Adasuve 9.1 mg poudre pour inhalation, pré-distribué


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1. Nom du médicament

ADASUVE 9.1 mg poudre pour inhalation, pré-distribué

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque inhalateur à dose unique contient 10 mg de loxapine et administre 9,1 mg de loxapine.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour inhalation, pré-distribuée (poudre pour inhalation).

Dispositif blanc avec une embouchure à une extrémité et une languette de traction dépassant de l’autre extrémité.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

ADASUVE est indiqué pour le contrôle rapide de l’agitation légère à modérée chez les patients adultes atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les patients doivent recevoir un traitement régulier immédiatement après le contrôle des symptômes d’agitation aiguë.

4.2 Posologie et mode d’administration

ADASUVE ne doit être administré en milieu hospitalier que sous la supervision d’un professionnel de la santé.

Un traitement bronchodilatateur bêta-agoniste à courte durée d’action devrait être disponible pour le traitement d’éventuels effets secondaires respiratoires graves (bronchospasme).

Posologie

La dose initiale recommandée d’ADASUVE est de 9,1 mg. Une deuxième dose peut être administrée après 2 heures, si nécessaire. Pas plus de deux doses doivent être administrées.

Une dose plus faible de 4,5 mg peut être administrée si la dose de 9,1 mg n’a pas été préalablement tolérée par le patient ou si le médecin décide qu’une dose plus faible est plus appropriée.

Le patient devrait être observé pendant la première heure après chaque dose pour les signes et les symptômes de bronchospasm.

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité d’ADASUVE chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Insuffisance rénale et / ou hépatique

ADASUVE n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune donnée disponible

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’ADASUVE chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Utilisation par inhalation. Le produit est emballé dans une pochette scellée.

Si nécessaire, le produit est retiré de la poche. Une fois la languette retirée, un voyant vert s’allume pour indiquer que le produit est prêt à l’emploi (Remarque: le produit doit être utilisé dans les 15 minutes suivant le retrait de la languette). Pour administrer le médicament, le patient inspire profondément à travers l’embout buccal. Une fois l’inhalation terminée, le patient retire l’embouchure de la bouche et retient sa respiration brièvement. Le médicament a été délivré lorsque le voyant vert s’éteint. L’extérieur de l’appareil peut devenir chaud pendant l’utilisation. C’est normal.

Pour des instructions complètes sur l’utilisation d’ADASUVE, voir les informations pour la section des professionnels de la santé de la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’amoxapine.

Patients présentant des signes / symptômes respiratoires aigus (p. Ex. Respiration sifflante) ou atteints d’une maladie des voies aériennes active (p. Ex. Patients souffrant d’asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO]) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation correcte de l’inhalateur ADASUVE est importante pour l’administration de la dose complète de loxapine.

Les professionnels de la santé doivent s’assurer que le patient utilisera l’inhalateur correctement.

ADASUVE peut avoir une efficacité limitée lorsque les patients prennent des médicaments concomitants, principalement d’autres antipsychotiques.

Bronchospasme

Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo chez des sujets souffrant d’asthme ou de MPOC, un bronchospasme a été très fréquemment observé. Quand il s’est produit, il a été généralement rapporté dans les 25 minutes après l’administration. Par conséquent, les patients recevant ADASUVE doivent être observés de façon appropriée après l’administration. ADASUVE n’a pas été étudié chez des patients présentant d’autres formes de maladie pulmonaire. Si un bronchospasme survient après un traitement par ADASUVE, il peut être traité par un bronchodilatateur bêta-agoniste à action brève, par exemple le salbutamol (voir rubriques 4.2 et 4.8). ADASUVE ne doit pas être ré-administré aux patients présentant des signes / symptômes respiratoires (voir rubrique 4.3).

Hypoventilation

Compte tenu des principaux effets du système nerveux central (SNC) de la loxapine, ADASUVE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance respiratoire, comme les patients hypovigilants ou les patients souffrant de dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres médicaments à action centrale, par exemple anxiolytiques. antipsychotiques, hypnotiques, opiacés, etc. (voir rubrique 4.5).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

ADASUVE n’a pas été étudié chez les patients âgés, y compris ceux atteints de psychose liée à la démence. Des études cliniques portant sur des médicaments antipsychotiques atypiques et classiques ont démontré que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. ADASUVE n’est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Symptômes extrapyramidaux

Les symptômes extrapyramidaux (y compris la dystonie aiguë) sont des effets de classe connus pour les antipsychotiques. ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par loxapine, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Ces symptômes peuvent empirer temporairement ou peuvent même survenir après l’arrêt du traitement.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental et des signes d’instabilité autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes et symptômes révélateurs de SMN ou présente une fièvre élevée inexpliquée sans manifestation clinique supplémentaire de SMN, ADASUVE doit être interrompu.

Hypotension

Une hypotension légère a été signalée lors d’essais à court terme (24 heures) contrôlés par placebo chez des patients agités recevant ADASUVE. Si un traitement vasopresseur est nécessaire, la noradrénaline ou la phényléphrine est préférée. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension dans le cadre du blocage partiel des alpha-adrénocepteurs induit par la loxapine (voir rubrique 4.5).

Cardiovasculaire

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’ADASUVE chez les patients présentant des maladies cardiovasculaires sous-jacentes. ADASUVE n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou des conditions prédisposant à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseurs). ).

Intervalle QT

L’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT ne semble pas être associé à des doses uniques et répétées d’ADASUVE. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’ADASUVE chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi que lors d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT. Le risque potentiel d’allongement de l’intervalle QTc dû à l’interaction avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc est inconnu.

Saisies / convulsions

Loxapine doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs, car il abaisse le seuil convulsif. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de la loxapine par voie orale à des doses antipsychotiques, et peuvent survenir chez des patients épileptiques même en maintenant un traitement médicamenteux anticonvulsivant de routine (voir rubrique 4.5).

Activité anticholinergique

En raison de son action anticholinergique, ADASUVE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un glaucome ou présentant une tendance à la rétention urinaire, en particulier en cas d’administration concomitante de médicaments antiparkinsoniens de type anticholinergique.

Intoxication ou maladie physique (delirium)

L’innocuité et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une agitation due à une intoxication ou à une maladie physique (délire). ADASUVE doit être utilisé avec précaution chez les patients en état d’ébriété ou de délire (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de benzodiazépines ou d’autres hypnosédatifs ou de dépresseurs respiratoires peut être associée à une sédation excessive et à une dépression respiratoire ou à une insuffisance respiratoire. Si un traitement par benzodiazépine est jugé nécessaire en plus de la loxapine, il faut surveiller la sédation excessive et l’hypotension orthostatique chez les patients.

Une étude de loxapine inhalée et de 1 mg de lorazépam administré par voie intramusculaire n’a trouvé aucun effet significatif sur la fréquence respiratoire, l’oxymétrie de pouls, la tension artérielle ou la fréquence cardiaque par rapport à l’un ou l’autre médicament administré seul. Des doses plus élevées de lorazépam n’ont pas été étudiées. Les effets de la combinaison sur la sédation semblaient être additifs.

Possibilité pour ADASUVE d’affecter d’autres médicaments

La loxapine ne devrait pas causer d’interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) ou glucuronidés par les uridine 5′-diphosphoglucuronosyl transférases (UGT).

La prudence est recommandée lorsque la loxapine est associée à d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, par exemple phénothiazines ou butyrophénones, clozapine, tricycliques ou inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), tramadol, méfloquine (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro ont indiqué que la loxapine n’était pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais inhibait la P-gp. Cependant, aux concentrations thérapeutiques, il ne devrait pas inhiber le transport d’autres médicaments à médiation par la P-gp d’une manière cliniquement significative.

Étant donné les principaux effets de la loxapine sur le SNC, ADASUVE doit être utilisé avec prudence en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments à action centrale, par exemple anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, hypnotiques, opiacés, etc. (avec des médicaments prescrits ou illicites) n’a pas été évalué. La loxapine peut provoquer une dépression respiratoire sévère en cas d’association avec d’autres dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.4).

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter ADASUVE

La loxapine est un substrat pour les mono-oxygénases contenant des flavines (FMO) et pour plusieurs isoenzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le risque d’interactions métaboliques causées par un effet sur une isoforme individuelle est limité. Des précautions doivent être prises chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, en particulier si le médicament concomitant inhibe ou induit plusieurs des enzymes impliquées dans le métabolisme de la loxapine. De tels médicaments peuvent modifier l’efficacité et la sécurité d’ADASUVE de manière irrégulière. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP1A2 (p. Ex. Fluvoxamine, ciprofloxacine, énoxacine, propranolol et refecoxib) doit être évitée, si possible.

Adrénaline

L’administration concomitante de loxapine et d’adrénaline peut entraîner une aggravation de l’hypotension (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les nouveau-nés exposés de façon répétée aux antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, le suivi des nouveau-nés devrait être envisagé. ADASUVE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

L’étendue de l’excrétion de la loxapine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Cependant, il a été démontré que la loxapine et ses métabolites sont transportés dans le lait des chiens en lactation. Les patients doivent être avisés de ne pas allaiter pendant 48 heures après avoir reçu de la loxapine et de jeter le lait produit entre-temps.

La fertilité

Aucune donnée humaine spécifique de loxapine sur la fertilité n’est disponible. On sait que chez les humains, un traitement à long terme par des antipsychotiques peut entraîner une perte de libido et d’aménorrhée. Chez la rate, des effets sur la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADASUVE a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison du risque de sédation / somnolence, de fatigue ou de vertiges, les patients ne doivent pas utiliser de machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, avant d’être raisonnablement sûrs que la loxapine ne les a pas lésés (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables à partir des données cliniques repose sur deux études cliniques de phase 3 et de phase 2A à court terme (24 heures) contrôlées par placebo portant sur 524 patients adultes présentant une agitation associée à la schizophrénie (dont 27 patients schizo-affectifs) ou bipolaires. trouble, traité avec ADASUVE 4,5 mg (265 patients) ou ADASUVE 9,1 mg (259 patients).

Dans des études chez des patients agités, le bronchospasme était un effet indésirable rare, mais grave, alors que chez les sujets atteints de bronchospasmes actifs, un bronchospasme était fréquemment rapporté et nécessitait souvent un traitement par un bronchodilatateur bêta-agoniste à action brève. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par ADASUVE étaient la dysgueusie, la sédation / somnolence et les vertiges (les étourdissements étaient plus fréquents après un traitement par placebo que par le traitement par loxapine).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont classées en utilisant la convention suivante: Très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Tableau 1: Réactions indésirables

Classification des organes du système MedDRA

Troubles du système nerveux

Très commun: sédation / somnolence

Fréquent: vertiges

Peu fréquent: dystonie, dyskinésie, oculogyration, tremblement, akathisie / agitation

Troubles vasculaires

Peu fréquent: hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: irritation de la gorge

Peu fréquent: bronchospasme (y compris essoufflement)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun: dysgueusie

Fréquent: bouche sèche

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: fatigue

Description des effets indésirables sélectionnés

Bronchospasme

Dans les essais à court terme (24 heures) contrôlés contre placebo chez des patients présentant une agitation associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire sans maladie des voies aériennes active, un bronchospasme (incluant des cas de respiration sifflante, d’essoufflement ou de toux) était rare chez les patients traités avec ADASUVE. . Cependant, dans des essais cliniques contrôlés contre placebo chez des sujets présentant un asthme persistant léger à modéré ou une BPCO modérée à sévère, des effets indésirables de bronchospasme ont été rapportés très fréquemment. La plupart de ces événements sont survenus dans les 25 minutes suivant l’administration du médicament, étaient de sévérité légère à modérée et pouvaient être soulagés par un bronchodilatateur inhalé.

Effets indésirables observés lors de l’utilisation chronique de la loxapine par voie orale

En cas d’administration orale chronique de loxapine, les effets indésirables signalés comprennent la sédation et la somnolence; symptômes extrapyramidaux (p. ex. tremblements, akathisie, rigidité et dystonie); effets cardiovasculaires (p. ex., tachycardie, hypotension, hypertension, hypotension orthostatique, sensation de tête légère et syncope); effets anticholinergiques (p. ex. yeux secs, vision floue et rétention urinaire).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du programme de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage d’ADASUVE n’a été rapporté dans les études cliniques.

Symptômes

En cas de surdosage accidentel, les signes et les symptômes dépendront du nombre d’unités prises et de la tolérance individuelle du patient. Comme on peut s’y attendre des effets pharmacologiques de la loxapine, les signes cliniques peuvent aller d’une légère dépression du système nerveux central et du système cardiovasculaire à une hypotension profonde, une dépression respiratoire et une perte de connaissance (voir rubrique 4.4). La possibilité d’apparition de symptômes extrapyramidaux et / ou convulsifs doit être gardée à l’esprit. Un échec rénal après un surdosage oral de loxapine a également été rapporté.

La gestion

Le traitement du surdosage est essentiellement symptomatique et favorable. Une hypotension sévère pourrait répondre à l’administration de noradrénaline ou de phényléphrine. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car son utilisation chez un patient présentant un blocage adrénergique partiel peut abaisser davantage la tension artérielle (voir rubriques 4.4 et 4.5). Les réactions extrapyramidales sévères doivent être traitées avec des médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques ou du chlorhydrate de diphenhydramine, et un traitement anticonvulsivant doit être initié comme indiqué. Les mesures supplémentaires incluent l’oxygène et les fluides intraveineux.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, antipsychotiques; Code ATC: N05AH01

Il est proposé que l’efficacité de la loxapine soit médiée par un antagonisme de haute affinité des récepteurs de la dopamine D2 et des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A. La loxapine se lie aux récepteurs noradrénergiques, histaminergiques et cholinergiques, et son interaction avec ces systèmes peut influencer le spectre de ses effets pharmacologiques.

Des changements dans le niveau d’excitabilité des zones inhibitrices sous-corticales ont été observés chez plusieurs espèces animales, associés à des effets calmants et à la suppression du comportement agressif.

Efficacité clinique

Dans les deux études de phase 3, on a inclus des patients qui présentaient une agitation aiguë d’au moins un niveau modéré (14 ou plus) sur l’échelle des PUC (PAN) (contrôle des impulsions, tension, hostilité, manque de coopération et excitation). L’inclusion dans l’étude 004-301 nécessitait un diagnostic de schizophrénie L’inclusion dans l’étude 004-302 nécessitait un diagnostic de trouble bipolaire (épisode maniaque actuel ou mixte) Les patients avaient une maladie psychiatrique importante et de longue date (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux). Troubles, 4e édition (DSM-IV)), sur la base des années écoulées depuis le diagnostic et les hospitalisations précédentes Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, ADASUVE 4,5 mg et ADASUVE 9,1 mg.

L’âge moyen des patients randomisés était de 43,1 ans dans l’étude 004-301 et de 40,8 ans dans l’étude 004-302: les jeunes adultes (18-25 ans) étaient à peine représentés (7,3%) dans l’un ou l’autre essai. Les femmes dans l’essai sur la schizophrénie étaient peu représentées (26,5%) et environ la moitié des patients étaient des hommes (49,7%) dans l’étude 004-302. Environ 35% des patients schizophrènes prenaient des antipsychotiques concomitants au moment de l’administration, tandis qu’environ 13% des patients atteints de trouble bipolaire prenaient ces médicaments. La majorité des patients dans les deux études de phase 3 étaient des fumeurs avec environ 82% des patients souffrant de schizophrénie et 74% des patients souffrant de trouble bipolaire fumant actuellement.

Après la première dose, une deuxième dose a été administrée au moins 2 heures plus tard si l’agitation n’avait pas suffisamment diminué. Une troisième dose a été administrée si nécessaire après au moins 4 heures après la dose 2. Un médicament de secours (lorazépam par voie intramusculaire) a été administré si nécessaire. Le critère d’évaluation principal était le changement absolu du score de la CEE par rapport au départ à 2 heures après la dose 1 pour les deux doses d’ADASUVE comparativement au placebo. Parmi les autres paramètres, citons les répondeurs ECC et CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) 2 heures après la dose 1 et le nombre total de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 doses de médicament à l’étude avec ou sans médicament de secours. Les répondeurs étaient considérés comme des patients présentant une diminution ≥ 40% du score total de PEC par rapport au départ ou des patients ayant un score CGI-I de 1 (très amélioré) ou de 2 (beaucoup amélioré).

Une diminution de l’agitation était évidente 10 minutes après la dose 1, le premier temps d’évaluation, et à toutes les évaluations subséquentes pendant la période d’évaluation de 24 heures pour les doses de 4,5 mg et de 9,1 mg chez les patients atteints de schizophrénie et de trouble bipolaire.

L’examen des sous-ensembles de la population (âge, race et sexe) n’a révélé aucune réponse différentielle sur la base de ces sous-groupes.

Pour les principaux résultats, voir le tableau ci-dessous. Principaux résultats des études pivots d’efficacité: comparaisons entre ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg et placebo

Étude

Les patients

004-301

Schizophrénie

004-302

Trouble bipolaire

Traitement

N

PBO

115

4,5 mg

116

9,1 mg

112

PBO

105

4,5 mg

104

9,1 mg

105

Changement de PEC

Baseline

17,4

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

Changement à 2 heures après la dose

-5,5

-8,1 +

-8,6 *

-4,9

-8,1 *

-9,0 *

Dakota du Sud

4,9

5.2

4,4

4,8

4,9

4,7

Répondeurs PEC

30 min après la dose

27,8%

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

61,9%

2 heures après la dose

38,3%

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

73,3%

Répondeur CGI-I

% Répondeurs CGI-I

35,7%

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

74,3%

# Doses nécessaires

Un

46,1%

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

61,5%

Deux

29,6%

30,7%

26,4%

41,0%

44,2%

26,0%

Trois

8,7%

8,8%

7,3%

11,4%

5,8%

3,8%

Porter secours

15,6%

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

8,6%

* = p <0,0001 + = p <0,01

Répondeurs PEC = ≥ 40% de changement par rapport à la PEC Baseline;

Répondants CGI-I = Score de 1 (très amélioré) ou 2 (beaucoup amélioré)

PBO = placebo SD = écart-type

Dans une étude de phase 2 de support portant sur un total de 129 patients schizophrènes et schizo-affectifs, la diminution de la CEE après 2 heures était de -5,0 pour le placebo, de -6,7 pour ADASUVE 4,5 mg et de -8,6 (p <0,001) pour ADASUVE. 9,1 mg. Le médicament de secours a été administré respectivement chez 32,6%, 11,1% et 14,6% des patients.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de la naissance à moins de 10 ans pour le traitement du trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de 12 à moins de 18 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de 10 à moins de 18 ans de âge dans le trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration d’ADASUVE a entraîné une absorption rapide de la loxapine avec un temps médian de concentration plasmatique maximale (T max ) de 2 minutes. L’exposition à la loxapine dans les 2 heures suivant l’administration (ASC 0-2h , mesure de l’exposition précoce pertinente pour le début de l’effet thérapeutique) était de 25,6 ng * h / mL pour la dose de 4,5 mg et de 66,7 ng * h / mL pour la dose de 9,1 mg chez des sujets sains.

Les paramètres pharmacocinétiques de la loxapine ont été déterminés chez des sujets traités par des antipsychotiques stables et chroniques après l’administration répétée d’ADASUVE toutes les 4 heures pour un total de 3 doses (4,5 mg ou 9,1 mg). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient similaires après les première et troisième doses d’ADASUVE, indiquant une accumulation minimale pendant l’intervalle posologique de 4 heures.

Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Des études chez l’animal après administration orale suggèrent une distribution préférentielle initiale dans les poumons, le cerveau, la rate, le cœur et les reins. La loxapine est liée à 96,6% aux protéines plasmatiques humaines.

Biotransformation

La loxapine est largement métabolisée dans le foie, avec de multiples métabolites formés. Les principales voies métaboliques comprennent l’hydroxylation pour former la 8-OH-loxapine et la 7-OH-loxapine, la N-oxydation pour former le N-oxyde de loxapine et la déméthylation pour former l’amoxapine. Pour ADASUVE, l’ordre des métabolites observés chez les humains (basé sur l’exposition systémique) était 8-OH-loxapine >> loxapine N oxyde> 7-OH-loxapine> amoxapine, avec des concentrations plasmatiques de 8-OH-loxapine similaires au composé d’origine . La 8-OH-loxapine n’est pas active sur le plan pharmacologique au niveau du récepteur D2 tandis que le métabolite mineur, la 7-OH-loxapine, présente une affinité de liaison élevée pour les récepteurs D2.

La loxapine est un substrat pour plusieurs isoenzymes du CYP450; Des études in vitro ont démontré que la 7-OH-loxapine est principalement formée par les CYP 3A4 et 2D6, la 8-OH-loxapine est formée principalement par le CYP1A2, l’amoxapine est formée principalement par les CYP3A4, 2C19 et 2C8, et le N-oxyde de loxapine est formé par FMOs.

Le potentiel de la loxapine et de ses métabolites (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine et loxapine-N-oxyde) à inhiber le métabolisme du médicament par le CYP450 a été étudié in vitro pour les CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6 , 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Aucune inhibition significative n’a été observée. Des études in vitro indiquent que la loxapine et la 8-OH-loxapine ne sont pas des inducteurs des enzymes CYP1A2, 2B6 ou 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. De plus, des études in vitro indiquent que la loxapine et la 8-OH loxapine ne sont pas des inhibiteurs des UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 et 2B15.

Élimination

L’excrétion de la loxapine survient principalement dans les premières 24 heures. Les métabolites sont excrétés dans l’urine sous forme de conjugués et dans les fèces non conjugués. La demi-vie d’élimination terminale (T½) variait de 6 à 8 heures.

Linéarité / non-linéarité

Les concentrations plasmatiques moyennes de loxapine après l’administration d’ADASUVE étaient linéaires dans l’intervalle des doses cliniques. AUC 0-2h , AUC inf , et C max ont augmenté d’une manière dépendante de la dose.

Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients

Les fumeurs

Une analyse pharmacocinétique de population comparant les expositions chez les fumeurs et chez les non-fumeurs a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, a eu un effet minime sur l’exposition à ADASUVE. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction du statut tabagique.

Chez les fumeuses, l’exposition à ADASUVE et son métabolite actif 7-OH-loxapine est plus faible chez les fumeuses (84% vs 109% 7-OH-loxapine / loxapine) que chez les femelles non fumeuses, ce qui est probablement dû à une augmentation dans la clairance de la loxapine chez les fumeurs.

Démographie

Il n’y avait pas de différences importantes dans l’exposition ou la disposition de la loxapine après l’administration d’ADASUVE en raison de l’âge, du sexe, de la race, du poids ou de l’indice de masse corporelle (IMC).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données d’innocuité non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, à l’exception des modifications des tissus reproducteurs liées à la pharmacologie prolongée de la loxapine. Des changements similaires, par exemple, la gynécomastie, sont connus chez l’homme, mais seulement après l’administration à long terme de médicaments provoquant une hyperprolactinémie.

Les rats femelles ne s’accouplent pas en raison d’un diestrus persistant après un traitement oral à la loxapine. Des études de développement embryonnaire / fœtal et périnatal ont montré des signes de retard de développement (poids réduit, ossification retardée, hydronéphrose, hydruroéther et / ou bassin distal pelvien avec papilles réduites ou absentes) ainsi qu’une augmentation du nombre de décès périnataux et néonatals chez la progéniture des rats. traités à la mi-grossesse avec des doses orales inférieures à la dose maximale recommandée chez l’homme pour ADASUVE en mg / m2 (voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans la pochette d’origine jusqu’à utilisation, afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’inhalateur blanc (boîtier) est moulé à partir d’un polycarbonate de qualité médicale.

Chaque inhalateur est fourni dans un sachet en feuille d’aluminium multicouche scellé. ADASUVE 9.1 mg est fourni dans un carton de 1 ou 5 unités.

Toutes les présentations en paquet ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ferrer Internacional, SA

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelone

España

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/823/002 (5 inhalateurs à dose unique)

EU / 1/13/823/004 (1 inhalateur à dose unique)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 février 2013

Date du dernier renouvellement: 15 janvier 2018

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.