Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Adempas® 0,5 mg comprimés pelliculés

Adempas® 1 mg comprimés pelliculés

Adempas® 1,5 mg comprimés pelliculés

Adempas® 2 mg comprimés pelliculés

Adempas® 2,5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Adempas 0,5 mg: Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de riociguat.

Adempas 1 mg: Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de riociguat.

Adempas 1,5 mg: Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de riociguat.

Adempas 2 mg: Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de riociguat.

Adempas 2,5 mg: Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de riociguat.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 37,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate),

Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 37,2 mg de lactose (sous forme de monohydrate),

Chaque comprimé pelliculé de 1,5 mg contient 36,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate),

Chaque comprimé pelliculé de 2 mg contient 36,3 mg de lactose (sous forme de monohydrate),

Chaque comprimé pelliculé de 2,5 mg contient 35,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Voir la section 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Adempas est un comprimé pelliculé.

Comprimé de 0,5 mg : Comprimés blancs, ronds, biconvexes de 6 mm, marqués avec la croix de Bayer d’un côté et de 0,5 et un «R» de l’autre.

Comprimé à 1 mg : Comprimé rond, biconvexe, de couleur jaune pâle, de 6 mm, marqué d’un côté avec la croix Bayer et de l’autre côté d’un «R».

Comprimé de 1,5 mg : comprimé jaune-orange, rond, biconvexe de 6 mm, marqué avec la croix Bayer d’un côté et 1,5 comprimé et un «R» de l’autre.

Comprimé de 2 mg : Comprimés de 6 mm de couleur orange pâle, ronds, biconvexes, marqués avec la croix Bayer d’un côté et 2 comprimés et un «R» de l’autre.

Comprimé de 2,5 mg : comprimés rouge-orange, ronds, biconvexes de 6 mm, marqués avec la croix Bayer d’un côté et 2,5 comprimés et un «R» de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC)

Adempas est indiqué pour le traitement des patients adultes avec classe fonctionnelle (FC) II à III de l’OMS avec

• CTEPH inopérable,

• HPTEC persistant ou récurrent après un traitement chirurgical,

améliorer la capacité d’exercice (voir la section 5.1).

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Adempas, en monothérapie ou en association avec des antagonistes des récepteurs de l’endothéline, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec classe fonctionnelle (FC) II à III de l’OMS pour améliorer la capacité d’effort.

L’efficacité a été démontrée dans une population d’HTAP, y compris les étiologies d’HTAP idiopathique ou héritable ou d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’HPTEC ou de l’HTAP.

Posologie

Titration de dose

La dose initiale recommandée est de 1 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à environ 6 à 8 heures d’intervalle (voir rubrique 5.2).

La dose doit être augmentée de 0,5 mg trois fois par jour toutes les deux semaines jusqu’à un maximum de 2,5 mg trois fois par jour, si la pression artérielle systolique est ≥95 mmHg et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension. Chez certains patients atteints d’HTAP, une réponse adéquate sur la distance de marche de 6 minutes (6MWD) peut être atteinte à une dose de 1,5 mg trois fois par jour (voir rubrique 5.1). Si la pression artérielle systolique tombe en dessous de 95 mmHg, la dose doit être maintenue à condition que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension. Si à tout moment au cours de la phase de titration en hausse, la pression artérielle systolique descend en dessous de 95 mmHg et que le patient présente des signes ou des symptômes d’hypotension, la dose actuelle doit être diminuée de 0,5 mg trois fois par jour.

Dose d’entretien

La dose individuelle établie doit être maintenue à moins que des signes et des symptômes d’hypotension se produisent. La dose quotidienne totale maximale est de 7,5 mg, soit 2,5 mg trois fois par jour. Si une dose est manquée, le traitement doit être poursuivi avec la dose suivante comme prévu.

Si non toléré, la réduction de dose devrait être considérée à tout moment.

Aliments

Les comprimés peuvent généralement être pris avec ou sans nourriture. Pour les patients prédisposés à l’hypotension, par mesure de précaution, il est déconseillé d’alterner entre l’administration d’Adempas à jeun et à jeun en raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques maximales de riociguat à jeun par rapport à l’alimentation (voir rubrique 5.2).

Arrêt du traitement

Dans le cas où le traitement doit être interrompu pendant 3 jours ou plus, recommencer le traitement à 1 mg trois fois par jour pendant 2 semaines, et continuer le traitement avec le régime de titration de dose comme décrit ci-dessus.

Transition entre les inhibiteurs de la PDE5 et le riociguat

Arrêter le sildénafil au moins 24 heures ou le tadalafil au moins 48 heures avant d’administrer le riociguat. Cesser le riociguat au moins 24 heures avant d’administrer un inhibiteur de la PDE5. Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d’hypotension après toute transition (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

La titration de dose individuelle au début du traitement permet l’ajustement de la dose aux besoins du patient.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du riociguat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée clinique n’est disponible. Les données non cliniques montrent un effet indésirable sur la croissance osseuse (voir rubrique 5.3). Jusqu’à ce que l’on connaisse mieux les implications de ces résultats, l’utilisation du riociguat chez les enfants et chez les adolescents en croissance doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Population âgée

Chez les patients âgés (65 ans ou plus), le risque d’hypotension est plus élevé et, par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de l’ajustement posologique individuel (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n’ont pas été étudiés et l’utilisation d’Adempas est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ont montré une exposition plus élevée à ce médicament (voir rubrique 5.2). Des précautions particulières doivent être prises lors du titrage individuel de la dose.

Insuffisance rénale

Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) sont limitées et il n’existe aucune donnée pour les patients sous dialyse. Par conséquent, l’utilisation d’Adempas n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <50 – 30 mL / min) ont montré une exposition plus élevée à ce médicament (voir rubrique 5.2). Comme le risque d’hypotension est plus élevé chez les patients atteints d’insuffisance rénale, des précautions particulières doivent être prises lors de l’ajustement posologique individuel.

Les fumeurs

Les fumeurs actuels devraient être avisés d’arrêter de fumer en raison du risque d’une réponse plus faible. Les concentrations plasmatiques de riociguat chez les fumeurs sont réduites par rapport aux non-fumeurs. Une augmentation de la dose quotidienne maximale de 2,5 mg trois fois par jour peut être nécessaire chez les patients qui fument ou commencent à fumer pendant le traitement (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Comprimés broyés

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés entiers, les comprimés Adempas peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau ou des aliments mous tels que la compote de pommes immédiatement avant l’utilisation et administrés par voie orale (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

– Administration concomitante avec des inhibiteurs de la PDE5 (tels que le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil) (voir rubriques 4.2 et 4.5).

– Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

– Co-administration avec des donneurs de nitrates ou d’oxyde nitrique (tels que le nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris des drogues récréatives appelées «poppers» (voir rubrique 4.5).

– Patients présentant une pression artérielle systolique <95 mm Hg au début du traitement.

– Patients atteints d’hypertension pulmonaire associée à des pneumonies interstitielles idiopathiques (PH-IIP) (voir rubrique 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans l’hypertension artérielle pulmonaire, les études sur le riociguat ont été principalement réalisées sous des formes liées à l’HTAP idiopathique ou héritable et à l’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. L’utilisation du riociguat dans d’autres formes d’HTAP non étudiées n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Dans l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, l’endartériectomie pulmonaire est le traitement de choix car il s’agit d’une option potentiellement curative. Selon la pratique médicale standard, l’expertise de l’opérabilité doit être faite avant le traitement par riociguat.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver significativement l’état cardiovasculaire des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD). Par conséquent, l’administration de riociguat à de tels patients n’est pas recommandée. Si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent, la possibilité de PVOD associée doit être envisagée et le traitement par riociguat doit être interrompu.

Saignement des voies respiratoires

Chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire, il existe une probabilité accrue de saignement des voies respiratoires, en particulier chez les patients recevant un traitement anticoagulant. Un suivi attentif des patients prenant des anticoagulants selon la pratique médicale courante est recommandé.

Le risque d’hémorragie respiratoire grave et fatale peut être encore accru sous traitement par le riociguat, notamment en présence de facteurs de risque, tels que les épisodes récents d’hémoptysie grave, y compris ceux traités par embolisation artérielle bronchique. Le Riociguat doit être évité chez les patients ayant des antécédents d’hémoptysie grave ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas de saignement des voies respiratoires, le prescripteur doit évaluer régulièrement le rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement.

Des saignements graves sont survenus chez 2,4% (12/490) des patients sous riociguat par rapport à 0/214 chez les patients sous placebo. Une hémoptysie grave est survenue chez 1% (5/490) des patients prenant du riociguat par rapport à 0/214 chez les patients sous placebo, incluant un événement avec issue fatale. Les événements hémorragiques graves comprenaient également 2 patients avec une hémorragie vaginale, 2 avec hémorragie au site du cathéter et 1 avec hématome sous-dural, hématémèse et hémorragie intra-abdominale.

Hypotension

Riociguat a des propriétés vasodilatatrices qui peuvent entraîner une baisse de la pression artérielle. Avant de prescrire le riociguat, les médecins doivent examiner attentivement si des effets vasodilatateurs peuvent affecter les patients atteints de certaines affections sous-jacentes (par exemple, traitement antihypertenseur ou hypotension au repos, hypovolémie, obstruction sévère de la ventricule gauche ou dysfonction autonome).

Riociguat ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 95 mmHg (voir rubrique 4.3). Les patients âgés de plus de 65 ans présentent un risque accru d’hypotension. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de riociguat chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) sont limitées et il n’existe pas de données pour les patients sous dialyse, par conséquent, le riociguat n’est pas recommandé chez ces patients. Les patients ayant une insuffisance rénale légère et modérée ont été inclus dans les études pivots. Il y a une augmentation de l’exposition au riociguat chez ces patients (voir rubrique 5.2). Il existe un risque plus élevé d’hypotension chez ces patients, des précautions particulières doivent être prises lors de l’ajustement posologique individuel.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C); riociguat est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3). Les données pharmacocinétiques montrent qu’une exposition au riociguat plus élevée a été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) (voir rubrique 5.2). Des précautions particulières doivent être prises lors du titrage individuel de la dose.

Il n’y a pas d’expérience clinique avec le riociguat chez les patients présentant une élévation des aminotransférases hépatiques (> 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) ou avec une bilirubine directe élevée (> 2 fois la LSN) avant le début du traitement; riociguat n’est pas recommandé chez ces patients.

Grossesse / contraception

Adempas est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Par conséquent, les patientes présentant un risque potentiel de grossesse doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.

Les fumeurs

Les concentrations plasmatiques de riociguat chez les fumeurs sont réduites par rapport aux non-fumeurs. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients qui commencent ou arrêtent de fumer pendant le traitement par riociguat (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

• L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs puissants de la cytochrome P450 (CYP) et de la P-glycoprotéine (P-gp) / de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) tels que les antimycosiques azolés (par exemple kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir ) n’est pas recommandé, en raison de l’augmentation prononcée de l’exposition au riociguat (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs puissants du CYP1A1, tels que l’inhibiteur de la tyrosine kinase erlotinib, et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) / protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), comme l’immunosuppresseur cyclosporine A, peut augmenter l’exposition au riociguat (voir rubriques 4.5 et 5.2). Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution. La pression artérielle doit être surveillée et une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du riociguat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée clinique n’est disponible. Les données non cliniques montrent un effet indésirable sur la croissance osseuse (voir rubrique 5.3). Jusqu’à ce que l’on connaisse mieux les implications de ces découvertes, l’utilisation du riociguat chez les enfants et chez les adolescents en croissance devrait être évitée.

Informations sur les excipients

Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 37,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 37,2 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé pelliculé de 1,5 mg contient 36,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé pelliculé de 2 mg contient 36,3 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé pelliculé de 2,5 mg contient 35,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Nitrates

Dans une étude clinique, la dose la plus élevée d’Adempas (2,5 mg comprimés trois fois par jour) a potentialisé l’effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) pris 4 et 8 heures après l’ingestion. Par conséquent, la coadministration d’Adempas avec des donneurs de nitrates ou d’oxyde nitrique (tels que le nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris des médicaments récréatifs appelés «poppers», est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la PDE5

Des études précliniques réalisées sur des modèles animaux ont montré un effet systémique additif sur l’abaissement de la pression artérielle lorsque le riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. Avec des doses plus élevées, des effets additifs sur la pression artérielle systémique ont été observés dans certains cas.

Dans une étude d’interaction exploratoire chez 7 patients atteints d’HTAP sous traitement stable par le sildénafil (20 mg trois fois par jour), des doses uniques de riociguat (0,5 mg et 1 mg séquentiellement) ont montré des effets hémodynamiques additifs. Les doses supérieures à 1 mg de riociguat n’ont pas été étudiées dans cette étude.

Une étude de 12 semaines a été réalisée chez 18 patients atteints d’HTAP sous traitement stable par sildénafil (20 mg trois fois par jour) et de riociguat (1,0 mg à 2,5 mg trois fois par jour) par rapport au sildénafil seul. Dans la partie de l’extension à long terme de cette étude (non contrôlée), l’utilisation concomitante de sildénafil et de riociguat a entraîné un taux élevé d’arrêt du traitement, principalement dû à l’hypotension. Il n’y avait aucune preuve d’un effet clinique favorable de l’association dans la population étudiée.

L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5 (tels que le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil) est contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

RESPITE était une étude non contrôlée de 24 semaines visant à étudier le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints d’HTAP sous inhibiteurs stables de la PDE5. Tous les patients étaient de classe fonctionnelle III de l’OMS et 82% ont reçu un traitement de fond avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ERA). Pour la transition des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, le temps médian sans traitement pour le sildénafil était de 1 jour et pour le tadalafil de 3 jours. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé dans l’étude était comparable à celui observé dans les essais pivots, et aucun événement indésirable grave n’a été signalé pendant la période de transition. Six patients (10%) ont connu au moins un événement clinique aggravant, dont 2 décès non liés à l’étude du médicament. Les modifications par rapport aux valeurs initiales suggèrent des effets bénéfiques chez des patients sélectionnés, par exemple une amélioration des taux de prohormone N-terminale des peptides natriurétiques cérébraux (NT-proBNP) (-347 pg / mL) et de l’OMS FC I / II / III / IV ,% (2/52/46/0), indice cardiaque (+0,3 L / min / m 2 ).

Warfarine / phenprocoumone

Le traitement concomitant du riociguat et de la warfarine n’a pas modifié le temps de prothrombine induit par l’anticoagulant. L’utilisation concomitante de riociguat avec d’autres dérivés de la cumarine (p. Ex. Phenprocoumone) ne devrait pas modifier le temps de prothrombine.

L’absence d’interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et le substrat de la CYP2C9 warfarine a été démontrée in vivo .

L’acide acétylsalicylique

Le riociguat n’a pas potentialisé le temps de saignement causé par l’acide acétylsalicylique ni n’affecté l’agrégation plaquettaire chez l’humain.

Effets d’autres substances sur le riociguat

Le Riociguat est éliminé principalement par l’intermédiaire du métabolisme oxydatif médié par le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), l’excrétion biliaire / fécale directe du riociguat inchangé et l’excrétion rénale du riociguat inchangé par filtration glomérulaire.

In vitro , le kétoconazole, classé comme inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (P-gp), est un inhibiteur de la CYP et de la P-gp / protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) pour le métabolisme et l’excrétion du riociguat ( voir la section 5.2) . L’administration concomitante de 400 mg une fois par jour de kétoconazole a entraîné une augmentation de 150% (allant jusqu’à 370%) de l’ASC moyenne du riociguat et une augmentation de 46% de la C max moyenne. La demi-vie terminale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance corporelle totale a diminué de 6,1 à 2,4 L / h.

Par conséquent, l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP multi-voie et de la P-gp / BCRP, tels que les antimycosiques azolés (par exemple kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir par exemple) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les médicaments fortement inhibiteurs de la P-gp / BCRP tels que la cyclosporine A immunosuppressive doivent être utilisés avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les inhibiteurs des UDP-Glykosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent potentiellement augmenter l’exposition du métabolite riociguat M1, qui est pharmacologiquement actif (activité pharmacologique: 1/10 ème à 1/3 ème du riociguat).

A partir des isoformes CYP recombinantes étudiées in vitro, CYP1A1 a catalysé la formation du métabolite principal du riociguat de la manière la plus efficace. La classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase a été identifiée comme un puissant inhibiteur du CYP1A1, l’erlotinib et le géfitinib ayant la plus forte activité inhibitrice in vitro . Par conséquent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 pourraient entraîner une augmentation de l’exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs (voir rubrique 5.2). Les inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.4).

Riociguat présente une solubilité réduite à pH neutre par rapport au milieu acide. La co-médication de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal supérieur peut conduire à une biodisponibilité orale inférieure.

La co-administration de l’hydroxyde d’aluminium antiacide / hydroxyde de magnésium a réduit l’AUC moyenne du riociguat de 34% et la C max moyenne de 56% (voir rubrique 4.2). Les antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le riociguat.

Le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une diminution de 27% des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de riociguat chez les patients atteints d’HTAP (voir rubriques 4.1 et 5.1).

L’utilisation concomitante de riociguat avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbitone ou le millepertuis) peut également entraîner une diminution de la concentration plasmatique du riociguat.

Fumeur

Chez les fumeurs de cigarettes, l’exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est conseillé aux patients d’arrêter de fumer (voir rubrique 4.2).

Effets du riociguat sur d’autres substances

Le Riociguat et son principal métabolite ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des isoformes majeures du CYP (y compris le CYP 3A4) ou des transporteurs (p. Ex. P-gp / BCRP) in vitro à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Les patientes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par Adempas (voir rubrique 4.3). Le riociguat (2,5 mg trois fois par jour) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol administrés en concomitance à des sujets féminins en bonne santé. Sur la base de cette étude et comme le riociguat n’est pas un inducteur de l’une quelconque des enzymes métaboliques pertinentes, aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec d’autres contraceptifs hormonaux.

Le Riociguat et son principal métabolite sont des inhibiteurs puissants du CYP1A1 in vitro . Par conséquent, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec des co-médicaments qui sont significativement éliminés par la biotransformation médiée par le CYP1A1, comme l’erlotinib ou le granisétron, ne peuvent pas être exclues.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du riociguat chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction et un transfert placentaire (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Adempas est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Adempas.

Allaitement maternel

Aucune donnée sur l’utilisation du riociguat chez les femmes allaitantes n’est disponible. Les données provenant d’animaux indiquent que le riociguat est excrété dans le lait. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, Adempas ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament.

La fertilité

Aucune étude spécifique sur le riociguat chez l’homme n’a été menée pour évaluer les effets sur la fertilité. Dans une étude de toxicité sur la reproduction chez le rat, on a observé une diminution du poids des testicules, mais aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). La pertinence de cette découverte pour les humains est inconnue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Adempas a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés et peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament, avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité d’Adempas a été évaluée dans des études de phase III portant sur 681 patients atteints d’HPTEC et d’HTAP recevant au moins une dose de riociguat (voir rubrique 5.1).

La plupart des réactions défavorables sont provoquées par la relaxation des cellules de muscle lisse dans le système vasculaire ou le tractus gastro-intestinal.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez ≥ 10% des patients traités par Adempas (jusqu’à 2,5 mg trois fois par jour), ont été: céphalées, étourdissements, dyspepsie, œdème périphérique, nausées, diarrhée et vomissements.

Une hémoptysie et une hémorragie pulmonaire graves, y compris des cas mortels, ont été observées chez des patients atteints d’HPTEC ou d’HTAP traités par Adempas (voir rubrique 4.4).

Le profil d’innocuité d’Adempas chez les patients atteints d’HPTEC et d’HTAP semblait similaire. Par conséquent, les effets indésirables observés après 12 et 16 semaines d’études cliniques contrôlées contre placebo sont présentés sous forme de fréquence groupée dans le tableau ci-dessous (voir tableau 1).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec Adempas sont listés dans le tableau ci-dessous par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10) et peu communes (≥ 1/1 000 à <1/100).

Tableau 1: Effets indésirables rapportés avec Adempas dans les études de phase III

MedDRA

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Infections et infestations

Gastro-entérite

Sang et les troubles du système lymphatique

Anémie (y compris les paramètres de laboratoire respectifs)

Troubles du système nerveux

Vertiges,

Mal de tête

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles vasculaires

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hémoptysie,

Épistaxis,

Congestion nasale

Hémorragie pulmonaire *

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie,

La diarrhée,

La nausée,

Vomissement

Gastrite,

Reflux gastro-oesophagien,

Dysphagie,

Douleurs gastro-intestinales et abdominales,

Constipation,

Distension abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème périphérique

* Une hémorragie pulmonaire mortelle a été signalée dans des études de prolongation à long terme non contrôlées

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Un surdosage par inadvertance avec des doses quotidiennes totales de 9 à 25 mg de riociguat entre 2 et 32 jours a été rapporté. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés à des doses plus faibles (voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins.

En cas d’hypotension prononcée, un soutien cardiovasculaire actif peut être nécessaire.

Sur la base de la forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat ne devrait pas être dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antihypertenseurs pour l’hypertension artérielle pulmonaire,

Code ATC: C02KX05

Mécanisme d’action

Riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC), une enzyme dans le système cardiopulmonaire et le récepteur de l’oxyde nitrique (NO). Lorsque NO se lie à sGC, l’enzyme catalyse la synthèse de la molécule de signalisation guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intra-cellulaire joue un rôle important dans la régulation des processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l’inflammation.

L’hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, à une synthèse altérée du NO et à une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-cGMP.

Riociguat a un double mode d’action. Il sensibilise sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Riociguat stimule aussi directement le CGS indépendamment du NO.

Riociguat restaure la voie NO-sGC-cGMP et conduit à une augmentation de la production de GMPc.

Effets pharmacodynamiques

Riociguat restaure la voie NO-sGC-cGMP entraînant une amélioration significative de l’hémodynamique vasculaire pulmonaire et une augmentation de la capacité d’exercice.

Il existe une relation directe entre la concentration plasmatique du riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.

Efficacité clinique et sécurité

Efficacité chez les patients avec CTEPH

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multinationale et contrôlée par placebo (CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes atteints d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable (CTEPH) (72%) ou persistante ou récidivante après endartériectomie pulmonaire ( PEA, 28%). Pendant les 8 premières semaines, le riociguat a été titré toutes les 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d’hypotension jusqu’à la dose individuelle optimale (0,5 mg à 2,5 mg trois fois par jour) qui a été maintenu pendant 8 semaines . Le critère d’évaluation principal de l’étude était le changement ajusté par rapport au placebo par rapport à la distance de marche de 6 minutes (6MWD) lors de la dernière visite (semaine 16).

Lors de la dernière visite, l’augmentation de 6MWD chez les patients traités par riociguat était de 46 m (intervalle de confiance à 95%: 25 m à 67 m, p <0,0001), par rapport au placebo. Les résultats étaient cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse ITT, voir tableau 2).

Tableau 2: Effets de riociguat sur 6MWD dans CHEST-1 lors de la dernière visite

Population totale de patients

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 88)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

342

[82]

356

[75]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

39

[79]

-6

[84]

Différence ajustée au placebo (m)

IC à 95%, [valeur p]

46

25 à 67 [<0.0001]

Population de patients FC III

Riociguat

(n = 107)

Placebo

(n = 60)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

326

[81]

345

[73]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

38

[75]

-17

[95]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

56

29 à 83

Population de patients FC II

Riociguat

(n = 55)

Placebo

(n = 25)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

387

[59]

386

[64]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

45

[82]

20

[51]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

25

-10 à 61

Population de patients inopérables

Riociguat

(n = 121)

Placebo

(n = 68)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

335

[83]

351

[75]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

44

[84]

-8

[88]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

54

29 à 79

Population de patients avec CTEPH post-PEA

Riociguat

(n = 52)

Placebo

(n = 20)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

360

[78]

374

[72]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

27

[68]

1.8

[73]

Différence placebo-ajustée (m)

95% CI

27

-10 à 63

L’amélioration de la capacité d’effort s’est accompagnée d’une amélioration de plusieurs paramètres secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats étaient en accord avec des améliorations des paramètres hémodynamiques supplémentaires.

Tableau 3: Effets du riociguat sur CHEST-1 sur le PVR, le NT-proBNP et la classe fonctionnelle de l’OMS lors de la dernière visite

PVR

Riociguat

(n = 151)

Placebo

(n = 82)

Ligne de base (dyn · s · cm -5 )

[DAKOTA DU SUD]

790,7

[431.6]

779,3

[400.9]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (dyn · s · cm -5 )

[DAKOTA DU SUD]

-225.7

[247.5]

23,1

[273.5]

Différence ajustée par placebo (dyn · s · cm -5 )

IC à 95%, [valeur p]

-246,4

-303.3 à -189.5 [<0.0001]

NT-proBNP

Riociguat

(n = 150)

Placebo

(n = 73)

Référence (ng / L)

[DAKOTA DU SUD]

1508.3

[2337.8]

1705.8

[2567.2]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (ng / L)

[DAKOTA DU SUD]

-290.7

[1716.9]

76,4

[1446.6]

Différence ajustée au placebo (ng / L)

IC à 95%, [valeur p]

-444.0

-843.0 à -45.0 [<0.0001]

Changement dans la classe fonctionnelle de l’OMS

Riociguat

(n = 173)

Placebo

(n = 87)

Amélioré

57 (32,9%)

13 (14,9%)

Stable

107 (61,8%)

68 (78,2%)

Détérioré

9 (5,2%)

6 (6,9%)

valeur p

0,0026

PVR = résistance vasculaire pulmonaire

Les événements indésirables menant à l’abandon se sont produits à une fréquence similaire dans les deux groupes de traitement (riociguat dose individuelle titration (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9%, le placebo, 2,3%).

Traitement à long terme

Une étude d’extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients ayant complété CHEST-1. Dans CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individualisée allant jusqu’à 2,5 mg trois fois par jour. Le changement moyen de 6MWD de la ligne de base à la semaine 12 (dernière observation jusqu’à la semaine 12) dans CHEST-2 (28 semaines à l’étude pour CHEST-1 + CHEST-2) était de 57 m dans le groupe riociguat et m dans l’ancien groupe placebo. Les améliorations de 6MWD ont persisté à 2 ans dans CHEST-2. Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales pour la population totale (N = 237) était de 57 m à 6 mois (n = 218), 51 m à 9 mois (n = 219), 52 m à 12 mois (n = 209) et 48 m à 24 mois (n = 193).

La probabilité de survie à 1 an était de 97%, à 2 ans 93% et à 3 ans 89%. La survie chez les patients de la classe fonctionnelle II de l’OMS à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 97%, 94% et 90% et de 97%, 93% et 88% pour les patients de la classe fonctionnelle III de l’OMS.

Efficacité chez les patients avec HTAP

Une étude randomisée, en double aveugle, multinationale, contrôlée par placebo, de phase III (PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes atteints d’HTAP (titrage individuel de riociguat jusqu’à 2,5 mg trois fois par jour: n = 254, placebo: n = 126, riociguat titrage de dose «plafonné» (CT) jusqu’à 1,5 mg (bras de dose exploratoire, pas de tests statistiques effectués, n = 63)). Les patients étaient naïfs de traitement (50%) ou prétraités avec ERA (43%) ou un analogue de la prostacycline (inhalation (iloprost), oral (beraprost) ou sous-cutané (treprostinil), 7%) et avaient été diagnostiqués avec idiopathique ou HAP héréditaire (63,4%), HAP associée à une maladie du tissu conjonctif (25,1%) et une cardiopathie congénitale (7,9%).

Au cours des 8 premières semaines, le riociguat a été titré toutes les 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d’hypotension jusqu’à la dose individuelle optimale (de 0,5 mg à 2,5 mg trois fois par jour). semaines. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le changement ajusté au placebo par rapport à la valeur initiale de 6MWD lors de la dernière visite (semaine 12).

Lors de la dernière visite, l’augmentation de 6MWD avec titrage individuel de riociguat (IDT) était de 36 m (IC 95%: 20 m à 52 m, p <0,0001) par rapport au placebo. Les patients naïfs de traitement (n = 189) se sont améliorés de 38 m et les patients prétraités (n = 191) de 36 m (analyse ITT, voir tableau 4). D’autres analyses exploratoires en sous-groupes ont révélé un effet du traitement de 26 m (IC 95%: 5 m à 46 m) chez les patients prétraités par ERA (n = 167) et un effet thérapeutique de 101 m (IC 95%: 27 m 176 m) chez des patients prétraités avec des analogues de la prostacycline (n = 27).

Tableau 4: Effets du riociguat sur 6MWD dans PATENT-1 lors de la dernière visite

Population totale de patients

Riociguat IDT

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat CT

(n = 63)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

361

[68]

368

[75]

363

[67]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

30

[66]

-6

[86]

31

[79]

Différence ajustée au placebo (m)

IC à 95%, [valeur p]

36

20 à 52 [<0.0001]

Patients FC III

Riociguat IDT

(n = 140)

Placebo

(n = 58)

Riociguat CT

(n = 39)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

338

[70]

347

[78]

351

[68]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

31

[64]

-27

[98]

29

[94]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

58

35 à 81

Patients FC II

Riociguat IDT

(n = 108)

Placebo

(n = 60)

Riociguat CT

(n = 19)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

392

[51]

393

[61]

378

[64]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

29

[69]

19

[63]

43

[50]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

dix

-11 à 31

Population de patients naïfs de traitement

Riociguat IDT

(n = 123)

Placebo

(n = 66)

Riociguat CT

(n = 32)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

370

[66]

360

[80]

347

[72]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

32

[74]

-6

[88]

49

[47]

Différence ajustée au placebo (m)

95% CI

38

14 à 62

Population de patients prétraités

Riociguat IDT

(n = 131)

Placebo

(n = 60)

Riociguat CT

(n = 31)

Baseline (m)

[DAKOTA DU SUD]

353

[69]

376

[68]

380

[57]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (m)

[DAKOTA DU SUD]

27

[58]

-5

[83]

12

[100]

Différence placebo-ajustée (m)

95% CI

36

15 à 56

L’amélioration de la capacité d’effort s’est accompagnée d’une amélioration constante de plusieurs paramètres secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats étaient en accord avec des améliorations des paramètres hémodynamiques supplémentaires (voir le tableau 5).

Tableau 5: Effets du riociguat sur PATENT-1 sur PVR et NT-proBNP lors de la dernière visite

PVR

Riociguat IDT

(n = 232)

Placebo

(n = 107)

Riociguat CT

(n = 58)

Ligne de base (dyn · s · cm -5 )

[DAKOTA DU SUD]

791

[452.6]

834.1

[476.7]

847,8

[548.2]

Changement moyen de la ligne de base PVR (dyn · s · cm -5 )

[DAKOTA DU SUD]

-223

[260.1]

-8,9

[316.6]

-167,8

[320.2]

Différence ajustée par placebo (dyn · s · cm -5 )

IC à 95%, [valeur p]

-225.7

-281.4 à -170.1 [<0.0001]

NT-proBNP

Riociguat IDT

(n = 228)

Placebo

(n = 106)

Riociguat CT

(n = 54)

Référence (ng / L)

[DAKOTA DU SUD]

1026.7

[1799.2]

1228.1

[1774.9]

1189.7

[1404.7]

Changement moyen par rapport à la ligne de base (ng / L)

[DAKOTA DU SUD]

-197,9

[1721.3]

232,4

[1011.1]

-471.5

[913.0]

Différence ajustée au placebo (ng / L)

IC à 95%, [valeur p]

-431.8

-781.5 à -82.1 [<0.0001]

Changement dans la classe fonctionnelle de l’OMS

Riociguat IDT

(n = 254)

Placebo

(n = 125)

Riociguat CT

(n = 63)

Amélioré

53 (20,9%)

18 (14,4%)

15 (23,8%)

Stable

192 (75,6%)

89 (71,2%)

43 (68,3%)

Détérioré

9 (3,6%)

18 (14,4%)

5 (7,9%)

valeur p

0,0033

Les patients traités par le Riociguat ont présenté un délai important avant l’aggravation clinique par rapport aux patients traités par placebo (p = 0,0046; test de stratification du log-rank) (voir tableau 6).

Tableau 6: Effets du riociguat sur PATENT-1 sur les événements d’aggravation clinique

Évènements cliniques qui s’aggravent

Riociguat IDT

(n = 254)

Placebo

(n = 126)

Riociguat CT

(n = 63)

Les patients présentant une aggravation clinique

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

Décès

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Hospitalisations dues à l’HTP

1 (0,4%)

4 (3,2%)

0

Diminution de 6MWD en raison de PH

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

Aggravation persistante de la classe fonctionnelle en raison de l’HTP

0

1 (0,8%)

0

Début du nouveau traitement de l’HTP

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Les patients traités par riociguat ont montré une amélioration significative du score de dyspnée de Borg CR 10 (changement moyen par rapport à la ligne de base (SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p = 0,0022).

Les effets indésirables menant à l’arrêt du traitement ont été moins fréquents dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat IDT 1,0-2,5 mg, 3,1%, riociguat CT 1,6%, placebo, 7,1%).

Traitement à long terme

Une étude d’extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients ayant terminé PATENT-1 à la date limite. Dans le brevet PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individualisée allant jusqu’à 2,5 mg trois fois par jour. Le changement moyen de 6MWD de la ligne de base à la semaine 12 (dernière observation jusqu’à la semaine 12) dans PATENT-2 (24 semaines à l’étude pour PATENT-1 + PATENT-2) était de 52 m dans l’ancien groupe 1,0-2,5 mg riociguat, 45 m dans l’ancien groupe placebo et 52 m dans l’ancien groupe riociguat de 1,0-1,5 mg. Les améliorations de 6MWD ont persisté à 2 ans dans PATENT-2. Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales pour la population totale (N = 396) était de 53 m à 6 mois (n = 366), 52 m à 9 mois (n = 354), 50 m à 12 mois (n = 351) et 46 m à 24 mois (n = 316).

La probabilité de survie à 1 an était de 97%, à 2 ans 93% et à 3 ans 88%. La survie des patients de la classe fonctionnelle II de l’OMS à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 98%, 96% et 93%, et de 96%, 91% et 84% pour les patients de la classe fonctionnelle III de l’OMS.

Patients atteints d’hypertension pulmonaire associée à des pneumonies interstitielles idiopathiques (PH-IIP)

Une étude de phase II randomisée, en double aveugle contre placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du riociguat chez des patients atteints d’hypertension pulmonaire symptomatique associée à des pneumonies interstitielles idiopathiques (PH-IIP) a été interrompue prématurément. mortalité et effets indésirables graves chez les patients traités par riociguat et un manque d’efficacité. Plus de patients prenant du riociguat sont décédés (11% vs 4%) et ont eu des événements indésirables graves (37% vs 23%) pendant la phase principale. Dans l’extension à long terme, plus de patients qui sont passés du groupe placebo au riociguat (21%) sont décédés que ceux qui ont continué dans le groupe riociguat (3%).

Le Riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire associée à des pneumonies interstitielles idiopathiques (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Adempas dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypertension pulmonaire.

Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C max ) apparaissent 1-1,5 heures après l’ingestion du comprimé. L’ingestion avec de la nourriture a réduit légèrement l’ASC du riociguat, la C max a été réduite de 35%.

La biodisponibilité (ASC et Cmax) est comparable pour Adempas administré par voie orale sous la forme d’un comprimé broyé en suspension dans de la compote de pommes ou dans de l’eau par rapport à un comprimé entier (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques chez l’homme est élevée à environ 95%, l’albumine sérique et la glycoprotéine alpha-1 étant les principaux composants de liaison. Le volume de distribution est modéré avec un volume de distribution à l’état stable d’environ 30 L.

Biotransformation

La N-déméthylation, catalysée par le CYP1A1, le CYP3A4, le CYP3A5 et le CYP2J2, est la principale voie de biotransformation du riociguat conduisant à son principal métabolite actif circulant M-1 (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 du riociguat) qui est métabolisé N-glucuronide pharmacologiquement inactif.

Le CYP1A1 catalyse la formation du principal métabolite du riociguat dans le foie et les poumons et est connu pour être inductible par les hydrocarbures aromatiques polycycliques qui, par exemple, sont présents dans la fumée de cigarette.

Élimination

Le riociguat total (composé d’origine et métabolites) est excrété par les voies rénale (33-45%) et biliaire / fécale (48-59%). Environ 4 à 19% de la dose administrée ont été excrétés sous forme de riociguat inchangé par les reins. Environ 9 à 44% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme de riociguat inchangé dans les fèces.

Basé sur des données in vitro, le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Avec une clairance systémique d’environ 3 à 6 L / h, le riociguat peut être classé comme un médicament à faible clearance. La demi-vie d’élimination est d’environ 7 heures chez les sujets en bonne santé et d’environ 12 heures chez les patients.

Linéarité

La pharmacocinétique de Riociguat est linéaire de 0,5 à 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l’exposition au riociguat (ASC) pour toutes les doses est d’environ 60%.

Populations spéciales

Le genre

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative due au sexe dans l’exposition au riociguat.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée pour étudier la pharmacocinétique du riociguat chez les patients pédiatriques.

Population âgée

Les patients âgés (65 ans et plus) présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients plus jeunes, les ASC moyennes étant supérieures d’environ 40% chez les personnes âgées, principalement en raison d’une clairance rénale et totale (apparente) réduite.

Différences interethniques

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence interethnique pertinente.

Différentes catégories de poids

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative en raison du poids de l’exposition au riociguat.

Insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) présentant une insuffisance hépatique légère (classée comme Child Pugh A), l’ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 35% par rapport aux témoins sains, ce qui est dans la variabilité intra-individuelle normale. Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child Pugh B), l’ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51% par rapport aux témoins sains. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classée comme Child Pugh C).

Les patients avec ALT> 3 x LSN et bilirubine> 2 x LSN n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Dans l’ensemble, les valeurs moyennes d’exposition à la dose et au poids normalisées pour le riociguat étaient plus élevées chez les sujets insuffisants rénaux que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes du principal métabolite étaient plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale que chez les sujets en bonne santé. Chez les individus non-fumeurs avec légère (clairance de la créatinine 80-50 mL / min), modérée (clairance de la créatinine <50-30 mL / min) ou sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) insuffisance rénale, concentrations plasmatiques de riociguat (ASC) ont été augmentés de 53%, 139% ou 54%, respectivement.

Les données chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 mL / min sont limitées et il n’y a pas de données pour les patients sous dialyse.

En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, le riociguat ne devrait pas être dialysable.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque spécifique pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogénicité.

Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement dus à l’activité pharmacodynamique exagérée du riociguat (effets relaxants des muscles lisses et hémodynamiques).

Chez les rats en croissance, juvéniles et adolescents, des effets sur la formation osseuse ont été observés. Chez les rats juvéniles, les modifications ont consisté en un épaississement de l’os trabéculaire et en une hyperostose et un remodelage de l’os métaphysaire et diaphysaire, tandis que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été observée. Aucun effet de ce type n’a été observé chez les rats adultes.

Dans une étude sur la fertilité chez le rat, on a observé une diminution du poids des testicules à une exposition systémique d’environ 7 fois l’exposition humaine, alors qu’aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été observé. Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction du riociguat. Chez le rat, un taux accru de malformation cardiaque a été observé ainsi qu’un taux de gestation réduit en raison d’une résorption précoce à une exposition systémique maternelle d’environ 7 fois l’exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). Chez les lapins, à partir d’une exposition systémique d’environ 3 fois l’exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour), un avortement et une toxicité fœtale ont été observés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

cellulose microcristalline

Crospovidone

hypromellose

stéarate de magnésium

lactose monohydraté

laurylsulfate de sodium

Film-coat *:

hydroxypropylcellulose

hypromellose

propylène glycol

dioxyde de titane (E 171)

* oxyde de fer jaune (E 172)

* oxyde de fer rouge (E 172)

(en comprimés de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg et 2,5 mg seulement)

(en comprimés de 2 mg et de 2,5 mg seulement)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PP / feuille d’aluminium blister.

Conditionnement: 42, 84, 90 ou 294 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Adempas 0,5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/907/001

EU / 1/13/907/002

EU / 1/13/907/003

EU / 1/13/907/016

Adempas 1 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/907/004

EU / 1/13/907/005

EU / 1/13/907/006

EU / 1/13/907/017

Adempas 1,5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/907/007

EU / 1/13/907/008

EU / 1/13/907/009

EU / 1/13/907/018

Adempas 2 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/907/010

EU / 1/13/907/011

EU / 1/13/907/012

EU / 1/13/907/019

Adempas 2,5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/907/013

EU / 1/13/907/014

EU / 1/13/907/015

EU / 1/13/907/020

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 mars 2014

10. Date de révision du texte

07 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

SPC.ADP.18.UK.6243-II-023