme (62%). L’état de performance de l’ECOG au départ était de 0 ou 1 chez 89,7% des patients et 2 chez 10,3% des patients. Au moment de l’inclusion dans l’étude, 99% des patients avaient une maladie de stade IV, 60% avaient des métastases cérébrales et 94% des patients étaient classés comme adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l’étude, 26% des patients avaient déjà progressé sur le traitement par crizotinib seulement, et 74% avaient déjà progressé sur le crizotinib et au moins un traitement de chimiothérapie.

Les principaux résultats d’efficacité des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le tableau 5. Un résumé de l’analyse groupée des paramètres du système nerveux central est présenté au tableau 6.

Tableau 5 Résultats d’efficacité des études NP28673 et NP28761

NP28673

Alecensa 600 mg deux fois par jour

NP28761

Alecensa 600 mg deux fois par jour

Durée médiane de suivi (mois)

21

(plage 1 – 30)

17

(plage 1 – 29)

Paramètres d’efficacité primaires

ORR (IRC) dans la population d’ER

Répondeurs N (%)

[IC 95%]

N = 122 a

62 (50,8%)

[41,6%, 60,0%]

N = 67 b

35 (52,2%)

[39,7%, 64,6%]

ORR (IRC) chez les patients prétraités par chimiothérapie

Répondeurs N (%)

[IC 95%]

N = 96

43 (44,8%)

[34,6%, 55,3%]

Paramètres secondaires d’efficacité

DOR (IRC)

Nombre de patients avec des événements N (%)

Médiane (mois)

[IC 95%]

N = 62

36 (58,1%)

15,2

[11.2, 24.9]

N = 35

20 (57,1%)

14,9

[6.9, NE]

PFS (IRC)

Nombre de patients avec des événements N (%)

Durée médiane (mois)

[IC 95%]

N = 138

98 (71,0%)

8,9

[5.6, 12.8]

N = 87

58 (66,7%)

8.2

[6.3, 12.6]

CI = intervalle de confiance; DOR = durée de la réponse; IRC = comité d’examen indépendant; NE = non estimable; ORR = taux de réponse objective; PFS = survie sans progression; RE = réponse évaluable

Au départ, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable selon l’IRC et n’étaient pas inclus dans la population évaluable de la réponse IRC.

b 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable au départ selon l’IRC et ne figuraient pas dans la population évaluable de la réponse IRC

Résultats ORR pour les études NP28673 et NP28761 étaient cohérentes entre les sous-groupes de caractéristiques de base des patients tels que l’âge, le sexe, la race, le statut de performance ECOG, les métastases du système nerveux central et la chimiothérapie antérieure, en particulier le petit nombre de patients dans certains sous-groupes. .

Tableau 6 Résumé de l’analyse groupée des paramètres du SNC provenant des études NP28673 et NP28761

Paramètres CNS (NP28673 et NP28761)

Alecensa 600 mg deux fois par jour

Patients présentant des lésions du système nerveux central mesurables au départ

ORS CNS (IRC)

Répondeurs (%)

[IC 95%]

Réponse complète

Réponse partielle

CNS DOR (IRC)

Nombre de patients avec des événements (%)

Médiane (mois)

[IC 95%]

N = 50

32 (64,0%)

[49,2%, 77,1%]

11 (22,0%)

21 (42,0%)

N = 32

18 (56,3%)

11,1

[7.6, NE]

CI = intervalle de confiance; DOR = durée de la réponse; IRC = comité d’examen indépendant; ORR = taux de réponse objective; NE = pas estimable

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du carcinome pulmonaire (carcinome à petites cellules et à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont été caractérisés chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif et chez des sujets sains. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique (coefficient de variation%) C max , C min et ASC 0-12 heures pour l’alectinib était d’environ 665 ng / mL (44,3%), 572 ng / mL (47,8%) et 7430 ng * h / mL (45,7%), respectivement. Les moyennes géométriques à l’état d’équilibre C max , C min et AUC 0-12 h pour M4 étaient d’environ 246 ng / mL (45,4%), 222 ng / mL (46,6%) et 2810 ng * h / mL (45,9%), respectivement .

Absorption

Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, chez des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif, dans des conditions d’alimentation, l’alectinib a été absorbé en atteignant la T max après environ 4 à 6 heures.

L’alectinib à l’état d’équilibre est atteint dans les 7 jours avec une administration continue de 600 mg deux fois par jour. Le rapport d’accumulation pour le régime de 600 mg deux fois par jour était d’environ 6 fois. L’analyse pharmacocinétique de population soutient la proportionnalité de la dose pour l’alectinib dans l’intervalle de dose de 300 à 900 mg dans des conditions d’alimentation.

La biodisponibilité absolue des capsules d’alectinib était de 36,9% (IC à 90%: 33,9%, 40,3%) dans des conditions d’alimentation chez des sujets en bonne santé.

Après une administration orale unique de 600 mg avec un repas riche en graisses et en calories, l’exposition à l’alectinib et au M4 a été multipliée par trois par rapport aux conditions à jeun (voir rubrique 4.2).

Distribution

L’alectinib et son principal métabolite M4 sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99%), indépendamment de la concentration de la substance active. Les rapports de concentration sanguine-plasma in vitro moyens entre l’alectinib et le M4 sont respectivement de 2,64 et de 2,50, à des concentrations cliniquement pertinentes.

Le volume géométrique moyen de distribution à l’état d’équilibre (V ss ) de l’alectinib après l’administration intraveineuse était de 475 L, ce qui indique une distribution étendue dans les tissus.

D’après les données in vitro , l’alectinib n’est pas un substrat de la P-gp. L’alectinib et M4 ne sont pas des substrats du BCRP ou du polypeptide transportant des anions organiques (OATP) 1B1 / B3.

Biotransformation

Les études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP3A4 est l’isozyme principal du CYP médiant l’alectinib et son principal métabolisme, le métabolite M4, et contribue à 40-50% du métabolisme de l’alectinib. Les résultats de l’étude du bilan massique chez l’homme ont démontré que l’alectinib et le M4 étaient les principales fractions circulantes dans le plasma avec 76% de la radioactivité totale dans le plasma. Le rapport géométrique moyen Métabolite / Parent à l’état d’équilibre est de 0,399.

Métabolite M1b a été détecté comme un métabolite mineur de in vitro et dans le plasma humain chez les sujets en bonne santé. La formation du métabolite M1b et de son isomère mineur M1a est susceptible d’être catalysée par une combinaison d’isozymes CYP (y compris les isozymes autres que CYP3A) et d’aldéhyde déshydrogénase (ALDH).

Des études in vitro indiquent que ni l’alectinib ni son principal métabolite actif (M4) n’inhibe le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. L’alectinib n’a pas inhibé OATP1B1 / OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes in vitro.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique d’alectinib marqué au 14 C administré par voie orale à des sujets sains, la majorité de la radioactivité a été excrétée dans les fèces (récupération moyenne de 97,8%) avec une excrétion urinaire minimale (0,46%). Dans les fèces, 84% et 5,8% de la dose ont été excrétés sous forme d’alectinib ou de M4 inchangé, respectivement.

D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL / F) de l’alectinib était de 81,9 L / heure. La moyenne géométrique des estimations de la demi-vie d’élimination individuelle de l’alectinib était de 32,5 heures. Les valeurs correspondantes pour M4 étaient de 217 L / heure et de 30,7 heures, respectivement.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Des quantités négligeables d’alectinib et de son métabolite actif M4 sont excrétées sous forme inchangée dans l’urine (<0,2% de la dose). Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition à l’alectinib et au M4 était similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée et une fonction rénale normale. La pharmacocinétique de l’alectinib n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique

Comme l’élimination de l’alectinib se fait principalement par métabolisme dans le foie, l’insuffisance hépatique peut augmenter la concentration plasmatique de l’alectinib et / ou de son principal métabolite, le M4. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition à l’alectinib et au M4 était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une fonction hépatique normale.

La pharmacocinétique de l’alectinib et de M4 n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Effets de l’âge, du poids corporel, de la race et du sexe

L’âge, le poids corporel, la race et le sexe n’avaient aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique à l’alectinib et au M4. La gamme de poids corporels pour les patients inscrits à des études cliniques est de 36,9 à 123 kg. Il n’y a pas de données disponibles sur les patients ayant un poids corporel extrême (> 130 kg) (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène d’Alecensa.

Mutagénicité

L’alectinib n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames), mais induisait une légère augmentation des aberrations numériques dans le test cytogénétique in vitro utilisant des cellules de Hamster Lung (CHL) chinoises avec activation métabolique et des micronoyaux dans un test du micronoyau de moelle osseuse chez le rat . Le mécanisme d’induction du micronoyau était une ségrégation anormale des chromosomes (aneugénie), et non un effet clastogène sur les chromosomes.

Altération de la fertilité

Aucune étude de fertilité chez les animaux n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’Alecensa. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observé dans les études toxicologiques générales. Ces études ont été menées chez des rats et des singes à des expositions égales ou supérieures à 2,6 et 0,5 fois respectivement de l’exposition humaine, mesurée par l’ASC, à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Tératogénicité

L’alectinib a causé une toxicité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides. Chez les rates gravides, l’alectinib a causé une perte embryonnaire totale (fausse couche) à des expositions 4,5 fois supérieures à l’exposition de l’ASC et de petits fœtus présentant un retard d’ossification et des anomalies mineures des organes à des expositions 2,7 fois plus élevées que l’ASC. Chez les lapines gravides, l’alectinib a entraîné une perte embryo-fœtale, de petits fœtus et une augmentation de l’incidence des variations squelettiques à des expositions 2,9 fois supérieures à l’exposition de l’ASC chez l’humain à la dose recommandée.

Autre

L’alectinib absorbe la lumière UV entre 200 et 400 nm et a démontré un potentiel phototoxique dans un test de photosafety in vitro dans des fibroblastes murins cultivés après irradiation UVA.

Les organes cibles chez le rat et le singe à des expositions cliniquement pertinentes dans les études de toxicologie à doses répétées comprenaient, mais sans s’y limiter, le système érythroïde, le tractus gastro-intestinal et le système hépatobiliaire.

Une morphologie anormale des érythrocytes a été observée à des expositions égales ou supérieures à 10-60% de l’exposition humaine par l’ASC à la dose recommandée. L’extension de la zone proliférative dans la muqueuse gastro-intestinale chez les deux espèces a été observée à des expositions égales ou supérieures à 20-120% de l’exposition de l’ASC chez l’humain à la dose recommandée. Une augmentation de la phosphatase alcaline hépatique et de la bilirubine directe ainsi qu’une vacuolisation / dégénérescence / nécrose de l’épithélium biliaire et une hypertrophie / nécrose focale des hépatocytes ont été observées chez des rats et / ou des singes à des expositions égales ou supérieures à 20-30% exposition humaine par l’ASC à la dose recommandée.

Un effet hypotenseur léger a été observé chez les singes à des expositions cliniquement pertinentes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Hydroxypropylcellulose

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Carmellose calcique

Capsule

Hypromellose

Carraghénane

Chlorure de potassium

Dioxyde de titane (E171)

Amidon de maïs

Cire de carnauba

Encre à imprimer

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Cire de carnauba

Gomme-laque blanche

Monooléate de glycéryle

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Blisters:

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

Bouteilles:

Conserver dans l’emballage d’origine et garder la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées aluminium / aluminium (PA / Alu / PVC / Alu) contenant 8 gélules.

Conditionnement: 224 (4 paquets de 56) gélules.

Bouteille en HDPE avec une fermeture à l’épreuve des enfants et un déshydratant intégré.

Taille du paquet: 240 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1169/001

EU / 1/16/1169/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 février 2017

10. Date de révision du texte

15 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.