Aldara 5% crème


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1. Nom du médicament

ALDARA 5% crème

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque sachet contient 12,5 mg d’imiquimod dans 250 mg de crème (5%).

100 mg de crème contient 5 mg d’imiquimod.

Excipients avec des effets connus:

Hydroxybenzoate de méthyle (E 218) 2,0 mg / g de crème

Hydroxybenzoate de propyle (E 216) 0,2 mg / g de crème

Alcool cétylique 22,0 mg / g de crème

L’alcool stéarylique 31,0 mg / g de crème

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Crème.

Crème blanche à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La crème d’imiquimod est indiquée pour le traitement topique de:

• Les verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) chez l’adulte.

• Petits carcinomes basocellulaires superficiels (SCB) chez les adultes.

• Les kératoses actiniques non hypertrophiques (AK) cliniquement typiques, non hypertrophiques sur le visage ou le cuir chevelu chez les patients adultes immunocompétents lorsque la taille ou le nombre de lésions limitent l’efficacité et / ou l’acceptabilité de la cryothérapie et d’autres options topiques sont contre-indiquées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La fréquence d’application et la durée du traitement avec la crème d’imiquimod sont différentes pour chaque indication.

Verrues génitales externes chez les adultes:

La crème Imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (exemple: lundi, mercredi et vendredi, ou mardi, jeudi et samedi) avant les heures normales de sommeil, et doit rester sur la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement à la crème imiquimod doit être poursuivi jusqu’à la clairance verrues périanales ou pour un maximum de 16 semaines par épisode de verrues.

Pour la quantité à appliquer, voir rubrique 4.2 Mode d’administration.

Carcinome basocellulaire superficiel chez l’adulte:

Appliquer la crème imiquimod pendant 6 semaines, 5 fois par semaine (exemple: du lundi au vendredi) avant les heures normales de sommeil, et laisser sur la peau pendant environ 8 heures.

Pour la quantité à appliquer, voir 4.2 Méthode d’administration.

Kératose actinique chez les adultes

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin. La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (exemple: lundi, mercredi et vendredi) pendant quatre semaines avant les heures normales de sommeil, et laissée sur la peau pendant environ 8 heures. Une crème suffisante doit être appliquée pour couvrir la zone de traitement. Après une période sans traitement de 4 semaines, l’élimination des KA devrait être évaluée. Si des lésions persistent, le traitement doit être répété pendant quatre semaines supplémentaires.

Une interruption du traitement doit être envisagée en cas de réactions inflammatoires locales intenses (voir rubrique 4.4) ou en cas d’infection sur le site de traitement. Dans ce dernier cas, d’autres mesures appropriées devraient être prises. Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au-delà de 4 semaines en raison de doses manquées ou de périodes de repos.

Si la zone traitée ne montre pas une clairance complète lors d’un examen de suivi environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, un traitement supplémentaire de 4 semaines par Aldara peut être envisagé.

Une thérapie différente est recommandée si la ou les lésions traitées montrent une réponse insuffisante à Aldara.

Les lésions de kératose actinique qui se sont dissipées après un ou deux cycles de traitement et qui récidivent par la suite peuvent être traitées de nouveau avec un ou deux autres cycles de crème Aldara après une pause thérapeutique d’au moins 12 semaines (voir rubrique 5.1).

Informations applicables à toutes les indications:

Si une dose est manquée, le patient doit appliquer la crème dès qu’il / elle se souvient et ensuite il / elle doit continuer avec l’horaire régulier. Cependant, la crème ne doit pas être appliquée plus d’une fois par jour.

Population pédiatrique

L’utilisation chez les patients pédiatriques n’est pas recommandée. Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de l’imiquimod chez les enfants et les adolescents dans les indications approuvées.

Aldara ne doit pas être utilisé chez les enfants atteints de molluscum contagiosum en raison d’un manque d’efficacité dans cette indication (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Verrues génitales externes:

La crème imiquimod doit être appliquée en fine couche et frottée sur la zone de la verrue propre jusqu’à ce que la crème disparaisse. Appliquer uniquement sur les zones affectées et éviter toute application sur les surfaces internes. La crème imiquimod doit être appliquée avant les heures normales de sommeil. Pendant la période de traitement de 6 à 10 heures, il faut éviter de prendre une douche ou de prendre un bain. Après cette période, il est essentiel d’enlever la crème d’imiquimod avec un savon doux et de l’eau. L’application d’un excès de crème ou d’un contact prolongé avec la peau peut entraîner une réaction sévère au site d’application (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9). Un sachet à usage unique est suffisant pour couvrir une zone de verrue de 20 cm 2 (environ 3 pouces 2 ). Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Les mains doivent être soigneusement lavées avant et après l’application de la crème.

Les mâles non circoncis qui traitent les verrues sous le prépuce doivent rétracter le prépuce et laver la zone quotidiennement (voir rubrique 4.4).

Carcinome basocellulaire superficiel:

Avant d’appliquer la crème imiquimod, les patients doivent laver la zone de traitement avec un savon doux et de l’eau et sécher soigneusement. Une crème suffisante doit être appliquée pour couvrir la zone de traitement, y compris un centimètre de peau entourant la tumeur. La crème doit être frottée dans la zone de traitement jusqu’à ce que la crème disparaisse. La crème doit être appliquée avant les heures normales de sommeil et rester sur la peau pendant environ 8 heures. Pendant cette période, la douche et le bain doivent être évités. Après cette période, il est essentiel d’ enlever la crème d’imiquimod avec un savon doux et de l’eau.

Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Les mains doivent être soigneusement lavées avant et après l’application de la crème.

La réponse de la tumeur traitée à la crème d’imiquimod doit être évaluée 12 semaines après la fin du traitement. Si la tumeur traitée présente une réponse incomplète, un traitement différent doit être utilisé (voir rubrique 4.4).

Une période de repos de plusieurs jours peut être prise (voir rubrique 4.4) si la réaction cutanée locale à la crème d’imiquimod provoque une gêne excessive pour le patient, ou si une infection est observée sur le site de traitement. Dans ce dernier cas, d’autres mesures appropriées devraient être prises.

Kératose actinique:

Avant d’appliquer la crème imiquimod, les patients doivent laver la zone de traitement avec un savon doux et de l’eau et sécher soigneusement. Une crème suffisante doit être appliquée pour couvrir la zone de traitement. La crème doit être frottée dans la zone de traitement jusqu’à ce que la crème disparaisse. La crème doit être appliquée avant les heures normales de sommeil et rester sur la peau pendant environ 8 heures. Pendant cette période, la douche et le bain doivent être évités. Après cette période, il est essentiel d’enlever la crème d’imiquimod avec un savon doux et de l’eau. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Les mains doivent être soigneusement lavées avant et après l’application de la crème.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Verrues génitales externes, carcinome basocellulaire superficiel et kératose actinique:

Eviter le contact avec les yeux, les lèvres et les narines.

L’imiquimod a le potentiel d’exacerber les conditions inflammatoires de la peau.

La crème d’imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’affections auto-immunes (voir rubrique 4.5). Il faudrait envisager d’équilibrer le bénéfice du traitement par imiquimod chez ces patients avec le risque associé à une aggravation possible de leur maladie auto-immune.

La crème d’imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant subi une greffe d’organe (voir rubrique 4.5). Il faudrait envisager d’équilibrer le bénéfice du traitement par imiquimod chez ces patients avec le risque associé à la possibilité de rejet d’organe ou de maladie du greffon contre l’hôte.

Le traitement à la crème imiquimod n’est pas recommandé tant que la peau n’a pas cicatrisé après un traitement médicamenteux ou chirurgical antérieur. L’application sur une peau lésée peut entraîner une augmentation de l’absorption systémique de l’imiquimod, ce qui augmente le risque d’effets indésirables (voir les rubriques 4.8 et 4.9).

L’utilisation d’un pansement occlusif n’est pas recommandée avec la crème imiquimod.

Les excipients hydroxybenzoate de méthyle (E 218) et hydroxybenzoate de propyle (E 216) peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). L’alcool cétylique et l’alcool stéarylique peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple une dermatite de contact).

Rarement, des réactions inflammatoires locales intenses, y compris des pleurs de la peau ou de l’érosion, peuvent se produire après seulement quelques applications de crème imiquimod. Les réactions inflammatoires locales peuvent être accompagnées, voire précédées, de signes et de symptômes systémiques pseudo-grippaux tels que malaise, pyrexie, nausées, myalgies et rigueurs. Une interruption du dosage doit être envisagée.

L’imiquimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une réserve hématologique réduite (voir rubrique 4.8d).

Verrues génitales externes:

L’expérience de l’utilisation de la crème d’imiquimod dans le traitement des verrues associées au prépuce est limitée. La base de données sur la sécurité chez les hommes non circoncis traités avec de la crème d’imiquimod trois fois par semaine et effectuant une routine quotidienne d’hygiène du prépuce est inférieure à 100 patients. Dans d’autres études, où une routine quotidienne d’hygiène du prépuce n’a pas été suivie, il y a eu deux cas de phimosis sévère et un cas de sténose conduisant à la circoncision. Le traitement de cette population de patients n’est donc recommandé que chez les hommes capables ou désireux de suivre la routine quotidienne d’hygiène du prépuce. Les premiers signes de sténose peuvent inclure des réactions cutanées locales (par exemple érosion, ulcération, œdème, induration) ou une difficulté croissante à rétracter le prépuce. Si ces symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement. Selon les connaissances actuelles, il n’est pas recommandé de traiter les verrues urétrales, intra-vaginales, cervicales, rectales ou intra-anales. La crème d’imiquimod ne doit pas être instaurée dans les tissus où les plaies ouvertes ou les plaies persistent avant que la zone ne soit guérie.

Les réactions cutanées locales telles que l’érythème, l’érosion, l’excoriation, l’écaillement et l’œdème sont fréquentes. D’autres réactions locales telles que l’induration, l’ulcération, la formation de croûtes et les vésicules ont également été rapportées. Si une réaction cutanée intolérable se produit, la crème doit être enlevée en lavant la zone avec un savon doux et de l’eau. Le traitement avec la crème d’imiquimod peut être repris après que la réaction de peau ait modérée.

Le risque de réactions cutanées locales sévères peut être augmenté lorsque l’imiquimod est utilisé à des doses supérieures aux doses recommandées (voir rubrique 4.2). Cependant, dans de rares cas, des réactions locales sévères nécessitant un traitement et / ou une incapacité temporaire ont été observées chez des patients ayant utilisé l’imiquimod conformément aux instructions. Lorsque de telles réactions se sont produites au niveau du méat urétral, certaines femmes ont éprouvé des difficultés à uriner, nécessitant parfois un cathétérisme d’urgence et un traitement de la zone affectée.

Il n’existe aucune expérience clinique avec la crème d’imiquimod immédiatement après un traitement avec d’autres médicaments appliqués par voie cutanée pour le traitement des verrues génitales ou périanales externes. La crème d’imiquimod devrait être lavée de la peau avant l’activité sexuelle. Crème Imiquimod peut affaiblir les préservatifs et les diaphragmes, donc utilisation simultanée avec de la crème imiquimod n’est pas recommandé. Des formes alternatives de contraception devraient être envisagées.

Chez les patients immunodéprimés, un traitement répété avec de la crème imiquimod n’est pas recommandé.

Alors que des données limitées ont montré une augmentation du taux de réduction des verrues chez les patients séropositifs, il n’a pas été démontré que la crème d’imiquimod était aussi efficace en termes de clairance des verrues chez ce groupe de patients.

Carcinome basocellulaire superficiel:

L’imiquimod n’a pas été évalué pour le traitement du carcinome basocellulaire à moins de 1 cm des paupières, du nez, des lèvres ou de la racine des cheveux.

Pendant le traitement et jusqu’à guérison, la peau affectée est susceptible de paraître sensiblement différente de la peau normale. Les réactions cutanées locales sont courantes, mais ces réactions diminuent généralement en intensité pendant le traitement ou disparaissent après l’arrêt du traitement par crème imiquimod. Il existe une association entre le taux de clairance complet et l’intensité des réactions cutanées locales (par exemple érythème). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si cela est nécessaire en raison de l’inconfort du patient ou de la sévérité de la réaction cutanée locale, une période de repos de plusieurs jours peut être prise. Le traitement avec la crème d’imiquimod peut être repris après que la réaction de peau ait modérée.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, environ 12 semaines après la fin du traitement.

Aucune expérience clinique n’existe avec l’utilisation de crème imiquimod chez les patients immunodéprimés.

Aucune expérience clinique n’existe chez les patients atteints de CCB récidivantes et traitées antérieurement, par conséquent, l’utilisation pour les tumeurs précédemment traitées n’est pas recommandée.

Les données d’un essai clinique en ouvert suggèrent que les tumeurs de grande taille (> 7,25 cm 2 ) sont moins susceptibles de répondre au traitement par imiquimod.

La surface de la peau traitée doit être protégée de l’exposition solaire.

Kératose actinique

Les lésions cliniquement atypiques pour AK ou suspectes de malignité doivent être biopsiées pour déterminer le traitement approprié.

L’imiquimod n’a pas été évalué pour le traitement des kératoses actiniques sur les paupières, l’intérieur des narines ou des oreilles, ou la zone des lèvres à l’intérieur de la bordure vermillon.

Il existe très peu de données disponibles sur l’utilisation de l’imiquimod pour le traitement des kératoses actiniques dans des localisations anatomiques autres que le visage et le cuir chevelu. Les données disponibles sur la kératose actinique sur les avant-bras et les mains n’étayent pas l’efficacité dans cette indication et par conséquent une telle utilisation n’est pas recommandée.

L’imiquimod n’est pas recommandé pour le traitement des lésions d’AK présentant une hyperkératose ou une hypertrophie marquée, comme dans les cornes cutanées.

Pendant le traitement et jusqu’à guérison, la peau affectée est susceptible de paraître sensiblement différente de la peau normale. Les réactions cutanées locales sont courantes, mais ces réactions diminuent généralement en intensité pendant le traitement ou disparaissent après l’arrêt du traitement par crème imiquimod. Il existe une association entre le taux de clairance complet et l’intensité des réactions cutanées locales (par exemple érythème). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si cela est nécessaire en raison de l’inconfort du patient ou de l’intensité de la réaction cutanée locale, une période de repos de plusieurs jours peut être prise. Le traitement avec la crème d’imiquimod peut être repris après que la réaction de peau ait modérée.

Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au-delà de 4 semaines en raison de doses manquées ou de périodes de repos.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, environ 4 à 8 semaines après la fin du traitement.

Aucune expérience clinique n’existe avec l’utilisation de crème imiquimod chez les patients immunodéprimés.

Les informations sur le retraitement des lésions de kératose actinique ayant disparu après un ou deux cycles de traitement et réapparaissant par la suite sont données aux sections 4.2 et 5.1.

Les données d’un essai clinique en ouvert suggèrent que les sujets avec plus de 8 lésions AK ont montré une diminution de la clairance complète par rapport aux patients ayant moins de 8 lésions.

La surface de la peau traitée doit être protégée de l’exposition solaire.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Cela inclut des études avec des médicaments immunosuppresseurs. Les interactions avec les médicaments systémiques seraient limitées par l’absorption percutanée minimale de la crème d’imiquimod.

En raison de ses propriétés immunostimulantes, la crème d’imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’imiquimod, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

Comme aucun taux quantifiable (> 5 ng / ml) d’imiquimod n’est détecté dans le sérum après des doses topiques uniques et multiples, aucun conseil spécifique ne peut être donné sur l’utilisation ou non chez les mères allaitantes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aldara crème n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

a) Description générale:

Verrues génitales externes:

Dans les essais pivots avec une posologie de 3 fois par semaine, les effets indésirables les plus souvent rapportés avec le traitement à la crème imiquimod étaient les réactions au site d’application des verrues (33,7% des patients traités par l’imiquimod). Certains effets indésirables systémiques, y compris des maux de tête (3,7%), des symptômes pseudogrippaux (1,1%) et des myalgies (1,5%) ont également été signalés.

Les patients ont rapporté des réactions défavorables de 2292 patients traités avec la crème d’imiquimod dans la placebo contrôlée et les études cliniques ouvertes sont présentées ci-dessous. Ces événements indésirables sont considérés au moins possiblement liés au traitement par l’imiquimod.

Carcinome basocellulaire superficiel:

Dans les essais avec 5 doses par semaine, 58% des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés des essais jugés probablement ou possiblement liés à la crème d’imiquimod sont les troubles du site d’application, avec une fréquence de 28,1%. Certains effets indésirables systémiques, y compris des douleurs dorsales (1,1%) et des symptômes pseudo-grippaux (0,5%) ont été rapportés par des patients traités à la crème d’imiquimod.

Les patients ont rapporté des effets indésirables de 185 patients traités par crème imiquimod dans les études cliniques de phase III contrôlées par placebo pour le carcinome basocellulaire superficiel sont présentés ci-dessous. Ces événements indésirables sont considérés au moins possiblement liés au traitement par l’imiquimod.

Kératose actinique

Dans les essais pivots avec 3 doses par semaine pendant jusqu’à 2 cycles de 4 semaines chacune, 56% des patients traités par l’imiquimod ont rapporté au moins un événement indésirable. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté de ces essais jugés probablement ou possiblement liés à la crème d’imiquimod était les réactions au site d’application (22% des patients traités par l’imiquimod). Certains effets indésirables systémiques, y compris la myalgie (2%) ont été rapportés par des patients traités par imiquimod.

Les patients ont rapporté des réactions défavorables de 252 patients traités avec la crème d’imiquimod dans les études cliniques de phase III contrôlées par véhicule pour la kératose actinique sont présentées ci-dessous. Ces événements indésirables sont considérés au moins possiblement liés au traitement par l’imiquimod.

b) Liste tabulaire des événements indésirables:

Les fréquences sont définies comme très communes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100 à <1/10) et peu communes (≥1 / 1000 à <1/100). Les fréquences inférieures des essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

Verrues génitales externes

(3 fois / semaine, 16 semaines)

N = 2292

Carcinome basocellulaire superficiel

(5 fois / semaine, 6 semaines)

N = 185

Kératose actinique

(3 fois / semaine, 4 ou 8 semaines)

N = 252

Infections et infestations

Infection

Commun

Commun

Rare

Pustules

Commun

Rare

L’herpès simplex

Rare

Candidose génitale

Rare

Vaginite

Rare

Infection bactérienne

Rare

Infection fongique

Rare

Infection des voies respiratoires supérieures

Rare

Vulvite

Rare

Rhinite

Rare

Grippe

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Lymphadénopathie

Rare

Commun

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Rare

Commun

Troubles psychiatriques:

Insomnie

Rare

Dépression

Rare

Rare

Irritabilité

Rare

Troubles du système nerveux:

Mal de tête

Commun

Commun

Paresthésie

Rare

Vertiges

Rare

Migraine

Rare

Somnolence

Rare

Troubles oculaires

Irritation conjonctivale

Rare

Œdème des paupières

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Acouphène

Rare

Troubles vasculaires

Flushing

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Pharyngite

Rare

Rhinite

Rare

Congestion nasale

Rare

Pharyngo douleur laryngée

Rare

Problèmes gastro-intestinaux:

La nausée

Commun

Rare

Commun

Douleur abdominale

Rare

La diarrhée

Rare

Rare

Vomissement

Rare

Trouble rectal

Rare

Ténesme rectal

Rare

Bouche sèche

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Prurit

Rare

Dermatite

Rare

Rare

Folliculite

Rare

Éruption érythémateuse

Rare

Eczéma

Rare

Téméraire

Rare

Transpiration augmentée

Rare

Urticaire

Rare

Kératose actinique

Rare

Érythème

Rare

Oedème du visage

Rare

Ulcère de la peau

Rare

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Myalgie

Commun

Commun

Arthralgie

Rare

Commun

Mal au dos

Rare

Commun

Douleur aux extrémités

Rare

Troubles rénaux et urinaires:

Dysurie

Rare

Système reproducteur et troubles mammaires:

Douleur génitale mâle

Rare

Trouble pénien

Rare

Dyspareunie

Rare

Dysfonction érectile

Rare

Prolapsus utéro-vaginal

Rare

Douleur vaginale

Rare

Vaginite atrophique

Rare

Trouble vulvaire

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Prurit du site d’application

Très commun

Très commun

Très commun

Douleur au site d’application

Très commun

Commun

Commun

Gravure de site d’application

Commun

Commun

Commun

Irritation du site d’application

Commun

Commun

Commun

Site d’application érythème

Commun

Commun

Réaction du site d’application

Commun

Saignement de site d’application

Commun

Rare

Papules du site d’application

Commun

Rare

Paresthésie du site d’application

Commun

Rare

Éruption du site d’application

Commun

Fatigue

Commun

Commun

Pyrexie

Rare

Rare

Maladie pseudogrippale

Rare

Rare

Douleur

Rare

Asthénie

Rare

Rare

Malaise

Rare

Rigeurs

Rare

Rare

Dermatite au site d’application

Rare

Décharge de site d’application

Rare

Rare

Hyperesthésie du site d’application

Rare

Inflammation du site d’application

Rare

Oedème du site d’application

Rare

Rare

Scabbing sur le site d’application

Rare

Rare

Cicatrice de site d’application

Rare

Panne de peau du site d’application

Rare

Gonflement du site d’application

Rare

Rare

Ulcère du site d’application

Rare

Vésicules de site d’application

Rare

Rare

Chaleur du site d’application

Rare

Léthargie

Rare

Malaise

Rare

Inflammation

Rare

c) Événements indésirables fréquents:

Verrues génitales externes:

Les chercheurs des essais contrôlés contre placebo ont été tenus d’évaluer les signes cliniques obligatoires du protocole (réactions cutanées). Ces évaluations cliniques des signes cliniques indiquent que les réactions cutanées locales, y compris l’érythème (61%), l’érosion (30%), l’excoriation / écaillage (23%) et l’œdème (14%) étaient courantes dans ces essais cliniques contrôlés contre placebo. appliqué trois fois par semaine (voir rubrique 4.4). Les réactions cutanées locales, telles que l’érythème, sont probablement une extension des effets pharmacologiques de la crème d’imiquimod.

Des réactions cutanées au site distant, principalement de l’érythème (44%), ont également été rapportées dans les essais contrôlés contre placebo. Ces réactions se sont produites sur des sites non verruqueux qui ont pu être en contact avec la crème d’imiquimod. La plupart des réactions cutanées étaient d’intensité légère à modérée et disparaissaient dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement. Cependant, dans certains cas, ces réactions ont été sévères, nécessitant un traitement et / ou provoquant une incapacité. Dans de très rares cas, des réactions sévères au niveau du méat urétral ont entraîné une dysurie chez la femme (voir rubrique 4.4).

Carcinome basocellulaire superficiel:

Les chercheurs des essais cliniques contrôlés contre placebo ont été tenus d’évaluer les signes cliniques obligatoires du protocole (réactions cutanées). Ces évaluations de signes cliniques prescrites par le protocole indiquent que des érosions sévères (31%) et des éruptions cutanées sévères (19%) étaient très fréquentes dans ces essais avec la crème imiquimod appliquée 5 fois par semaine. Les réactions cutanées locales, telles que l’érythème, sont probablement une extension de l’effet pharmacologique de la crème d’imiquimod.

Des infections cutanées au cours du traitement par l’imiquimod ont été observées. Bien que des séquelles graves ne se soient pas produites, la possibilité d’infection dans une peau lésée doit toujours être prise en compte.

Kératose actinique

Dans les essais cliniques de la crème d’imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines, les réactions au site d’application les plus fréquentes étaient des démangeaisons sur le site cible (14%) et des brûlures sur le site cible (5%). L’érythème sévère (24%) et la croûte et la croûte sévères (20%) étaient très communs. Les réactions cutanées locales, telles que l’érythème, sont probablement une extension de l’effet pharmacologique de la crème d’imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus d’informations sur les périodes de repos.

Des infections cutanées au cours du traitement par l’imiquimod ont été observées. Bien que des séquelles graves ne se soient pas produites, la possibilité d’infection dans une peau lésée doit toujours être prise en compte.

d) Les événements indésirables applicables à toutes les indications:

Des cas d’hypopigmentation localisée et d’hyperpigmentation ont été rapportés suite à l’utilisation de crème imiquimod. Les informations de suivi suggèrent que ces changements de couleur de la peau peuvent être permanents chez certains patients. Dans un suivi de 162 patients cinq ans après le traitement du CCCs, une hypopigmentation légère a été observée chez 37% des patients et une hypopigmentation modérée a été observée chez 6% des patients. 56% des patients ont été exempts d’hypopigmentation; l’hyperpigmentation n’a pas été signalée.

Des études cliniques portant sur l’utilisation de l’imiquimod pour le traitement de la kératose actinique ont détecté une fréquence d’alopécie de 0,4% (5/1214) sur le site de traitement ou dans la zone environnante. Les rapports de post-marketing de l’alopécie soupçonnée se produisant pendant le traitement de sBCC et de EGW ont été reçus.

Des réductions de l’hémoglobine, du nombre de globules blancs, des neutrophiles absolus et des plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces réductions ne sont pas considérées comme cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients avec une réserve hématologique réduite n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Des réductions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique ont été signalées après la commercialisation. Il y a eu des rapports post-marketing d’enzymes hépatiques élevées.

Des cas rares d’exacerbation de maladies auto-immunes ont été signalés.

De rares cas de réactions dermatologiques à des sites distants, y compris l’érythème polymorphe, ont été rapportés lors d’essais cliniques. Les réactions cutanées graves signalées après la commercialisation incluent l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et le lupus érythémateux cutané.

e) Population pédiatrique:

L’imiquimod a fait l’objet d’études cliniques contrôlées chez des patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 5.1). Il n’y avait aucune preuve de réactions systémiques. Les réactions au site d’application sont survenues plus fréquemment après l’imiquimod qu’après le véhicule; toutefois, l’incidence et l’intensité de ces réactions n’étaient pas différentes de celles observées dans les indications autorisées chez les adultes. Il n’y avait aucune preuve de réaction indésirable grave provoquée par l’imiquimod chez les patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Lorsqu’il est appliqué par voie topique, un surdosage systémique avec de la crème d’imiquimod est improbable en raison d’une absorption percutanée minimale. Des études chez le lapin révèlent une dose létale dermique supérieure à 5 g / kg. Un surdosage dermique persistant de la crème d’imiquimod peut entraîner des réactions cutanées locales sévères.

À la suite d’une ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des maux de tête, des myalgies et de la fièvre peuvent survenir après une dose unique de 200 mg d’imiquimod, ce qui correspond au contenu d’environ 16 sachets. L’effet indésirable le plus cliniquement grave rapporté après l’administration de doses orales multiples de ≥ 200 mg était une hypotension qui s’est résorbée après l’administration d’un liquide par voie orale ou intraveineuse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents chimiothérapeutiques à usage topique, antiviraux, Code ATC: D06BB10

L’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études de liaison saturable suggèrent qu’un récepteur membranaire pour l’imiquimod existe sur les cellules immunitaires répondantes. L’imiquimod n’a pas d’activité antivirale directe. Dans les modèles animaux, l’imiquimod est efficace contre les infections virales et agit comme agent antitumoral principalement par induction de l’interféron alpha et d’autres cytokines. L’induction de l’interféron alpha et d’autres cytokines suite à l’application de la crème imiquimod sur le tissu de la verrue génitale a également été démontrée dans des études cliniques.

Des augmentations des taux systémiques d’interféron alpha et d’autres cytokines suite à l’application topique d’imiquimod ont été démontrées dans une étude pharmacocinétique.

Verrues génitales externes:

Efficacité clinique

Les résultats des trois études pivots d’efficacité de phase III ont montré que le traitement par l’imiquimod pendant seize semaines était significativement plus efficace que le traitement par véhicule tel que mesuré par la clairance totale des verrues traitées.

Chez 119 femmes traitées par l’imiquimod, le taux de clairance totale combiné était de 60% comparativement à 20% chez 105 patients traités avec le véhicule (IC à 95% pour la différence de taux: 20% à 61%, p <0,001). Chez les patients ayant reçu l’imiquimod et ayant obtenu une clairance totale de leurs verrues, le délai médian d’élimination était de 8 semaines.

Chez 157 patients traités par l’imiquimod, le taux de clairance totale combiné était de 23% par rapport à 5% chez 161 patients traités avec le véhicule (IC à 95% pour la différence de taux: 3% à 36%, p <0,001). Chez les patients ayant reçu l’imiquimod et ayant obtenu une clairance totale de leurs verrues, le délai médian d’élimination était de 12 semaines .

Carcinome basocellulaire superficiel:

Efficacité clinique

L’efficacité de l’imiquimod 5 fois par semaine pendant 6 semaines a été étudiée dans deux essais cliniques contrôlés par un véhicule en double aveugle. Les tumeurs cibles étaient des carcinomes basocellulaires superficiels primaires confirmés histologiquement avec une taille minimale de 0,5 cm 2 et un diamètre maximal de 2 cm. Les tumeurs situées à moins de 1 cm des yeux, du nez, de la bouche, des oreilles ou de la racine des cheveux ont été exclues. Dans une analyse groupée de ces deux études, une clairance histologique a été notée chez 82% (152/185) des patients. Lorsque l’évaluation clinique a également été incluse, la clairance jugée par ce critère composite a été notée chez 75% (139/185) des patients. Ces résultats étaient statistiquement significatifs (p <0,001) par rapport au groupe des véhicules, respectivement 3% (6/179) et 2% (3/179). Il y avait une association significative entre l’intensité des réactions cutanées locales (par exemple l’érythème) observées pendant la période de traitement et la clairance complète du carcinome basocellulaire.

Des données sur cinq ans provenant d’une étude ouverte non contrôlée de longue durée indiquent que 77,9% [IC à 95% (71,9%, 83,8%)] de tous les sujets initialement traités devenaient cliniquement clairs et restaient limpides à 60 mois.

Kératose actinique:

Efficacité clinique

L’efficacité de l’imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant un ou deux cycles de 4 semaines, séparés par une période sans traitement de 4 semaines, a été étudiée dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés par un véhicule en double aveugle. Les patients présentaient des lésions AK cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypottrophiques sur le cuir chevelu ou le visage dégarni dans une zone de traitement contiguë de 25 cm 2 . 4-8 lésions AK ont été traitées. Le taux de clairance complet (imiquimod moins placebo) pour les essais combinés était de 46,1% (IC 39,0%, 53,1%).

Les données d’un an provenant de deux études observationnelles combinées indiquent un taux de récurrence de 27% (35/128 patients) chez les patients qui sont devenus cliniquement clairs après un ou deux cycles de traitement. Le taux de récurrence pour les lésions individuelles était de 5,6% (41/737). Les taux de récurrence correspondants pour le véhicule étaient de 47% (8/17 patients) et de 7,5% (6/80 lésions).

Deux essais cliniques contrôlés randomisés en ouvert ont comparé les effets à long terme de l’imiquimod avec ceux du diclofénac topique chez des patients atteints de kératose actinique en ce qui concerne le risque de progression vers un carcinome épidermoïde in situ ou invasif (CSC). Les traitements ont été donnés comme officiellement recommandé. Si le champ AK traité n’était pas complètement débarrassé des lésions, des cycles de traitement supplémentaires pourraient être démarrés. Tous les patients ont été suivis jusqu’au sevrage ou jusqu’à 3 ans après la randomisation. Les résultats sont issus d’une méta-analyse des deux essais.

Un total de 482 patients ont été inclus dans les essais, parmi ces 481 patients ont reçu des traitements à l’étude, et parmi ces 243 patients ont été traités avec l’imiquimod et 238 patients avec le diclofénac topique. Le champ AK traité a été localisé sur le cuir chevelu ou la face avec une zone contiguë d’environ 40 cm 2 pour les deux groupes de traitement présentant un nombre médian de 7 lésions AK cliniquement typiques au départ. Il y a une expérience clinique de 90 patients qui ont reçu 3 cycles de traitement à l’imiquimod ou plus, 80 patients ont reçu 5 cycles ou plus de traitement par imiquimod au cours de la période d’étude de 3 ans.

En ce qui concerne le critère principal, la progression histologique, dans l’ensemble, 13 des 242 patients (5,4%) du groupe imiquimod et 26 des 237 patients (11,0%) du groupe diclofénac présentaient une progression histologique de la SCC in situ ou invasive dans les 3 ans , une différence de -5,6% (IC 95%: -10,7% à -0,7%). Parmi ceux-ci, 4 des 242 patients (1,7%) de l’imiquimod et 7 des 237 patients (3,0%) du groupe diclofénac ont présenté une progression histologique du SCC invasif au cours de la période de 3 ans.

Un total de 126 des 242 patients traités par l’imiquimod (52,1%) et 84 des 237 patients traités par diclofénac topique (35,4%) ont présenté une clairance clinique complète du champ AK traité à la semaine 20 (soit environ 8 semaines après la fin du traitement initial). cycle de traitement); une différence de 16,6% (IC 95%: 7,7% à 25,1%). Pour les patients ayant une clairance clinique complète du champ AK traité, la récurrence des lésions AK a été évaluée. Un patient a été considéré comme récurrent dans ces essais si au moins une lésion AK était observée dans le champ complètement dégagé, une lésion récidivante pouvant être une lésion survenue au même endroit qu’une lésion précédemment défrichée ou une lésion nouvellement identifiée n’importe où dans la zone traitée. Champ AK. Le risque de récidive de lésions AK dans le champ traité (défini ci-dessus) était de 39,7% (50 sur 126 patients) jusqu’au 12ème mois chez les patients traités par imiquimod contre 50,0% (42/84) chez les patients traités par diclofénac topique, une différence de -10,3% (IC 95%: -23,6% à 3,3%); et 66,7% (84 sur 126 patients) pour un traitement par l’imiquimod et 73,8% (62 patients sur 84) pour le diclofénac topique jusqu’au mois 36, soit une différence de -7,1% (IC 95%: -19,0% à 5,7%).

Un patient présentant des lésions AK récurrentes (telles que définies ci-dessus) dans le champ complètement dégagé avait une chance d’environ 80% d’être complètement éliminé après un cycle de traitement par imiquimod supplémentaire contre 50% de chance pour un nouveau traitement par diclofénac topique. .

Population pédiatrique

Les indications approuvées, les verrues génitales, la kératose actinique et le carcinome basocellulaire superficiel ne sont généralement pas observées dans la population pédiatrique et n’ont pas été étudiées.

La crème d’Aldara a été évaluée dans quatre essais randomisés, contrôlés par véhicule, en double aveugle chez les enfants âgés de 2 à 15 ans avec le molluscum contagiosum (imiquimod n = 576, véhicule n = 313). Ces essais n’ont pas réussi à démontrer l’efficacité de l’imiquimod à l’un ou l’autre des schémas posologiques testés (3 fois par semaine pendant ≤ 16 semaines et 7 fois par semaine pendant ≤ 8 semaines).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Verrues génitales externes, carcinome basocellulaire superficiel et kératose actinique:

Moins de 0,9% d’une dose unique d’imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée par la peau de sujets humains. La petite quantité de médicament qui était absorbée dans la circulation systémique a été rapidement excrétée par les voies urinaires et fécales dans un rapport moyen d’environ 3 à 1. Aucun taux quantifiable (> 5 ng / ml) de médicament n’a été détecté dans le sérum plusieurs doses topiques.

L’exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de la récupération du carbone 14 de l’imiquimod marqué au [14C] dans l’urine et les fèces.

Une absorption systémique minimale de l’imiquimod à 5% de crème sur la peau de 58 patients atteints de kératose actinique a été observée avec 3 doses par semaine pendant 16 semaines. L’étendue de l’absorption percutanée n’a pas changé de manière significative entre la première et la dernière dose de cette étude. Les concentrations sériques maximales de médicament à la fin de la semaine 16 ont été observées entre 9 et 12 heures et étaient de 0,1, 0,2 et 1,6 ng / mL pour les applications (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et des mains / bras (75 mg, 6 sachets), respectivement. La surface d’application n’était pas contrôlée dans les groupes cuir chevelu et mains / bras. La proportionnalité de la dose n’a pas été observée. On a calculé une demi-vie apparente qui était environ 10 fois supérieure à la demi-vie de 2 heures observée après l’administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. La récupération urinaire était inférieure à 0,6% de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de l’imiquimod après application topique unique et multiple chez des patients pédiatriques atteints de molluscum contagiosum (MC) ont été étudiées. Les données d’exposition systémique ont montré que le taux d’absorption de l’imiquimod suite à l’application topique sur la peau lésionnelle des patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans était faible et comparable à celui observé chez les adultes sains et adultes atteints de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire superficiel. Chez les patients plus jeunes âgés de 2 à 5 ans, l’absorption, basée sur les valeurs C max , était plus élevée que chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de mutagénicité et de tératogénicité.

Lors d’une étude de toxicité cutanée chez le rat de quatre mois, une diminution significative du poids corporel et une augmentation du poids de la rate ont été observées à 0,5 et 2,5 mg / kg; des effets similaires n’ont pas été observés dans une étude cutanée sur la souris pendant quatre mois. Une irritation cutanée locale, en particulier à des doses plus élevées, a été observée chez les deux espèces.

Une étude de deux ans sur la cancérogénicité chez la souris effectuée par voie cutanée trois jours par semaine n’a pas provoqué de tumeurs au site d’application. Cependant, l’incidence des tumeurs hépatocellulaires chez les animaux traités était supérieure à celle des témoins. Le mécanisme pour cela n’est pas connu, mais comme l’imiquimod a une faible absorption systémique de la peau humaine, et n’est pas mutagène, tout risque pour l’homme d’une exposition systémique est susceptible d’être faible. De plus, des tumeurs n’ont été observées à aucun endroit dans le cadre d’une étude de cancérogénicité buccale de deux ans chez le rat.

La crème d’imiquimod a été évaluée dans un bio-essai de photocarcinogénicité chez des souris albinos sans poils exposées à un rayonnement ultraviolet solaire simulé (UVR). Les animaux ont reçu de la crème d’imiquimod trois fois par semaine et ont été irradiés 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Les souris ont été maintenues pendant 12 semaines supplémentaires pour un total de 52 semaines. Les tumeurs sont apparues plus tôt et en plus grand nombre dans le groupe de souris auxquelles on a administré la crème de véhicule en comparaison avec le groupe de contrôle à faible UV. La signification pour l’homme est inconnue. L’administration topique de la crème d’imiquimod n’a entraîné aucune augmentation de la tumeur à aucune dose, en comparaison avec le groupe crème du véhicule.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

acide isostéarique

l’alcool benzylique

alcool cétylique

l’alcool stéarylique

paraffine molle blanche

polysorbate 60

stéarate de sorbitan

glycérol

hydroxybenzoate de méthyle (E 218)

hydroxybenzoate de propyle (E 216)

gomme de xanthane

eau purifiée.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Boîtes de 12 ou 24 sachets à usage unique en papier polyester / aluminium contenant 250 mg de crème.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Meda AB

Pipers väg 2A

170 73 Solna

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/98/080 / 001-002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18/09/1998

Date du dernier renouvellement: 03/09/2008

10. Date de révision du texte

Janvier 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.