Afinitor 2,5 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Afinitor ® 2,5 mg comprimés

Afinitor ® 5 mg comprimés

Afinitor ® 10 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Afinitor 2,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 2,5 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.

Afinitor 5mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.

Afinitor 10mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Afinitor 2,5 mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “LCL” d’un côté et “NVR” de l’autre.

Afinitor 5mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “5” d’un côté et “NVR” de l’autre.

Afinitor 10mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “UHE” d’un côté et “NVR” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

Afinitor est indiqué pour le traitement du cancer du sein avancé HER2 / neu négatif hormonal récepteur hormonal positif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans maladie viscérale symptomatique après récidive ou progression après un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase.

Les tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique

Afinitor est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines non résécables ou métastatiques, moyennement ou modérément différenciées, d’origine pancréatique chez les adultes atteints d’une maladie évolutive.

Tumeurs neuroendocriniennes d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire

Afinitor est indiqué dans le traitement des tumeurs neuro-endocrines non-résécables ou métastatiques bien différenciées (grade 1 ou grade 2) d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire chez les adultes présentant une maladie évolutive (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Carcinome à cellules rénales

Afinitor est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un carcinome rénal avancé, dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par un traitement ciblant le VEGF.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Afinitor doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

Pour les différents schémas posologiques, Afinitor est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

La dose recommandée est de 10 mg d’everolimus une fois par jour. Le traitement doit continuer tant que le bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que la toxicité inacceptable se produise.

Si une dose est manquée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d’habitude.

Ajustement de dose dû aux réactions défavorables

La prise en charge d’effets indésirables graves et / ou intolérables suspectés peut nécessiter une réduction de la dose et / ou une interruption temporaire du traitement par Afinitor. Pour les effets indésirables de Grade 1, l’ajustement de la dose n’est généralement pas nécessaire. Si une réduction de dose est requise, la dose recommandée est de 5 mg par jour et ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.

Le tableau 1 résume les recommandations d’ajustement posologique pour les effets indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations d’ajustement de dose Afinitor

Réaction indésirable

Gravité 1

Réglage de la dose Afinitor

Pneumopathie non infectieuse

Grade 2

Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent au Grade ≤1.

Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Arrêtez le traitement si vous ne parvenez pas à vous rétablir dans les 4 semaines.

Grade 3

Interrompre le traitement jusqu’à ce que les symptômes se résorbent en Grade ≤1.

Envisager de ré-initier le traitement à 5 mg par jour. Si la toxicité réapparaît au grade 3, envisager l’arrêt du traitement.

Niveau 4

Arrêtez le traitement.

Stomatite

Grade 2

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Ré-initier le traitement à la même dose.

Si la stomatite récidive au grade 2, interrompre la dose jusqu’à la guérison au grade ≤1.

Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Niveau 4

Arrêtez le traitement.

Autres toxicités non hématologiques

(sauf les événements métaboliques)

Grade 2

Si la toxicité est tolérable, aucun ajustement de dose requis.

Si la toxicité devient intolérable, interruption temporaire de la dose jusqu’à rétablissement au grade ≤1. Ré-initier le traitement à la même dose.

Si la toxicité réapparaît au grade 2, interrompre le traitement jusqu’à la guérison au grade ≤1. Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Envisager de ré-initier le traitement à 5 mg par jour. Si la toxicité réapparaît au grade 3, envisager l’arrêt du traitement.

Niveau 4

Arrêtez le traitement.

Evénements métaboliques

(par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)

Grade 2

Aucun ajustement de dose requis.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose

Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Niveau 4

Arrêtez le traitement.

Thrombocytopénie

Grade 2

(<75, ≥50×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération jusqu’au grade ≤1 (≥75×10 9 / l). Ré-initier le traitement à la même dose.

Grade 3 et 4

(<50×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération jusqu’au grade ≤1 (≥75×10 9 / l). Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Neutropénie

Grade 2

(≥1×10 9 / l)

Aucun ajustement de dose requis.

Grade 3

(<1, ≥0.5×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1×10 9 / l). Ré-initier le traitement à la même dose.

Niveau 4

(<0.5×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1×10 9 / l). Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Neutropénie fébrile

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1.25×10 9 / l) et absence de fièvre.

Ré-initier le traitement à 5 mg par jour.

Niveau 4

Arrêtez le traitement.

1 Classification basée sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) v3.0

Populations spéciales

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

– Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) – la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.

– Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) – la dose recommandée est de 5 mg par jour.

– Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) – Afinitor n’est recommandé que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée.

Des ajustements de dose doivent être effectués si le statut hépatique d’un patient (Child-Pugh) change au cours du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Afinitor chez les enfants de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Afinitor doit être administré par voie orale une fois par jour à la même heure tous les jours, soit avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pneumopathie non infectieuse

La pneumonite non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. Une pneumonie non infectieuse (y compris une pneumopathie interstitielle) a été fréquemment rapportée chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). Certains cas étaient graves et, en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Un diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée, et chez lesquels des causes infectieuses, néoplasiques et autres causes non médicamenteuses ont été exclues au moyen de: enquêtes appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) doivent être exclues du diagnostic différentiel de la pneumopathie non infectieuse (voir «Infections» ci-dessous). Les patients doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou aggravant.

Les patients qui développent des modifications radiologiques suggérant une pneumonie non infectieuse et qui présentent peu ou pas de symptômes peuvent poursuivre le traitement par Afinitor sans ajustement posologique. Si les symptômes sont modérés (grade 2) ou sévères (grade 3), l’utilisation de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu’à la résolution des symptômes cliniques.

Pour les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une pneumonie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) peut être envisagée.

Infections

L’everolimus a des propriétés immunosuppressives et peut prédisposer les patients à des infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections à pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, notamment pneumonie, autres infections bactériennes, infections fongiques invasives telles que l’aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) et infections virales incluant la réactivation du virus de l’hépatite B, ont été décrites chez les patients. Certaines de ces infections ont été sévères (par exemple conduisant à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois mortelles.

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection par Afinitor. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et doivent être complètement résolues avant de commencer le traitement par Afinitor. Tout en prenant Afinitor, soyez vigilant pour les symptômes et les signes d’infection; Si un diagnostic d’infection est établi, instaurer rapidement un traitement approprié et envisager l’interruption ou l’interruption d’Afinitor.

Si un diagnostic d’infection fongique systémique invasive est posé, le traitement par Afinitor doit être interrompu rapidement et de façon permanente et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), parfois fatals, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l’évérolimus. La PJP / PCP peut être associée à l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs. La prophylaxie de la PJP / PCP doit être envisagée lorsque l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs est requise.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité telles que, notamment, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques ou œdème de Quincke (gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) ont été observées avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA (par exemple le ramipril) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (par ex. Gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Stomatite

La stomatite, y compris les ulcérations buccales et la mucite buccale, est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). La stomatite se produit principalement dans les 8 premières semaines de traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées traitées par Afinitor plus exémestane a suggéré qu’une corticothérapie orale sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité de la stomatite (voir rubrique 5.1) . La prise en charge de la stomatite peut donc inclure l’utilisation prophylactique et / ou thérapeutique de traitements topiques, tels qu’une solution orale de corticostéroïde sans alcool comme bain de bouche. Cependant, les produits contenant de l’alcool, du peroxyde d’hydrogène, de l’iode et des dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent aggraver la situation. La surveillance et le traitement de l’infection fongique sont recommandés, en particulier chez les patients traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5).

Evénements d’insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë), dont certains ont été fatals, ont été observés chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). La fonction rénale doit être surveillée en particulier lorsque les patients présentent des facteurs de risque supplémentaires susceptibles d’altérer davantage la fonction rénale.

Tests de laboratoire et surveillance

Fonction rénale

Des élévations de la créatinine sérique, généralement légères, et une protéinurie ont été rapportées (voir rubrique 4.8). La surveillance de la fonction rénale, y compris la mesure de l’azote uréique du sang (BUN), de la protéine urinaire ou de la créatinine sérique, est recommandée avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement par la suite.

Glucose sanguin

Une hyperglycémie a été rapportée (voir rubrique 4.8). La surveillance de la glycémie à jeun est recommandée avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement par la suite. Une surveillance plus fréquente est recommandée lorsque Afinitor est co-administré avec d’autres médicaments susceptibles d’induire une hyperglycémie. Lorsque cela est possible, un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer un patient sur Afinitor.

Lipides sanguins

Une dyslipidémie (y compris une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie) a été rapportée. Il est recommandé de surveiller le cholestérol sanguin et les triglycérides avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement par la suite, de même que la prise en charge par un traitement médical approprié.

Paramètres hématologiques

Une diminution de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes a été rapportée (voir rubrique 4.8). La surveillance de l’hémogramme est recommandée avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement par la suite.

Tumeurs carcinoïdes fonctionnelles

Dans un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique chez des patients atteints de tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, Afinitor plus depot octréotide a été comparé à un placebo plus dépôt octreotide. L’étude n’a pas atteint le critère principal d’efficacité (survie sans progression [SSP]) et l’analyse intermédiaire de la survie globale (OS) a privilégié numériquement le bras placebo plus l’octreotide de dépôt. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité d’Afinitor chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes fonctionnelles n’ont pas été établies.

Facteurs pronostiques des tumeurs neuroendocriniennes d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire

Chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales ou pulmonaires non fonctionnelles et de bons facteurs pronostiques de base, par exemple l’iléon en tant qu’origine tumorale primaire et valeurs normales de chromogranine A ou sans atteinte osseuse, une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque doit être réalisée avant le début du traitement. Une preuve limitée du bénéfice de la SSP a été rapportée dans le sous-groupe des patients avec l’iléon comme origine de la tumeur primaire (voir rubrique 5.1).

Interactions

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine de la pompe d’efflux multidrogue (PgP) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 et / ou de la PgP ou d’un inducteur ne peut être évitée, les ajustements posologiques d’Afinitor peuvent être pris en compte en fonction de l’ASC prédite (voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne une augmentation spectaculaire des concentrations plasmatiques d’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a actuellement pas suffisamment de données pour permettre des recommandations de dosage dans cette situation. Par conséquent, un traitement concomitant d’Afinitor et d’inhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

La prudence devrait être exercée quand Afinitor est pris en combinaison avec les substrats CYP3A4 administrés par voie orale avec un index thérapeutique étroit en raison du potentiel d’interactions médicamenteuses. Si Afinitor est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale avec un index thérapeutique étroit (pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés d’ergot alcaloïde), il faut surveiller les effets indésirables décrits dans les informations sur le produit du substrat CYP3A4 administré par voie orale. (voir la section 4.5).

Insuffisance hépatique

L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).

Afinitor est uniquement recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune donnée clinique sur l’innocuité ou l’efficacité n’est actuellement disponible pour étayer les recommandations d’ajustement posologique pour la prise en charge des effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Vaccinations

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Complications de la cicatrisation

La cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. Des précautions doivent donc être prises avec l’utilisation d’Afinitor pendant la période péri-chirurgicale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4, ainsi qu’un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP. Par conséquent, l’absorption et l’élimination ultérieure de l’évérolimus peuvent être influencées par les produits qui affectent le CYP3A4 et / ou la PgP. In vitro , l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et inducteurs sélectionnés du CYP3A4 et de la PgP sont listées dans le tableau 2 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP augmentant les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux d’évérolimus des cellules intestinales.

Les inducteurs du CYP3A4 et de la PgP diminuent les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d’évérolimus en augmentant le métabolisme ou l’efflux d’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets d’autres substances actives sur l’évérolimus

Substance active par interaction

Interaction – Changement de l’ASC / C max de l’Everolimus

Rapport moyen géométrique (plage observée)

Recommandations concernant la co-administration

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 / PgP

Kétoconazole

AUC ↑ 15,3 fois

(extrêmes 11.2-22.5)

C max ↑ 4,1 fois

(plage 2.6-7.0)

Le traitement concomitant d’Afinitor et d’inhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

Itraconazole, posaconazole, voriconazole

Pas étudié. Une forte augmentation de la concentration d’évérolimus est attendue.

Télithromycine, clarithromycine

Nefazodone

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 / PgP

Erythromycine

AUC ↑ 4,4 fois

(intervalle de 2,0 à 12,6)

C max ↑ 2,0 fois

(gamme 0,9-3,5)

Soyez prudent lorsque l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de la PgP ne peut être évitée. Si les patients ont besoin d’une co-administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP, une réduction de la dose à 5 mg par jour ou à 2,5 mg par jour peut être envisagée. Cependant, il n’y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux chez tous les sujets. Par conséquent, une surveillance étroite des effets secondaires est recommandée. Si l’inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 2 à 3 jours (temps d’élimination moyen pour les inhibiteurs modérés les plus couramment utilisés) avant de rétablir la dose d’Afinitor à la dose utilisée avant le début de l’administration concomitante.

Imatinib

AUC ↑ 3,7 fois

C max ↑ 2,2 fois

Vérapamil

AUC ↑ 3,5 fois

(intervalle 2.2-6.3)

C max ↑ 2,3 fois

(range1.3-3.8)

Ciclosporine orale

AUC ↑ 2,7 fois

(plage 1,5-4,7)

C max ↑ 1,8 fois

(plage 1,3-2,6)

Fluconazole

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Diltiazem

Dronedarone

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Amprénavir, fosamprénavir

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Jus de pamplemousse ou autre aliment affectant le CYP3A4 / PgP

Pas étudié. Exposition accrue attendue (l’effet varie considérablement).

La combinaison devrait être évitée.

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4

Rifampicine

AUC ↓ 63%

(plage 0-80%)

C max ↓ 58%

(plage 10-70%)

Éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4. Si les patients requièrent l’administration concomitante d’un puissant inducteur du CYP3A4, une augmentation de la dose d’Afinitor de 10 mg par jour jusqu’à 20 mg par jour doit être envisagée en utilisant 5 mg ou moins par jour aux jours 4 et 8 suivant le début de l’inducteur. Cette dose d’Afinitor est prévue pour ajuster l’ASC à la gamme observée sans inducteurs. Cependant, il n’y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose. Si le traitement avec l’inducteur est interrompu, envisager une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (délai raisonnable pour une désinduction significative de l’enzyme), avant que la dose d’Afinitor soit ramenée à la dose utilisée avant l’initiation de la co-administration.

Dexaméthasone

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Efavirenz, névirapine

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

Pas étudié. Grande diminution de l’exposition attendue.

Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant le traitement à l’évérolimus

Agents dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus

Sur la base de résultats in vitro , les concentrations systémiques obtenues après des doses quotidiennes orales de 10 mg rendent peu probable l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6. Cependant, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude d’interaction chez des sujets sains a démontré que l’administration concomitante d’une dose orale de midazolam, sensible au substrat du CYP3A, avec l’évérolimus entraînait une augmentation de 25% de la C max du midazolam et une augmentation de 30% de l’AUC du midazolam (0-inf) . L’effet est probablement dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. Par conséquent, l’évérolimus peut affecter la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 co-administrés par voie orale. Cependant, un effet cliniquement significatif sur l’exposition des substrats du CYP3A4 administrés par voie générale n’est pas attendu (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’évérolimus et d’octréotide à effet prolongé a augmenté l’octréotide C min avec un rapport moyen géométrique (évérolimus / placebo) de 1,47. Un effet cliniquement significatif sur la réponse d’efficacité à l’évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées n’a pu être établi.

La co-administration d’évérolimus et d’exémestane a augmenté l’exémestane C min et C 2h de 45% et 64%, respectivement. Cependant, les taux d’œstradiol correspondants à l’état d’équilibre (4 semaines) n’étaient pas différents entre les deux bras de traitement. Aucune augmentation des effets indésirables liés à l’exémestane n’a été observée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs recevant l’association. L’augmentation des niveaux d’exémestane est peu susceptible d’avoir un impact sur l’efficacité ou la sécurité.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA (par exemple le ramipril) peuvent présenter un risque accru d’œdème angioneurotique (voir rubrique 4.4).

Vaccinations

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée et, par conséquent, la vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par Afinitor. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.4). Des exemples de vaccins vivants sont: la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, le BCG (Bacillus Calmette-Guérin), la fièvre jaune, la varicelle et les vaccins antityphoïdiques TY21a.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (par exemple, méthode contraceptive hormonale non œstrogénique orale, injectée ou implantée, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthodes de barrière, dispositif intra-utérin [ Stérilet), et / ou la stérilisation féminine / masculine) tout en recevant évérolimus, et pendant jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement. Les patients masculins ne devraient pas être interdits de tenter d’engendrer des enfants.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’évérolimus chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré des effets de toxicité sur la reproduction, notamment une embryotoxicité et une foetotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Evérolimus n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, chez les rats, l’évérolimus et / ou ses métabolites passent facilement dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les femmes prenant de l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la dernière dose.

La fertilité

Le risque potentiel d’infertilité chez les patients masculins et féminins est inconnu, mais l’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) et le déséquilibre de l’hormone lutéinisante (LH) / hormone folliculo-stimulante (FSH) associé ont été observés chez les patientes. Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine et féminine peut être compromise par un traitement à l’évérolimus (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Afinitor peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils éprouvent de la fatigue pendant le traitement par Afinitor.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance repose sur les données regroupées de 2 672 patients traités par Afinitor dans dix études cliniques, consistant en cinq études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo et en cinq études ouvertes de phase I et de phase II liées aux indications approuvées. .

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) des données de sécurité regroupées ont été (par ordre décroissant): stomatite, éruptions cutanées, fatigue, diarrhée, infections, nausées, diminution de l’appétit, anémie, dysgueusie, pneumonite, œdème périphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalée.

Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1 / 100 à <1/10) étaient: stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhée, pneumonie, asthénie, thrombocytopénie, neutropénie, dyspnée, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, l’hypophosphatémie, les éruptions cutanées, l’hypertension, la pneumonie, l’alanine aminotransférase (ALAT) ont augmenté, l’aspartate aminotransférase (ASAT) a augmenté et le diabète sucré. Les notes suivent les versions 3.0 et 4.03 du CTCAE.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans l’analyse groupée considérée pour la mise en commun de la sécurité. Les réactions défavorables sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Infections et infestations

Très commun

Infections a, *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Anémie

Commun

Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie

Rare

Pancytopénie

Rare

Aplasie des globules rouges pure

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie

Commun

Hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète sucré, hyperlipidémie, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

Dysgueusie, maux de tête

Rare

Ageusia

Troubles oculaires

Commun

Œdème des paupières

Rare

Conjonctivite

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive

Troubles vasculaires

Commun

Hémorragie b , hypertension

Rare

Rinçage, thrombose veineuse profonde

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Pneumonite c , épistaxis, toux

Commun

Dyspnée

Rare

Hémoptysie, embolie pulmonaire

Rare

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Stomatite d , diarrhée, nausée

Commun

Vomissements, sécheresse de la bouche, douleurs abdominales, inflammation des muqueuses, douleurs buccales, dyspepsie, dysphagie

Troubles hépatobiliaires

Commun

Aspartate aminotransférase augmentée, augmentation de l’alanine aminotransférase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Éruption cutanée, prurit

Commun

Peaux sèches, troubles des ongles, alopécie légère, acné, érythème, onychoclase, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, exfoliation de la peau, lésion cutanée

Rare

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Protéinurie *, augmentation de la créatinine sanguine, insuffisance rénale *

Rare

Augmentation de la miction diurne, insuffisance rénale aiguë *

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Menstruation irrégulière e

Rare

Aménorrhée e

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue, asthénie, œdème périphérique

Commun

Pyrexie

Rare

Douleur thoracique non cardiaque, cicatrisation des plaies

Enquêtes

Très commun

Poids diminué

* Voir aussi la sous-section “Description des effets indésirables sélectionnés”

a Comprend toutes les réactions au sein de la classe des organes du système «infections et infestations», y compris la pneumonie (commune), l’infection des voies urinaires; bronchite (rare), zona, septicémie, abcès et cas isolés d’infections opportunistes [par exemple aspergillose, candidose, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) et hépatite B (voir aussi rubrique 4.4)] et virale (rare) myocardite

b Inclut différents événements hémorragiques provenant de différents sites non répertoriés individuellement

c Comprend une pneumonite (commune), une pneumopathie interstitielle, une infiltration pulmonaire et (rare) une hémorragie alvéolaire pulmonaire, une toxicité pulmonaire et une alvéolite.

d Inclut la stomatite (très fréquente), la stomatite aphteuse (commune), l’ulcération de la bouche et de la langue et la glossodynie (peu commune), la glossite

e Fréquence basée sur le nombre de femmes de 10 à 55 ans dans les données regroupées

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation de l’hépatite B, y compris l’issue fatale. La réactivation de l’infection est un événement attendu pendant les périodes d’immunosuppression.

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des événements d’insuffisance rénale (y compris l’issue fatale) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles).

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), dont certains avec issue fatale (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, un angiœdème a été rapporté avec et sans l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Dans la mise en commun de la sécurité, 37% des patients traités par Afinitor avaient ≥ 65 ans. Le nombre de patients ayant eu un effet indésirable entraînant l’arrêt du traitement était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus (20% contre 13%). Les réactions défavorables les plus communes menant à l’arrêt étaient la pneumonitis (y compris la maladie pulmonaire interstitielle), la stomatite, la fatigue et la dyspnée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’expérience rapportée avec le surdosage chez les humains est très limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une tolérabilité aiguë acceptable. Des mesures de soutien générales doivent être prises dans tous les cas de surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE10

Mécanisme d’action

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). mTOR est une sérine-thréonine kinase clé, dont l’activité est connue pour être régulée positivement dans un certain nombre de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, formant un complexe qui inhibe l’activité du complexe mTOR-1 (mTORC1). L’inhibition de la voie de signalisation mTORC1 interfère avec la traduction et la synthèse des protéines en réduisant l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et de la protéine 4EBP-1 (4EBP-1) qui régulent les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogenèse et glycolyse. On pense que S6K1 phosphoryle le domaine de la fonction d’activation 1 du récepteur d’oestrogène, qui est responsable de l’activation du récepteur indépendant du ligand. L’évérolimus réduit les taux de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui potentialisent les processus angiogéniques tumoraux. L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses associées aux vaisseaux sanguins et il a été démontré qu’il réduit la glycolyse dans les tumeurs solides in vitro et in vivo .

Efficacité clinique et sécurité

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), étude randomisée, en double aveugle, multicentrique de phase III d’Afinitor + exémestane versus placebo + exémestane, a été menée chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé HER2 / neu négatif aux récepteurs des œstrogènes, avec récidive ou progression suivant un traitement antérieur par le létrozole ou l’anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée à l’hormonothérapie antérieure et de la présence de métastases viscérales. La sensibilité à l’hormonothérapie antérieure était définie comme (1) bénéfice clinique documenté (réponse complète [CR], réponse partielle [PR], maladie stable ≥ 24 semaines) d’au moins un traitement hormonal antérieur dans le cadre avancé ou (2) à au moins 24 mois d’hormonothérapie adjuvante avant la récurrence.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par RECIST (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), basée sur l’évaluation de l’investigateur (radiologie locale). Les analyses de soutien de la SSP reposaient sur un examen radiologique central indépendant.

Les paramètres secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, l’innocuité, la qualité de vie (QV) et le délai de détérioration de l’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group).

Au total, 724 patients ont été randomisés dans un rapport 2: 1 à l’association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 485) ou au groupe placebo + exémestane (25 mg par jour) (n = 239 ). Au moment de l’analyse finale de l’OS, la durée médiane du traitement à l’évérolimus était de 24 semaines (intervalle de 1,0 à 1,9 semaine). La durée médiane du traitement par l’exémestane était plus longue dans le groupe évérolimus + exémestane à 29,5 semaines (1,0-199,1) comparativement à 14,1 semaines (1,0-156,0) dans le groupe placebo + exémestane.

Les résultats d’efficacité pour le critère principal ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir le tableau 4 et la figure 1). Les patients du bras placebo + exemestane ne sont pas passés à l’évérolimus au moment de la progression.

Tableau 4 résultats d’efficacité de BOLERO-2

Une analyse

Afinitor a

n = 485

Placebo a

n = 239

Taux de dangerosité

valeur p

Survie médiane sans progression (mois) (IC à 95%)

Examen radiologique de l’investigateur

7.8

(6,9 à 8,5)

3.2

(2,8 à 4,1)

0,45

(0,38 à 0,54)

<0.0001

Revue radiologique indépendante

11,0

(9,7 à 15,0)

4.1

(2.9 à 5.6)

0,38

(0,31 à 0,48)

<0.0001

Médiane de survie globale (mois) (IC à 95%)

Médiane de survie globale

31.0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0.1426

Meilleure réponse globale (%) (IC 95%)

Taux de réponse objective b

12,6%

(9,8 à 15,9)

1,7%

(0,5 à 4,2)

n / d

<0,0001 e

Taux de bénéfice clinique c

51,3%

(46,8 à 55,9)

26,4%

(20,9 à 32,4)

n / d

<0,0001 e

un Plus exémestane

b Taux de réponse objective = proportion de patients ayant une réponse complète ou partielle

c Taux de bénéfice clinique = proportion de patients ayant une réponse complète ou partielle ou une maladie stable ≥ 24 semaines

d Non applicable

La valeur ep est obtenue à partir du test exact de Cochran-Mantel-Haenszel en utilisant une version stratifiée du test de permutation de Cochran-Armitage.

Figure 1 BOLERO-2 courbes de survie sans progression de Kaplan-Meier (examen radiologique de l’investigateur)

L’effet estimé du traitement de la SSP a été confirmé par une analyse en sous-groupe planifiée de la SSP par évaluation de l’investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés (âge, sensibilité à l’hormonothérapie antérieure, nombre d’organes impliqués, état des lésions osseuses au départ et présence de métastases viscérales et sur les principaux sous-groupes démographiques et pronostiques), un effet positif a été observé avec everolimus + exemestane avec un rapport de risque estimé par rapport au placebo + exemestane allant de 0,25 à 0,60.

Aucune différence dans le temps à une détérioration ≥ 5% des scores globaux et fonctionnels de QLQ-C30 n’a été observée dans les deux bras.

Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine pancréatique (pNET)

RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), étude multicentrique, randomisée et à double insu de phase III d’Afinitor plus les meilleurs soins de soutien (BSC) versus placebo et BSC chez les patients avec un pNET avancé, a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d’Afinitor par rapport au placebo. une prolongation de 2,4 fois de la survie sans progression médiane (SSP) (11,04 mois versus 4,6 mois), (HR 0,35, IC 95%: 0,27, 0,45, p <0,0001) (voir Tableau 5 et Figure 2).

RADIANT-3 impliquait des patients avec un pNET avancé, bien différencié et modérément différencié, dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Le traitement par des analogues de la somatostatine a été autorisé dans le cadre de l’ESB.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la SSP évaluée par RECIST (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides). Après une progression radiologique documentée, les patients peuvent être libérés par l’investigateur. Ceux randomisés au placebo ont ensuite pu recevoir Afinitor ouvert.

Les paramètres secondaires comprenaient l’innocuité, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la survie globale (SG).

Au total, 410 patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg / jour (n = 207) ou un placebo (n = 203). Les données démographiques étaient bien équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d’hommes, 78,5% de race blanche). Cinquante-huit pour cent des patients dans les deux bras ont reçu un traitement systémique préalable. La durée médiane du traitement à l’aveugle était de 37,8 semaines (extrêmes 1,1-12,9,9 semaines) chez les patients recevant l’évérolimus et de 16,1 semaines (extrêmes 0,4-147,0 semaines) chez les patients recevant le placebo.

Après la progression de la maladie ou après la levée de l’étude, 172 des 203 patients (84,7%) initialement randomisés pour passer au placebo ont reçu le placebo. La durée médiane du traitement en ouvert était de 47,7 semaines chez tous les patients; 67,1 semaines chez les 53 patients randomisés à l’évérolimus qui ont opté pour l’évérolimus en ouvert et 44,1 semaines chez les 172 patients randomisés pour le placebo qui sont passés à l’évérolimus en ouvert.

Tableau 5 RADIANT-3 – résultats d’efficacité

Population

Afinitor

n = 207

Placebo

n = 203

Rapport de risque (IC 95%)

valeur p

Survie médiane sans progression (mois) (IC à 95%)

Examen radiologique de l’investigateur

11.04

(8.41, 13.86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0.0001

Revue radiologique indépendante

13.67

(11.17, 18.79)

5,68

(5.39, 8.31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0.0001

Médiane de survie globale (mois) (IC à 95%)

Médiane de survie globale

44.02

(35,61, 51,75)

37,68

(29.14, 45.77)

0,94

(0,73, 1,20)

0.300

Figure 2 RADIANT-3 – Courbes de survie sans progression de Kaplan-Meier (revue radiologique de l’investigateur)

Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire

RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique de phase III sur Afinitor plus les meilleurs soins de soutien (BSC) versus placebo et BSC a été réalisée chez des patients avancés, bien différenciés (Grade 1 ou Grade 2) tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire sans antécédent de syndrome carcinoïde et absence de symptômes actifs.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), d’après une évaluation radiologique indépendante. L’analyse de la SSP de soutien reposait sur une revue de l’investigateur local. Les paramètres secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, l’innocuité, la qualité de vie (FACT-G) et la détérioration de l’état de santé de l’OMS.

Un total de 302 patients ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir l’évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient généralement équilibrées (âge médian 63 ans [extrêmes 22 à 86], 76% caucasien, antécédents d’utilisation antérieure de l’analogue de la somatostatine [ASE]). La durée médiane du traitement à l’insu était de 40,4 semaines chez les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines chez les patients sous placebo. Les patients du groupe placebo ne se sont pas croisés à l’évérolimus au moment de la progression.

Les résultats d’efficacité pour le critère principal ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir Tableau 6 et Figure 3).

Tableau 6 RADIANT-4 – Résultats de survie sans progression

Population

Afinitor

n = 205

Placebo

n = 97

Rapport de risque (IC 95%)

valeur p

Survie médiane sans progression (mois) (IC à 95%)

Revue radiologique indépendante

11.01

(9.2, 13.3)

3,91

(3.6, 7.4)

0,48

(0,35, 0,67)

<0.0001

Examen radiologique de l’investigateur

13,96

(11.2, 17.7)

5,45

(3.7, 7.4)

0,39

(0,28, 0,54)

<0.0001

une valeur p unilatérale provenant d’un test stratifié de log-rank

Figure 3 RADIANT-4 – Courbes de survie sans progression de Kaplan-Meier (revue radiologique indépendante)

Dans les analyses de soutien, un effet positif du traitement a été observé dans tous les sous-groupes à l’exception du sous-groupe des patients avec iléon comme site primaire d’origine tumorale (Ileum: HR = 1,22 [IC 95%: 0,56 à 2,65]; = 0,34 [IC à 95%: 0,22 à 0,54]; Poumon: HR = 0,43 [IC à 95%: 0,24 à 0,79]) (voir figure 4).

Figure 4 RADIANT-4 – Résultats de survie sans progression par sous-groupe de patients pré-spécifiés (revue radiologique indépendante)

* Non-iléon: estomac, côlon, rectum, appendice, caecum, duodénum, jéjunum, carcinome d’origine primaire inconnue et autre origine gastro-intestinale

LSN: Limite supérieure de la normale

CgA: Chromogranine A

NSE: Enolase spécifique des neurones

Rapport de risque (IC de 95%) du modèle stratifié de Cox

L’analyse intermédiaire pré-planifiée du SE après 101 décès (sur les 191 requis pour l’analyse finale) et 33 mois de suivi a favorisé le bras everolimus; cependant, aucune différence statistiquement significative dans OS n’a été notée (HR = 0.73 [IC 95%: 0.48 à 1.11, p = 0.071]).

Aucune différence dans le délai jusqu’à la détérioration définitive du PS de l’OMS (≥ 1 point) et le temps jusqu’à la détérioration définitive de la qualité de vie (score total FACT-G ≥ 7 points) n’a été observée entre les deux bras.

Carcinome rénal avancé

RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant l’everolimus à 10 mg / jour et le placebo, avec les meilleurs soins de soutien, a été réalisée chez des patients atteints d’un carcinome rénal métastatique. avait progressé pendant ou après le traitement par VEGFR-TKI (inhibiteur du récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) (le sunitinib, le sorafénib ou le sunitinib et le sorafenib). Un traitement antérieur par le bevacizumab et l’interféron α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique du Centre du cancer Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (groupes favorables vs groupes intermédiaires vs défavorables) et anticancéreux antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI antérieurs).

La survie sans progression, documentée à l’aide de RECIST (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) et évaluée par une revue centrale indépendante, en aveugle, était le critère d’évaluation principal. Les paramètres secondaires comprenaient l’innocuité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après une progression radiologique documentée, les patients pouvaient être libérés par l’investigateur: ceux qui avaient été randomisés au placebo pouvaient alors recevoir 10 mg / jour d’everolimus en ouvert. Le Comité indépendant de suivi des données a recommandé la fin de cet essai au moment de la deuxième analyse intermédiaire, le critère principal ayant été atteint.

Au total, 416 patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir Afinitor (n = 277) ou un placebo (n = 139). Les données démographiques étaient bien équilibrées (âge médian regroupé [61 ans, extrêmes 27-85], 78% d’hommes, 88% de sujets caucasiens, nombre de traitements antérieurs VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). La durée médiane du traitement à l’aveugle était de 141 jours (19-451 jours) chez les patients recevant l’évérolimus et de 60 jours (21-295 jours) chez les patients recevant le placebo.

Afinitor était supérieur au placebo pour le critère d’évaluation principal de la survie sans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67% du risque de progression ou de décès (voir le tableau 7 et la figure 5).

Tableau 7 RECORD-1 – Résultats de survie sans progression

Population

n

Afinitor

n = 277

Placebo

n = 139

Rapport de risque (IC 95%)

valeur p

Survie médiane sans progression (mois) (IC à 95%)

Analyse primaire

Tous (examen central indépendant aveugle)

416

4,9

(4,0-5,5)

1,9

(1.8-1.9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001 a

Analyses de soutien / de sensibilité

Tous (examen local par l’enquêteur)

416

5.5

(4.6-5.8)

1,9

(1.8-2.2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001 a

Score pronostique MSKCC (examen central indépendant en aveugle)

Risque favorable

120

5,8

(4,0-7,4)

1,9

(1.9-2.8)

0,31

(0.19-0.50)

<0.0001

Risque intermédiaire

235

4,5

(3.8-5.5)

1.8

(1.8-1.9)

0,32

(0,22-0,44)

<0.0001

Mauvais risque

61

3.6

(1.9-4.6)

1.8

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

un test de log-rank stratifié

Figure 5 RECORD-1 – Courbes de survie sans progression de Kaplan-Meier (revue centrale indépendante)

Les taux de survie sans progression à six mois étaient de 36% pour le traitement par Afinitor, comparativement à 9% pour le placebo.

Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2%) recevant Afinitor, tandis qu’aucune n’a été observée chez les patients recevant le placebo. Par conséquent, l’avantage de survie sans progression reflète principalement la population avec stabilisation de la maladie (correspondant à 67% du groupe de traitement Afinitor).

Aucune différence statistiquement significative liée au traitement dans la survie globale n’a été notée (rapport de risque de 0,87, intervalle de confiance: 0,65-1,17, p = 0,177). Le passage à Afinitor en ouvert après l’évolution de la maladie chez les patients ayant reçu le placebo a contrarié la détection de toute différence de survie globale liée au traitement.

D’autres études

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-commercialisation à bras unique chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement topique avec de la dexaméthasone 0,5 mg / 5 ml de solution buvable sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines). de traitement) aux patients au moment du début du traitement avec Afinitor (10 mg / jour) plus exémestane (25 mg / jour) pour réduire l’incidence et la gravité de la stomatite. L’incidence de la stomatite de grade ≥ 2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L’incidence de la stomatite de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de grade 3 ou 4 n’a été signalé. Le profil d’innocuité global dans cette étude était cohérent avec celui établi pour l’everolimus dans le cadre du complexe oncologique et de la sclérose tubéreuse (TSC), à l’exception d’une fréquence légèrement accrue de candidose buccale qui a été rapportée dans 2,2% (n = 2/92) des patients.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’Afinitor à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, les tumeurs neuroendocriniennes thoraciques et les carcinomes rénaux (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez les patients atteints de tumeurs solides évoluées, les concentrations maximales d’évérolimus (C max ) sont atteintes après un délai médian d’une heure après l’administration quotidienne de 5 et 10 mg d’évérolimus à jeun ou d’une collation légère sans gras. C max est proportionnel à la dose entre 5 et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet alimentaire

Chez les sujets en bonne santé, les repas riches en graisses ont réduit de 22% l’exposition systémique à l’everolimus 10 mg (mesuré par l’ASC) et la concentration plasmatique maximale de C max de 54%. Les repas légers en gras ont réduit l’ASC de 32% et la C max de 42%. Cependant, les aliments n’ont eu aucun effet apparent sur le profil concentration-temps de la phase post-absorption.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui dépend de la concentration dans la gamme de 5 à 5000 ng / ml, est de 17% à 73%. Environ 20% de la concentration d’évérolimus dans le sang total est confinée au plasma chez les patients cancéreux recevant Everolimus 10 mg / jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74% à la fois chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées, Vd était de 191 l pour le compartiment central apparent et de 517 l pour le compartiment périphérique apparent.

Biotransformation

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le principal composant circulant dans le sang humain. Six principaux métabolites de l’évérolimus ont été détectés dans le sang humain, y compris trois métabolites monohydroxylés, deux produits hydrolytiques à cycle ouvert et un conjugué phosphatidylcholine d’everolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez des espèces animales utilisées dans des études de toxicité et ont montré une activité environ 100 fois moindre que l’évérolimus lui-même. Par conséquent, l’évérolimus est considéré comme contribuant à la majorité de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

La clairance orale moyenne (CL / F) de l’évérolimus après une dose quotidienne de 10 mg chez des patients présentant une tumeur solide avancée était de 24,5 l / h. La demi-vie d’élimination moyenne de l’évérolimus est d’environ 30 heures.

Aucune étude d’excrétion spécifique n’a été entreprise chez des patients cancéreux; Cependant, les données sont disponibles à partir des études chez les patients transplantés. Après l’administration d’une dose unique d’évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité a été récupérée dans les fèces, tandis que 5% ont été excrétés dans l’urine. La substance mère n’a pas été détectée dans l’urine ou les fèces.

Pharmacocinétique à l’état d’équilibre

Après l’administration d’évérolimus chez des patients présentant des tumeurs solides avancées, l’ASC 0- était proportionnel à la dose dans l’intervalle de 5 à 10 mg par jour. L’état d’équilibre a été atteint en 2 semaines. C max est proportionnel à la dose entre 5 et 10 mg. t max se produit 1 à 2 heures après l’administration. Il y avait une corrélation significative entre l’ASC 0- et pré-dose concentration à l’état d’équilibre.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l’évérolimus ont été évaluées dans deux études portant sur une seule dose orale de comprimés d’Afinitor chez 8 et 34 sujets ayant une fonction hépatique altérée par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était le double de celle observée chez 8 sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude portant sur 34 sujets ayant une fonction hépatique altérée par rapport aux sujets normaux, on a observé une augmentation de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois de l’exposition (c. -à- d. AUC 0-inf ) chez les sujets légers (Child-Pugh A ), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) hépatique, respectivement.

Les simulations de pharmacocinétique à doses multiples supportent les recommandations posologiques chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique en fonction de leur statut Child-Pugh.

Sur la base des résultats des deux études, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse pharmacocinétique de population de 170 patients présentant des tumeurs solides avancées, aucune influence significative de la clairance de la créatinine (25-178 ml / min) n’a été détectée sur CL / F de l’évérolimus. L’insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine 11-107 ml / min) n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’everolimus chez les patients transplantés.

Patients âgés

Dans une population pharmacokinetic l’évaluation dans les patients cancéreux, aucune influence significative de l’âge (27-85 ans) sur la clairance orale d’everolimus a été détectée.

Ethnicité

La clairance orale (CL / F) est similaire chez les patients atteints de cancer japonais et caucasien avec des fonctions hépatiques similaires. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de la population, la CL / F est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés noirs.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le miniporphe, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes reproducteurs mâles et femelles (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution du contenu en spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces; poumons (augmentation des macrophages alvéolaires) chez les rats et les souris; pancréas (dégranulation et vacuolisation des cellules exocrines chez les singes et miniporcs, respectivement, et dégénérescence des cellules des îlots chez les singes), et yeux (opacités de la ligne de suture antérieure lenticulaire) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation de la lipofuscine liée à l’âge dans l’épithélium tubulaire, augmentation de l’hydronéphrose) et chez la souris (exacerbation des lésions de fond). Il n’y avait aucune indication de toxicité rénale chez les singes ou les miniporcs.

L’évérolimus semble exacerber spontanément les maladies de fond (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie du plasma et du cœur chez les singes, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez les miniporcs, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces résultats ont généralement été observés à des niveaux d’exposition systémique dans la gamme d’exposition thérapeutique ou supérieure, à l’exception des résultats chez les rats, qui sont survenus en dessous de l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la morphologie testiculaire a été affectée à 0,5 mg / kg et plus, et la motilité des spermatozoïdes, le nombre de spermatozoïdes et les taux plasmatiques de testostérone ont diminué à 5 mg / kg. Il y avait des preuves de réversibilité.

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, la fertilité femelle n’a pas été affectée. Cependant, des doses orales d’évérolimus chez des rats femelles ≥ 0,1 mg / kg (environ 4% de l’ASC 0-24 h chez les patients recevant la dose quotidienne de 10 mg) ont entraîné une augmentation de la perte avant l’implantation.

L’évérolimus traversait le placenta et était toxique pour le fœtus. Chez les rats, l’évérolimus a causé une embryotoxicité / foetotoxicité à une exposition systémique inférieure au niveau thérapeutique. Cela s’est manifesté par une mortalité et une réduction du poids fœtal. L’incidence des variations squelettiques et des malformations (par ex. Fente sternale) a été augmentée à 0,3 et 0,9 mg / kg. Chez les lapins, l’embryotoxicité était évidente dans l’augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité couvrant les paramètres pertinents de génotoxicité n’ont montré aucune preuve d’activité clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus jusqu’à 2 ans n’indique aucun potentiel oncogène chez les souris et les rats jusqu’aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxytoluène butylé (E321)

Stéarate de magnésium

Lactose monohydraté

Hypromellose

Crospovidone type A

Lactose anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée aluminium / polyamide / aluminium / PVC contenant 10 comprimés.

Afinitor 2,5 mg comprimés

Paquets contenant 30 ou 90 comprimés.

Afinitor 5 mg comprimés

Paquets contenant 10, 30 ou 90 comprimés.

Afinitor 10 mg comprimés

Paquets contenant 10, 30 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Afinitor 2,5 mg comprimés

EU / 1/09/538/009

EU / 1/09/538/010

Afinitor 5mg comprimés

EU / 1/09/538/001

EU / 1/09/538/003

EU / 1/09/538/007

Afinitor 10mg comprimés

EU / 1/09/538/004

EU / 1/09/538/006

EU / 1/09/538/008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 août 2009

Date du dernier renouvellement: 16 mai 2014

10. Date de révision du texte

08 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM